Cisplatino

Cisplatino
Identificación
Nombre IUPAC	cis-diaminedicloroplatino (II)
N o CAS	15663-27-1
N o ECHA	100,036,106
N o CE	239-733-8
Código ATC	L01 XA01
DrugBank	DB00515
PubChem	5702198
Sonrisas	NNCl [Pt] Cl PubChem , vista 3D
InChI	InChI: vista 3D InChI = 1 / 2ClH.2H3N.Pt / h2 * 1H; 2 * 1H3; / q ;;;; + 2 / p-2 / f2Cl.2H3N.Pt / h2 * 1h ;;; / q2 * -1 ;;; m
Apariencia	cristales amarillos
Propiedades químicas
Fórmula bruta	H 6 Cl 2 N 2 Pt   [Isómeros]
Masa molar	300.051 ± 0.014  g / mol H 2.02%, Cl 23.63%, N 9.34%, Pt 65.01%,
Propiedades físicas
T ° fusión	se descompone a 270  ° C
Solubilidad	2,53  g · L -1 agua
Densidad	3,7  g · cm -3 a 20  ° C
Precauciones
WHMIS
Producto no clasificadoLa clasificación de este producto aún no ha sido validada por la divulgación del servicio de directorio toxicológico al 0,1% según la lista de divulgación de ingredientes.
Directiva 67/548 / CEE
T Símbolos  : T  : Tóxico Frases R  : R25  : Tóxico por ingestión. R45  : Puede provocar cáncer. R36 / 37/38  : Irrita los ojos, la piel y las vías respiratorias. R42 / 43  : Puede provocar sensibilización por inhalación y por contacto con la piel. Frases S  : S22  : No respirar el polvo. S24  : Evite el contacto con la piel. S37  : Úsese guantes adecuados. S45  : En caso de accidente o malestar, acúdase inmediatamente al médico (si es posible, muéstresele la etiqueta). S53  : Evite la exposición; obtenga instrucciones especiales antes de usar. Frases R  :  25, 36/37/38, 42/43, 45, Frases S  :  22, 24, 37, 45, 53,
Transporte
668    3290    Código Kemler: 668  : material muy tóxico y corrosivo Número ONU  : 3290  : SÓLIDO TÓXICO, CORROSIVO, INORGÁNICO, NEP Clase: 6.1 Etiquetas: 6.1  : Sustancias tóxicas 8  : Sustancias corrosivas Embalaje: Grupo de embalaje I  : sustancias muy peligrosas;
Clasificación IARC
Grupo 2A: probablemente cancerígeno para los seres humanos
Ecotoxicología
DL 50	32,7  mg · kg -1 ratón oral 11  mg · kg -1 ratón iv 13  mg · kg -1 ratón sc 6,6  mg · kg -1 ratón ip
Datos farmacocinéticos
Excreción	Renal
Consideraciones terapéuticas
Ruta de administración	Intravenoso
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

El cisplatino o cis-diaminodicloroplatino ( II ) (CDDP) es un complejo de la base de placa usado en el tratamiento de varios tipos de cáncer tales como sarcomas , carcinomas ( de pulmón cáncer de células pequeñas , cáncer de ovario , cáncer testicular ...), linfomas .

Pertenece a la familia de las sales de platino con carboplatino y oxaliplatino . Estos compuestos son agentes alquilantes del ADN que inhiben la replicación e inducen la muerte celular preferencial de las células cancerosas.

Implica toxicidad renal que puede ser causa de necrosis tubular aguda .

Histórico

El cisplatino fue sintetizado por primera vez en 1844 por un químico italiano, Michele Peyrone (1813-1883), y su estructura química identificada en 1893 por el suizo Alfred Werner. No fue hasta la década de 1960 que Barnett Rosenberg de la Universidad de Michigan descubrió accidentalmente que los productos de electrólisis de los electrodos de platino podían inhibir la división celular. Posteriormente, sus propiedades anticancerígenas se demostraron durante la década de 1960 después de que las pruebas en modelos de ratón y el cisplatino entraran en desarrollo clínico en 1971 en los Estados Unidos. Los primeros resultados alentadores fueron los cánceres de testículo y ovario a pesar de las nefropatías graves. En 1976, los médicos estadounidenses practicaron la hiperhidratación y la diuresis forzada para controlar la nefrotoxicidad.

El cisplatino finalmente obtuvo su autorización de comercialización en 1978 en Estados Unidos y en 1983 en Francia.

Mecanismo de acción

El cisplatino es un complejo que se une selectivamente a las bases purínicas del ADN (A o G) e induce una variación en la conformación local de la doble hebra del ADN. Esta deformación inhibe la replicación y transcripción del ADN en ARN y, por lo tanto, induce la muerte celular . Existen diferentes mecanismos de reparación de proteínas con respecto a la formación de aductos cisplatino-ADN y reconocen algunos de los aductos formados.

Indicaciones

En Francia, el cisplatino está indicado para el tratamiento de:

• Cánceres de testículo y ovario
• Cánceres de cuello uterino y de endometrio
• Cánceres de vejiga
• Cánceres de la esfera otorrinolaringológica y del esófago
• Cánceres de células escamosas.

