Morfina

Como cualquier opioide , la morfina provoca dependencia física y es capaz de provocar dependencia psicológica en determinados contextos específicos fuera del contexto médico. Por lo general, se evita comparando las dosis con las necesidades, incluida la evaluación regular de los síntomas del dolor, la administración a una hora determinada y la rotación de opioides. De hecho, cuando se cambia la molécula sustituyéndola por un compuesto de perfil similar, dentro de la misma clase terapéutica (aquí, opiáceos) y respetando las equivalencias, se trata de una rotación. Por ejemplo, se puede sustituir la morfina por oxicodona , luego la oxicodona por hidromorfona , etc.

Su uso es frecuente entre poblaciones de drogodependientes precarios, principalmente en contextos de consumo múltiple y drogodependencia. Luego, a menudo se obtiene ilegalmente y / o se tritura para inyectar. En este contexto de desvío recurrente, las asociaciones que promueven la reducción del riesgo y el apoyo a los drogadictos en Francia, así como los adictos a las drogas, solicitan la obtención de una Autorización de Comercialización (MA) para la morfina como tratamiento sustitutivo y la autorización de nuevos galénicos particularmente inyectables en contexto de riesgo significativo para la salud.

Históricamente, el sulfato de morfina se ha utilizado en un contexto de escasez de otros tratamientos de sustitución, en particular antes de la comercialización de buprenorfina, especialmente en Francia, destinada a personas dependientes de opiáceos, con resultados mixtos.

De hecho, la eficacia de la morfina como tratamiento sustitutivo para la dependencia de los opioides es difícil de clasificar, además, en ausencia de datos de calidad y de una metodología fiable e imparcial.

El riesgo de dependencia fue claramente sobreestimada, y contribuyó a la prohibición de la morfina durante los años 1950 y el abandono gradual de su uso, antes de que se trajo de vuelta a la norma al final del vigésimo siglo.  Siglo

Parecería que se ha subestimado la drogodependencia de los ancianos.

Terapéutico

La morfina, por sus efectos farmacológicos, es un potente analgésico, pero también una fuerte sustancia eufórica. Sus indicaciones se refieren principalmente a situaciones de dolor moderado a severo, después de una evaluación del dolor por parte del cuidador y después de sopesar el beneficio y el riesgo del tratamiento con morfina.

Existen situaciones especiales de tratamiento: relacionadas con la edad (a una edad temprana o en los ancianos), o relacionadas con una alteración de la función de eliminación (en caso de enfermedad hepática o renal).

Indicaciones

El inicio del tratamiento con morfina depende de la indicación. Está indicado en muchas condiciones de dolor intenso, incluido el dolor por cáncer. Es eficaz en un gran número de síntomas dolorosos como dolor abdominal, dolor de cólico renal o infarto de miocardio donde también ejerce una acción vasodilatadora que alivia el corazón. Con respecto al dolor abdominal, la morfina proporciona analgesia sin el riesgo de afectar la precisión diagnóstica clínicamente significativa. Las dosis moderadas de morfina intravenosa ( 4 a 6  mg ) no enmascaran los signos peritoneales y, al reducir la ansiedad y el sufrimiento, a menudo facilitan la exploración.

La morfina también se está estudiando como tratamiento para otras afecciones.

Por otro lado, no está indicado en el dolor neuropático (o tiene una eficacia dudosa), o se prefieren antiepilépticos como la pregabalina o las benzodiazepinas.

Está en estudio para el tratamiento del edema pulmonar.

La morfina y los opiáceos se utilizan en el tratamiento de la disnea de diversas etiologías, de origen canceroso o no canceroso, en particular en cuidados paliativos o en el contexto de cuidados al final de la vida.

