Ketamina

Identificación
Ketamina

Estructura de la ketamina Estructura de la molécula (animación)
Nombre IUPAC	( RS ) -2- (2-clorofenil) -2-metilamino-ciclohexan-1-ona
N o CAS	6740-88-1 (racémico) 33643-49-1 (D) oR(+) 33643-46-8 (L) oS(-)
N o ECHA	100,027,095
N o EC	229-804-1
N o RTECS	GW1400000 ( clorhidrato )
Código ATC	N01 AX03 , N01 AX14
DrugBank	DB01221
PubChem	3821
CHEBI	6121
Sonrisas	CNC1 (CCCCC1 = O) c1ccccc1Cl PubChem , vista 3D
InChI	InChI: vista 3D InChI = 1 / C13H16ClNO / c1-15-13 (9-5-4-8-12 (13) 16) 10-6-2-3-7-11 (10) 14 / h2-3, 6-7.15H, 4-5.8-9H2.1H3 Est. InChI: vista 3D InChI = 1S / C13H16ClNO / c1-15-13 (9-5-4-8-12 (13) 16) 10-6-2-3-7-11 (10) 14 / h2-3, 6-7.15H, 4-5.8-9H2.1H3 Est. InChIKey: YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N
Apariencia	Polvo cristalino • Solución transparente
Propiedades químicas
Fórmula	C 13 H 16 Cl N O [Isómeros]
Masa molar	237.725 ± 0.014 g / mol C 65.68%, H 6.78%, Cl 14.91%, N 5.89%, O 6.73%,
pKa	7.5
Propiedades físicas
T ° fusión	262 ° C
Precauciones
SGH
Atención H302, H315, H319, H335, P261, P305 + P351 + P338, H302 : Nocivo en caso de ingestión H315 : Provoca irritación cutánea H319 : Provoca irritación ocular grave H335 : Puede irritar el sistema respiratorio P261 : Evite respirar el polvo / humo / gas / niebla / vapores / aerosoles. P305 + P351 + P338 : En caso de contacto con los ojos: Enjuagar cuidadosamente con agua durante varios minutos. Quítese los lentes de contacto si la víctima los usa y se pueden quitar fácilmente. Continúe enjuagando.
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	Oral: ~ 17% IM: ~ 93%
Metabolismo	Hepático
Vida media de elimin.	2,5 a 3 horas
Excreción	Urinario (90%)
Consideraciones terapéuticas
Clase terapéutica	Anestesia general • Antidepresivo • Analgésico
Ruta de administración	Oral, IV, IM
Conducción de coche	Peligroso
Carácter psicotrópico
Categoría	disociativa alucinógeno
Forma de consumir	Insuflación, IV, IM, inhalación, oral
Otros nombres	Keta, Ké, Ket, K, Special K, Spé, Grey Pony, Angel en polvo, Ketty, Kit kat, Vitamina K (no confundir con Vitamina K )
Riesgo de dependencia	Muy alto si uso no terapéutico

Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

Identificación
Ketamina

Nombres comerciales	Ketalar (Bélgica y Suiza) Bélgica: Solo para uso hospitalario Producto especialmente regulado asimilado a estupefacientes Ketamine Panpharma (Francia) Solo para uso hospitalario Droga clasificada como narcótica Imalgene, Ketamina Virbac (Francia) Uso veterinario antidepresivo Spravato (Estados Unidos)
Clase	Antidepresivo anestésico general
Otras informaciones	Subclase: anestésico disociativo
N o CAS	6740-88-1
N o ECHA	100,027,095
Código ATC	N01AX03
DrugBank	01221

La ketamina es una droga psicotrópica que se usa como anestésico general. También se utiliza como analgésico , sedante , en el tratamiento del dolor crónico y en medicina veterinaria.

Es absolutamente necesario evitarlo en el postoperatorio (especialmente en el ámbito ORL o en odontología). Esto se debe a que, como inhibidor del ácido glutámico , ralentiza (o incluso previene) el drenaje linfático de los tejidos blandos, lo que puede aumentar el dolor después de tomarlo mientras la ketamina lo había aliviado brevemente, se produjo la curación. complicaciones graves tras intervenciones dentales o maxilofaciales, o tras intervención en las articulaciones), puede provocar estados febriles intermitentes en caso de maltrato crónico.