Efectos indeseables

Este producto es un potente citotóxico, por lo que provoca:

• nefrotoxicidad  : necrosis tubular aguda que generalmente progresa favorablemente en cuatro a seis semanas, o insuficiencia renal crónica;
• ototoxicidad  : posible pérdida auditiva permanente en altas frecuencias, zumbidos;
• neurotoxicidad  : neuropatías periféricas;
• neutropenia febril, en niños con tumores sólidos tratados con quimioterapia con cisplatino. Un estudio clínico (unicéntrico, aleatorizado, publicado en 2020) concluyó que este riesgo puede reducirse con un suplemento oral de magnesio (250 mg / día).
• mielosupresión  ;
• náuseas y vómitos frecuentes, generalmente de una a cuatro horas después de la administración, pero a veces también retrasados;
• reacciones alérgicas .

En 1986 , se demostró que en un paciente anteriormente intoxicado con plomo , la quimioterapia con cisplatino también puede inducir envenenamiento por plomo , mediante la removilización repentina del plomo almacenado en el hueso. Los síntomas del envenenamiento por plomo pueden confundirse fácilmente con los efectos secundarios de la quimioterapia.

Limites

Una sobreexpresión de metalotioneína en el paciente (un fenómeno que normalmente se observa después de la intoxicación por uno o más metales pesados) puede inducir resistencia en un subconjunto de medicamentos contra el cáncer clínicamente importantes, incluido el cisplatino, el melfalán y el clorambucilo (mientras que el 5-fluorouracilo o la vincristina permanecen eficaz). Sin embargo, ciertos cánceres pueden deberse a una intoxicación crónica por metales u óxidos metálicos.

Estudios clínicos

Notas y referencias

1. masa molecular calculada de "  pesos atómicos de los elementos 2007  " en www.chem.qmul.ac.uk .
2. Entrada del número CAS "15663-27-1" en la base de datos de productos químicos GESTIS de la IFA (organismo alemán responsable de la seguridad y salud en el trabajo) ( alemán , inglés ), consultado el 28 de noviembre de 2008 (se requiere JavaScript)
3. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, “  Evaluations Globales de la Carcinogenicité pour l'Homme, Groupe 2A: Probably carcinogenic to man  ” , en https://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/ vol100A / mono100A-10.pdf , IARC,16 de enero de 2009(consultado el 22 de agosto de 2009 )
4. "  Cis-Diamminedichloroplatinum ( II )  " en la base de datos de productos químicos Reptox de la CSST (organización de Quebec responsable de la seguridad y salud ocupacional), consultado el 24 de abril de 2009
5. (en) Peyrone M, "  Ueber die Einwirkung of Ammoniaks auf Platinchlorür  " , Ann Pharm Chemie , vol.  51, n o  1,1844, p.  1-29. ( DOI  10.1002 / jlac.18440510102 )
6. (en) Stephen Trzaska, "  Cisplatin  " , C & EN News , vol.  83, n o  25,20 de junio de 2005( leer en línea )
7. (en) Rosenberg B, L Van Camp, Krigas T, "  Inhibición de la división celular en Escherichia coli por productos de electrólisis de un electrodo de platino  " , Nature , vol.  205, n o  4972,1965, p.  698–699. ( PMID  14287410 , DOI  10.1038 / 205698a0 )
8. (in) "  Mejora de la toxicidad renal del dicloruro de cis-platino diamina (SDSC) en dosis altas inducida por diuresis de manitol  " , Am Assoc Cancer Res ,1976
9. (in) "  Un nuevo método para prevenir la toxicidad preventiva con altas dosis de platino cis-diamina (eficacia terapéutica en tumores testiculares generalizados y recurrentes tratados previamente)  " , Proc Am Soc Clin Oncol ,1976
10. (in) "  Cisplatino en la terapia del cáncer: Mecanismos moleculares de acción  " , European Journal of Pharmacology ,2014
11. Farmacocinética: de la investigación a la clínica: Cuarto día ...
12. "  Sustancia activa cisplatino  " , en vidal.fr ,16 de enero de 2013(consultado el 14 de enero de 2020 )
13. Amsallem P. & Andrieu-Guitrancourt J. "Estudio experimental de la ototoxicidad del cisplatino" Anales de otorrinolaringología y cirugía cérvico-facial 1985; 102 (5): 365-372.
14. Dr. Hubert Claes , "  Agregar magnesio a la quimioterapia basada en cisplatino reduce el riesgo de neutropenia en los niños  " , en Site-LeJournalDuMedecin-Oncologie-FR ,17 de noviembre de 2020(consultado el 20 de noviembre de 2020 )
15. el-Sharkawi AM, Morgan WD, Cobbold S, et al. (1986) Movilización inesperada de plomo durante la quimioterapia con cisplatino . Lanceta. ; 2: 249–50
16. (en) A Basu, BA Teicher, MP Hacker, DH Hamer y JS Lazo “sobreexpresión de metalotioneína confiere resistencia a medicamentos contra el cáncer” Ciencia 1988; 241 (4874): 1813-1815. DOI : 10.1126 / science.3175622 SL Kelley ( Resumen )

enlaces externos

• Página específica en la base de datos de productos farmacéuticos (Canadá)
• Compendio suizo de medicamentos: especialidades que contienen cisplatino
• Página específica en el Directorio comentado de medicamentos , del Centro Belga de Información Farmacoterapéutica
• Página específica sobre Vidal .fr