Excepcionalmente se puede utilizar como tratamiento sustitutivo tras el fracaso de la buprenorfina (Subutex) y la metadona en el tratamiento de la adicción a la heroína , incluso si este uso no corresponde, en Francia , a su autorización de comercialización (AMM). Este uso también existe en Austria, Suiza, Bulgaria y Eslovenia.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a la morfina;
• Insuficiencia respiratoria descompensada, asma , enfisema o insuficiencia cardíaca relacionada con enfermedad pulmonar crónica; porque la morfina deprime la función respiratoria: este es uno de sus efectos más llamativos.
• Insuficiencia hepática y renal mayor , porque disminuye el aclaramiento de la morfina, por tanto su eliminación y por tanto puede dar lugar a una sobredosis.
• Historia reciente de cirugía hepática, cóólica o biliar; de hecho, los opiáceos ejercen una acción espasmódica sobre los esfínteres.
• Insuficiencia suprarrenal , hipotiroidismo  ; la morfina provoca hipotensión que puede ser peligrosa en estos casos;
• Síndrome abdominal agudo si se ha temido que enmascare un diagnóstico útil;
• Mujer embarazada o en período de lactancia, a menos que sea necesario; dado que la mayoría de los opioides pasan a la leche materna, el bebé puede mostrar signos de toxicidad;
• Diverticulosis sigmoidea (porque existe riesgo de rotura de los divertículos por la producción de espasmos);
• Traumatismo craneoencefálico  ; el riesgo de hipertensión intracraneal es particularmente peligroso en esta situación, y los efectos secundarios de la morfina (vómitos, miosis, hipotensión) pueden enmascarar signos importantes para el diagnóstico;
• Trastornos convulsivos , alcoholismo agudo , delirium tremens después de la abstinencia de alcohol .

Un historial de abuso de drogas no contradice el tratamiento con morfina si es necesario.

Situaciones especiales

El tratamiento de un niño con morfina es una situación especial, debido a un metabolismo aún inmaduro. Además, el tratamiento está poco estudiado en niños. Sin embargo, parece que tomarlo por vía rectal es efectivo, especialmente en geles.

Aunque el flujo sanguíneo, la actividad enzimática se ve afectada por la edad, el metabolismo por glucuronidación es menor.

Por otro lado, durante el envejecimiento, la función renal sigue una disminución gradual. Disminuyen el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular, la secreción tubular y la reabsorción tubular, lo que requiere un ajuste de la dosis (p. Ej., Se pueden disminuir las dosis). Esta disminución puede verse agravada por enfermedades cardiovasculares, diabetes e hipertensión arterial. El aclaramiento de creatinina o la tasa de filtración glomerular es un buen indicador de esta función renal, a diferencia de la creatinina sérica , que está sujeta a una variabilidad significativa.

La enfermedad renal crónica (ERC), caracterizada por múltiples disfunciones, por ejemplo, representa una contraindicación relativa para el tratamiento con morfina, ya que se elimina en forma de M6G, un metabolito activo, por el riñón. Por tanto, este metabolito puede acumularse en casos de ERC y provocar sobredosis.

Valoración

• En el caso del tratamiento del dolor agudo (fractura abierta durante la evacuación a los centros de salud, reducción de luxaciones muy dolorosas como la cadera o el hombro) se realiza una titulación de la dosis de morfina. Se comienza diluyendo la ampolla de 10  mg en una jeringa de 10  ml de suero fisiológico seguido de una primera inyección que se realiza con la dosis justamente de 0,1  mg kg -1 (es decir 7  mg para una persona que pesa 70  kg ) y luego se repite la inyección de media dosis (es decir, 0,05  mg kg -1 ) cada cinco minutos hasta que se obtenga un efecto analgésico suficiente. El nivel de dolor se evalúa inicialmente y posteriormente mediante escalas visuales o digitales. Cualquier inyección intravenosa de morfina debe realizarse bajo estricta supervisión del paciente, incluido su estado de conciencia, su frecuencia respiratoria y, si es posible, bajo control de la presión arterial, frecuencia cardíaca y saturación arteriolar de oxígeno dado el riesgo de depresión respiratoria.
• En el caso de dolor crónico, el inicio del tratamiento con morfina sustituye a otro tratamiento analgésico. Se estima que la dosis inicial es de aproximadamente 1  mg / kg por día, es decir, para un adulto de 60  kg, la dosis inicial comenzará con 60  mg por día por vía oral, 30  mg por día por inyección subcutánea,  etc. La titulación se realiza de forma gradual según la respuesta analgésica que sienta el paciente. Las dosis se aumentan regularmente en pasos de 60  mg al día. Después de 3 días con una dosis (por ejemplo, 60  mg / d po), si la respuesta analgésica es insuficiente, la dosis se aumenta en 60  mg durante los 3 días siguientes y así sucesivamente hasta que el paciente esté satisfecho. Cabe señalar que no existe una dosis máxima (límite) para la administración de morfina, son los efectos indeseables los que limitan su uso. Un paciente muy dolorido puede comenzar con una dosis de 20  mg cada cuatro horas y terminar con una dosis de 80  mg cada cuatro horas. Debido al fenómeno de tolerancia (el cuerpo se acostumbra al medicamento y es menos efectivo), la dosis debe aumentarse regularmente, incluso si el dolor no ha aumentado.