En los Estados Unidos , se ha comercializado paramarzo 2019como antidepresivo con el nombre de Spravato (Laboratorios Janssen ), como aerosol nasal.

Desde el punto de vista farmacológico , es una amina disociativa que actúa como inhibidor del glutamato a nivel de los receptores NMDA , pero su efecto se debe principalmente a la consecuencia del bloqueo de estos receptores, a saber, la activación sostenida de los receptores AMPA. . . Es muy similar a la fenciclidina (PCP) y farmacológicamente similar al dextrometorfano .

Forma parte de la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada enabril 2013).

En psicofarmacología, es objeto de investigación por su potente efecto antidepresivo . Los resultados aún estaban incompletos hasta 2017 y luego se documentaron seriamente, lo que llevó a su aprobación por parte de la FDA de EE. UU. En el tratamiento de la depresión.

La ketamina también se usa de forma indirecta por sus fuertes propiedades narcóticas , en particular en entornos festivos.

Indicaciones

Anestesia

La anestesia fue el uso principal de la ketamina hasta su desarrollo como antidepresivo. Sus efectos anestésicos son muy diferentes de una especie a otra. En los seres humanos, causa poco efecto en el sistema cardiovascular y ayuda a mantener la respiración espontánea y los reflejos de tos relativamente eficientes. Además, se utiliza en anestesia de guerra y en situaciones donde no hay equipo de reanimación o personal experimentado, especialmente en países del Tercer Mundo. También es útil durante operaciones a gran altura, donde los opioides ejercen una depresión respiratoria demasiado grande para la presión parcial de oxígeno, lo que requiere una amplia infraestructura.

En estos países, se usa particularmente para cirugía de emergencia o cesárea.

Provoca una anestesia llamada "disociativa" (disociación entre la corteza frontal y el resto del cerebro) responsable de los sueños, fiebres bajas y transitorias, así como posibles alucinaciones durante el período de despertar. Las alucinaciones se alivian con la administración concomitante de otros fármacos, especialmente benzodiazepinas. Las alucinaciones también son menos comunes en niños pequeños y ancianos.

Incluso en presencia de personal experimentado, también se utiliza debido a su menor costo que otros analgésicos, cuyo precio los hace inaccesibles para los países en desarrollo .

Depresión

Es el primer gran avance en el tratamiento de la depresión desde Prozac . Se comercializa desde marzo de 2019 con el nombre de Spravato (Laboratoires Janssen ). Enoctubre 2018, este mismo laboratorio ha presentado una solicitud de autorización de comercialización a la Agencia Europea de Medicamentos . Según el doctor Michaël Barde, psiquiatra de la clínica Château de Garches , "esta molécula representa un avance extraordinario porque engendra un cambio total de paradigma en el tratamiento de la depresión" . Con sus propiedades antidepresivas ahora bien documentadas, la ketamina está revolucionando el manejo de la depresión severa. Esta alta eficacia a corto plazo estaría potencialmente relacionada con la actividad en los receptores NMDA.

A diferencia de otros antidepresivos, la ketamina se une a los receptores NMDA del glutamato lo que le confiere propiedades extraordinarias.

En Francia , se están llevando a cabo protocolos de investigación, incluido uno en el hospital Sainte-Anne de París dirigido por el doctor Pierre de Maricourt.

Además, la ketamina también tiene un efecto anti-suicidio casi inmediato. El doctor Pierre de Maricourt , jefe del departamento de psiquiatría del centro hospitalario de Sainte-Anne , en París , afirma: "Tan pronto como 40 minutos después de la inyección, la reducción del riesgo de suicidio es muy significativa" .

Su mecanismo basado en el sistema glutamatérgico, a diferencia del monoaminérgico de los antidepresivos convencionales, lo convierte en una nueva opción de tratamiento para las personas resistentes a las monoaminas, es decir, un tercio de los pacientes [5]. Además, su efecto antidepresivo a corto plazo podría ser interesante en caso de crisis suicida, los antidepresivos ISRS solo actúan, por ejemplo, tras un retraso de varias semanas.

De las búsquedas se llevan a cabo sobre su utilidad también para tratar el dolor , el alcoholismo y la adicción a la heroína y otros opiáceos . Ya en 2009, el Dr. Chambon informó sobre la eficacia de la ketamina para el tratamiento de estas patologías en su libro Medicina psicodélica - El poder terapéutico de los alucinógenos publicado por Les Arènes, especialmente en Rusia, donde las experiencias espirituales vividas bajo la ketamina crean una liberación. frente al alcohol .