Química

La morfina es un alcaloide con un peso molecular de 285 daltons.

Fórmula bruta C 17 H 19 NO 3 , es una molécula compleja y estructurada espacialmente, de hecho, tiene cinco carbonos asimétricos en las posiciones 4, 4a, 7, 7a y 12. Por tanto, teóricamente tiene treinta y dos estereoisómeros diferentes.

En la práctica, solo el isómero (-) es activo, mientras que el isómero (+) carece de actividad, principalmente porque su carbono 4 es S.

La proximidad estructural a las endorfinas como la met-encefalina es obvia y se basa esencialmente en el grupo hidroxi en 3 y el oxígeno que sustituye a los carbonos 4 y 5.

Se presenta en forma de una mezcla de isómeros, polvo cristalino blanco y alcaloide, que se funde a 255  ° C , ligeramente soluble en agua fría ( 149  mg / L ) pero más soluble en agua hirviendo y fácilmente soluble en alcoholes como el etanol o metanol.

• La estructura 2D de la morfina, numerada y con letras.

• La estructura espacial de la morfina.

• Vista 3D de la molécula de morfina.

Biosíntesis

La morfina se bio-sintetiza en la cápsula de amapola, a partir de tirosina, un aminoácido.

Extracción y síntesis

Industrialmente, la morfina se puede obtener de dos formas:

• de la amapola clavel: se utiliza la cápsula sin cáscara y el extremo del tallo de la amapola clavel ( Papaver somniferum nigrum ) recolectada “verde” durante el verano. En Francia , la planta se cultiva principalmente en Champaña-Ardenas . Se secan las partes de la planta, luego se extrae la morfina en un medio hidroalcohólico con otros opiáceos . Se separará mediante precipitación selectiva antes de ser purificado;
• del opio  : el opio se obtiene de las amapolas ( Papaver somniferum ), cultivadas en la India , por evaporación del látex que fluye de las incisiones realizadas en la cápsula. La morfina (y otros alcaloides) se obtiene mediante extracción acuosa ácida del opio, que contiene aproximadamente un 10%. Luego se obtiene por sí solo mediante precipitación selectiva.

La síntesis total de morfina fue propuesta por Robert Robinson en 1925, premio Nobel de Química 1947, y realizada por primera vez por Marshall D. Gates Jr.  (en) en 1952, en 31 etapas, con un muy alto rendimiento bajo (0,06%). Este es un ejemplo de una reacción de Diels-Alder .

Desde entonces, numerosos equipos como los de Evans o Fuchs han llevado a cabo otras síntesis.

• Síntesis de Gates.

• La síntesis de Rice y Keller, que reproduce en parte la síntesis natural de morfina de amapola.

Sales

La morfina se usa a menudo como sal para facilitar su uso y absorción por el cuerpo en formas no inyectables.

Hay dos sales, sulfato de morfina e hidrocloruro, que una vez en el cuerpo estarán en forma de base morfina.