Alivio del dolor

Esta molécula es útil por sus efectos analgésicos. De hecho, sus propiedades antihiperalgésicas previenen la tolerancia aguda a las morfinas y limitan la aparición de fenómenos de dolor crónico (alodinia pericicatricial). Por tanto, la ketamina tiene un papel importante en la práctica de la anestesia general. También puede estar interesada en un enfoque multimodal para ciertos dolores crónicos. También se sigue utilizando en pediatría , para pequeñas operaciones quirúrgicas y, de paso, para el tratamiento de la migraña .

Medicina Veterinaria

En medicina veterinaria , se utiliza tanto para animales grandes, como caballos , como para operaciones quirúrgicas en animales más pequeños, en particular para anestesiar perros , gatos , conejos , hurones , ratas .

La ketamina es especialmente adecuada para intervenciones de corta duración, es decir menos de 30 min, o para la inducción antes de la anestesia con gas (relé con isoflurano por ejemplo). Por ejemplo, se usa a menudo durante las castraciones. Las inyecciones repetidas o una infusión intravenosa prolongarán la anestesia durante varias horas. Generalmente, la ketamina no se usa sola: de hecho, es recomendable combinar el producto con anestésicos inyectables o inhalados, específicamente para la anestesia dolorosa. Dado que la relajación muscular necesaria para los procedimientos quirúrgicos no se puede lograr con ketamina sola, se deben utilizar relajantes musculares adicionales en paralelo. Para mejorar la anestesia o prolongar sus efectos, la ketamina se puede combinar con agonistas del receptor α2. Cuando se desea operar bajo anestesia general, es necesario realizar una anestesia fija (solo agentes inyectables), eventualmente transitoria y sin relé de gas, para acostar al animal. Se recomienda encarecidamente el uso de un catéter intravenoso para la administración segura y eficaz de dosis adicionales. En los caballos, se mencionan tres agonistas del receptor alfa2 asociados con la ketamina: detomidina, xilazina y romifidina. Estas tres combinaciones se inyectan por vía intravenosa (colocación de un catéter, más fácil de prolongar la anestesia). Estos últimos tienen el efecto de reducir la liberación de norepinefrina, provocando una inhibición del sistema parasimpático e induce una disminución del estado de alerta, la nocicepción y el tono muscular. Por lo tanto, desempeñan el papel de relajantes musculares o sedantes. La ketamina también se puede combinar con diazepam (Valium) durante la inducción de la anestesia general. La ketamina tiene dos modos de administración principalmente en medicina veterinaria: intravenosa (IV) e intramuscular (IM). La vía intravenosa requiere una dosis inicial menor que la intramuscular (1 a 4,5 mg / kg frente a 6,5 a 13 mg / kg). Una inyección intravenosa de 2 mg / kg produce anestesia que dura de 5 a 10 minutos, mientras que para una inyección intramuscular, una dosis de 10 mg / kg provoca anestesia durante 12 a 25 minutos. La inyección intravenosa debe administrarse lentamente para evitar la depresión respiratoria. Por lo tanto, una inyección intravenosa también implica tratar con un animal que no está estresado y, por lo tanto, un fácil acceso a la vena yugular en el cuello del caballo. En IV, la inducción de la anestesia finalmente es más rápida que en IM. Corresponde al veterinario aconsejar en función de la situación qué modo de administración considera más adecuado.

Química

À la sortie du système porte , lors de son passage dans le foie, la kétamine est métabolisée par des cytochromes du groupe P450 , le CYP2B6 et le CYP3A4 par N-déméthylation en norkétamine, son principal métabolite (actif), à hauteur de 80 % alrededor de. Estos cambios también ocurren, en el animal, en los riñones y el tracto digestivo. La ketamina en sí misma parece ser un efector de enzimas que la metabolizan, ejerciendo así retroalimentación.

Este último se hidroxila en sí mismo a 6-hidroxi-norketamina y luego se conjuga glucurónido antes de ser eliminado por la orina y la bilis. Por tanto, su vida media de eliminación es de aproximadamente 2,5 horas. Algunas investigaciones parecen mostrar un aclaramiento (eliminación) un 20% mayor en las mujeres.

Cuando se toma por vía nasal, la biodisponibilidad es del 50% y del 20% por vía rectal.

Los consumidores de drogas suelen utilizar la vía nasal y tiene un valor potencial para la analgesia.

Es parte de la familia de las arilciclohexilaminas . El átomo de carbono que tiene la función amina y el grupo clorofenilo es asimétrico . Por tanto, la ketamina está en forma de dos enantiómeros , de configuración absoluta R y S. La ketamina médica está en forma de racemato (mezcla de los dos enantiómeros) o en forma S enantioméricamente pura o esketamina . En los laboratorios clandestinos no es raro encontrarlo en forma S, esta teniendo efectos más apreciados por los consumidores recreativos.

Es posible sintetizar ketamina a partir de bromociclopentano y orto-clorobenzonitrilo.

En su forma de clorhidrato, se presenta como un polvo cristalino soluble en agua, etanol , metanol , débilmente en cloroformo y prácticamente no en éter . Los dos enantiómeros de la base libre arketamina o R-ketamina y esketamina o S-ketamina son respectivamente dextrorrotatorios y levorrotatorios . La dirección de rotación de la rotación óptica se invierte en las sales de clorhidrato , es decir , el clorhidrato de arketamina es levógiro mientras que el de la esketamina es dextrorrotatorio. Como el clorhidrato de esketamina es un compuesto médico básico, los médicos han desarrollado el hábito de escribirlo como "S - (+) - ketamina", lo que puede causar confusión si no se sabe que esta notación se refiere necesariamente al clorhidrato y, por lo tanto, también a la notación "R - (-) - ketamina" que corresponde al clorhidrato de arketamina.

Farmacología

Farmacocinética

La ketamina se absorbe bastante bien en el tracto digestivo, gracias a su alta solubilidad en grasas.

Por otro lado, se une débilmente a las proteínas plasmáticas (20%) y sufre un fuerte efecto de primer paso hepático, lo que le confiere una escasa biodisponibilidad oral (17%).

Farmacodinámica

Desde un punto de vista psicofarmacológico , es un inhibidor de los receptores NMDA de glutamato. Este efecto se observa principalmente a nivel del tálamo, el hipocampo y la corteza prefrontal , lo que explica sus importantes efectos sobre la memoria y la conciencia .

Induce depresión talamoneocortical y estimulación límbica. Desconectaría los circuitos emocionales involucrados en la transmisión del dolor.

La ketamina es un anestésico independiente, clínica y farmacológicamente.

Es fundamentalmente diferente de otros hipnóticos o analgésicos como el fentanilo y los analgésicos opioides, los barbitúricos o las benzodiazepinas. De hecho, la anestesia con ketamina se califica como “disociativa” y, a diferencia de los anestésicos comunes, produce hipertonía muscular dosis-dependiente, nistagmo e induce la conservación de reflejos corneales y fotomotores como la fotomiosis inducida. A veces se nota agitación y, a menudo, cuando se usa en anestesia, se usa una combinación con una benzodiazepina para inhibir las alucinaciones y la hipertonía muscular, que a veces son traumáticas para el paciente y peligrosas durante una cirugía.

Utilizada en dosis anestésicas, la ketamina estimula el sistema circulatorio en lugar de ralentizarlo y, por tanto, presenta propiedades menos hipotensivas, a diferencia de las benzodiazepinas u opioides, que inducen hipotensión perioperatoria menos frecuente.

Además, es mucho menos probable que cause depresión respiratoria o cardíaca que otros analgésicos como los opioides. Por tanto, es posible realizar anestesia con ketamina sin tomar medidas de control de las vías respiratorias. Sin embargo, esta práctica es cada vez menos común en Francia debido a las propiedades psicotrópicas de la ketamina, que puede provocar alucinaciones en los pacientes.

Efectos a corto plazo

Generalmente existe una fase alucinatoria, dosis-dependiente , en relación lineal, que dura de diez a cuarenta minutos cuando se toma por vía nasal, que afecta los sentidos, el juicio y la coordinación motora durante cuatro a seis horas.

En dosis elevadas, provoca cambios en la respiración y también puede provocar pérdida del conocimiento o incluso coma .