El sulfato de morfina se obtiene haciendo reaccionar la morfina en una solución hidroalcohólica ( agua + etanol ) con ácido sulfúrico diluido. Se usa una reacción similar en ácido clorhídrico para obtener clorhidrato de morfina.

Sulfato tiene la particularidad de ser un penta hidrato incluyendo dos moléculas de morfina.

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Impurezas

Debido a la complejidad de la composición del opio y la similitud de los productos que lo componen, en la morfina se encuentran sistemáticamente otros alcaloides que se consideran impurezas. Su contenido en morfina está limitado al 1% (0,2% para cada impureza y 0,4% para pseudomorfina):

• codeína (impureza A de la Farmacopea Europea);
• pseudomorfina (impureza B de la Farmacopea Europea);
• oripavina (impureza C de la Farmacopea Europea);
• 10 R -hydroxymorphine (impureza D de la Farmacopea Europea);
• morfinona (impureza E de la farmacopea europea);
• tebaína  ;
• N- óxido de morfina  (en)  ;
• apomorfina.

Legislación

La morfina figura en la Lista I de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes y su uso está regulado en muchos países.

En Bélgica , Canadá y Francia , la morfina y sus sales son estupefacientes . Como resultado, la morfina está sujeta a regulaciones especiales para prescripción (prescripción especial limitada en el tiempo - veintiocho días en Francia), entrega (el farmacéutico debe anotarla en un cuaderno especial), uso (solo para el paciente) y detención ( considerado como una droga) .

Como cualquier narcótico , la morfina es una sustancia dopante y, en algunos países, los atletas que participan en competiciones tienen prohibido su uso .

Sociología

Percepción

La percepción de la morfina, a menudo negativa, puede llevar a una mala atención, por ejemplo al generar cierto miedo. Los pacientes pueden verlo como un "último recurso" o que se reservaría al final de la vida.

Esta visión ha sufrido un cambio profundo desde finales de la década de los noventa, fruto de los planes públicos de lucha contra el dolor. Por ejemplo, el consumo de morfina se triplicó entre 1999 y 2001 en el Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP).

Persisten las dificultades en el manejo del dolor, principalmente debido a mentalidades y comportamientos. Una encuesta realizada por la AP / HP de París muestra que entre el 50% y el 55% de los pacientes presentes en un día determinado han sufrido dolor intenso durante las últimas 24 horas y solo 1/3 de estos pacientes han experimentado un alivio real.

Como la evaluación del dolor a veces es subjetiva y, a menudo, se realiza de manera deficiente, las prescripciones suelen ser insuficientes.

Estereotipos

La morfina y su uso en terapia alimenta muchos estereotipos, incluso entre el personal de enfermería, lo que conduce a un peor manejo del dolor.

De hecho, no hay evidencia científica que indique que la morfina correctamente administrada al final de la vida acelera la muerte y el riesgo de dependencia sigue siendo marginal durante el uso terapéutico.

Morfina en cultivo

Hemos visto que los artistas tienen un buen lugar entre los drogadictos. Algunos, drogados o no, lo han convertido en un tema a veces recurrente en su producción.

En la literatura

Al final del XIX °  siglo , la morfina es una moda literaria real.

Charles Baudelaire publicó Les Paradis artificiel en 1869 , pero a decir verdad solo menciona el opio en general, junto con el hachís.

Julio Verne , ciertamente más conocido por viajes menos artificiales, en 1886 dedicó un soneto a la morfina , que concluyó de la siguiente manera:

“¡Ah! Perforame cien veces con tu fina aguja
Y te bendeciré cien veces, Santa Morfina,
De quien Esculapio hizo una divinidad. "

En esta época se publicaron muchos libros en los que la morfina es un personaje central:

- La Comtesse Morphine , de Marcel Mallat ( 1885 ),

- Morfina , de Claude Farrère (1889),

- Los poseídos de morfina , de Maurice Talmeyre ( 1892 ),

- El reino del olvido , de Daniel Borys ( 1909 ) ...

Algunos no se recuperarán: el poeta simbolista Édouard Dubus se derrumbó a los 31 años en la calle en 1895 , con una jeringa en el bolsillo. Su colega Stanislas de Guaita , quien abogaba por la "higiene mórfica" también murió en 1897 , a la edad de 36 años.

En 1927 , el escritor y médico ruso Mikhail Bulgakov se basó en su experiencia personal durante la Primera Guerra Mundial cuando se retiró del frente en 1917 y publicó el cuento largo Morfina , en el que el médico Poliakov se hundió en la morfina. Bulgakov luego defiende el mérito de que un médico pruebe ciertos medicamentos en sí mismo. El realismo clínico no tiene precedentes y tiene un desenlace trágico, el suicidio. Describe detalladamente las consecuencias de las inyecciones que destruyen su memoria, lo sumergen en la melancolía, provocan alucinaciones morbosas, etc. en un testimonio "conmovedor".

Jean Cocteau , que se somete a una cura de desintoxicación en 1928 , sigue su revista, que publicará, Opium: Journal d'une désintoxication ( 1930 ).

En la pintura

La moda de finales del XIX °  siglo se refleja también en la pintura:

Albert Besnard entrega en 1887 el retrato de Dos mujeres dependientes de la morfina (ver arriba: Adicción).

Poco después, Georges Moreau de Tours trabaja sobre el mismo tema: Los Morphinées o los adictos a la morfina .

El pintor y escritor catalán Santiago Rusiñol , hospitalizado en Barcelona en 1900 para tratar su adicción, pintó dos obras famosas: La Morfina en 1894 y Avant la morfina al mismo tiempo.

Ernst Ludwig Kirchner , artista plástico expresionista, toma morfina como muchos otros por motivos médicos. De él extrae un cuadro torturado, Autorretrato bajo morfina ( 1917 ).

Más recientemente ( 2016 ), Andrew Littell ofrece una visión sorprendente de la abstinencia con abstinencia química repentina e involuntaria (ver arriba: síndrome de abstinencia ).

Formas farmacéuticas

La morfina existe en diferentes formas galénicas según la indicación y el paciente:

• vía parenteral
  • inyección intravenosa ,
  • inyección subcutánea,
  • inyección intravenosa por infusión ,
  • inyección epidural ,
  • inyección intratecal ,
  • las bombas de morfina se utilizan cada vez más en cuidados posoperatorios o cuidados paliativos; analgesia controlada por el paciente  ;
• oral
  • tableta o cápsula ,
  • comprimido o cápsula de liberación prolongada (PR): utilizado en el tratamiento del dolor crónico. Hay versiones en cápsula dos veces al día (BID) y versiones más recientes una vez al día (OAD, el inglés  : Una vez al día ). En ambos casos, el comprimido o cápsula o su contenido han sido sometidos a un tratamiento con el fin de obtener una liberación prolongada en el tiempo.
  • jarabe ,
  • solución oral , especialmente en gotas
• otras rutas
  • supositorio (no disponible solo en Francia , disponible en Suiza y Canadá ), especialmente en preparaciones que contienen opio, paracetamol o cafeína.

La dosis requerida depende de la vía de administración, ya que la morfina oral se somete a un primer paso a través del hígado, solo el 30% de la dosis ingerida es utilizada por el organismo. Por tanto, existen tablas de equivalencia (para adultos):

Términos relacionados

• Morfinomanía: término compuesto por morfina y manía, del griego manía para "  locura , pasión". Designa un consumo regular e incontrolado de morfina, que conduce a un estado de dependencia .
• Morfinómano: se refiere a la persona que sufre adicción a la morfina.

Diverso

La morfina forma parte de la Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada en abril de 2013).

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Ver también

Artículos relacionados

• Analgésico
• Opiáceo
• Heroína
• Encefalina
• Morfinomimético
• Hidromorfona
• Oximorfona
• Metadona

enlaces externos