Las alucinaciones y, en general, los efectos psicodélicos están presentes en dosis subanestésicas. Las alucinaciones se pueden experimentar como traumáticas, lo que a menudo motiva el uso combinado de benzodiazepinas en anestesiología.

Algunas personas relatan experiencias de barcos decorativos o experiencias cercanas a la muerte , y cuando la dosis es grande y las dosis se vuelven perianestésicas, los usuarios recreativos de ketamina describen un " K-Hole " que corresponde a la sedación buscada en la anestesia.

El agujero K es una especie de "agujero negro" con trastornos cognitivos y amnésicos, trastornos del estado de ánimo y del comportamiento, delirios alucinatorios, pesadillas, pérdida de la identidad y del contacto con la realidad. Se caracteriza (por los usuarios) por la impresión de encontrarse en lo profundo de la mente, el mundo terrestre parece distante (de ahí la expresión hoyo , hoyo en inglés, para describir esta sensación).

Sin supervisión médica, el K-Hole puede provocar depresión respiratoria, coma y la muerte en grandes dosis.

Sus efectos alucinógenos se amplifican mediante una fuerte estimulación sensorial.

La impresión de disociación entre cuerpo y mente deja al usuario indefenso, sumado al efecto analgésico . Por lo tanto, un usuario de ketamina puede lesionarse sin darse cuenta.

En caso de náuseas o vómitos , es posible un riesgo de asfixia por aspiración debido a la descoordinación motora provocada por el producto.

El "descenso" - fin de los efectos - es repentino y abrupto.

Los pacientes tratados con ketamina informan experiencias de estados alterados de conciencia (experiencia de división) mientras están bajo anestesia . Estos efectos secundarios psicodislépticos han hecho que su uso sea menos frecuente.

Como anestésico , plantea otros problemas como falta de profundidad de la anestesia y se describen efectos secundarios como migrañas , náuseas , vómitos , confusión o sensación de irrealidad.

Efectos a largo plazo

Los datos clínicos sobre el uso prolongado de ketamina no están completos; de hecho, la ketamina es una droga psicotrópica sintética relativamente reciente.

La ketamina parece ser neurotóxica, afectando gravemente el desarrollo neuronal en roedores y provocando anomalías en la microestructura de la materia blanca en los monos.

Este importante efecto neurotóxico parece aumentar a una edad temprana, lo que provoca cambios en la estructura del cerebro en muchos modelos animales. La ketamina atraviesa la barrera placentaria y parece ser extremadamente tóxica para el feto humano, provocando anomalías en el crecimiento, hipotonía posnatal y arreflexia .

Puede provocar una fuerte dependencia psíquica.

Hay un efecto de retorno o flash back que devuelve brevemente al usuario al estado generado por el consumo de ketamina sin consumirla, y esto varios meses después de la última ingesta.

También causa una inflamación severa del tracto urinario y más particularmente de la vejiga. Esto puede provocar necrosis papilar , insuficiencia renal y disminución de la capacidad de la vejiga secundaria a cistitis intersticial ( aséptica ) crónica . Los síntomas son dolor urinario y ardor asociado con polaquiuria severa. Dejar de tomar ketamina mejora los síntomas, pero se han informado casos de reducción permanente del tamaño de la vejiga que requieren que la vejiga se remodele con el tracto digestivo (agrandamiento de la vejiga).

Esta importante toxicidad a largo plazo contrasta con una relativa inocuidad durante el uso ocasional, por ejemplo durante la anestesia.

A largo plazo, las propiedades antidepresivas de la ketamina parecen estar limitadas.

Interacciones

El uso combinado de ketamina con otros productos puede ser peligroso. El alcohol , en particular, aumenta el riesgo de depresión respiratoria y añade los efectos a largo plazo de la ketamina a los del alcohol.

Efectos y consecuencias

Efectos deseados

Percepción alterada del entorno y la realidad: sentir que el entorno de uno es irreal
Sensación de calor ;
Ligera euforia ;
Sensación de calma , flotación (algodonosa) y tranquilidad (efecto sedante );
Disminución de la ansiedad (efecto ansiolítico );

Efectos a corto plazo

Disminución de la frecuencia cardíaca (bradicardia) y frecuencia respiratoria;
Hipotensión arterial ;
Somnolencia
Pérdida de coordinación y equilibrio;
Náuseas, mareos, vómitos (sobredosis);
Pérdida de conciencia y / o pérdida de conciencia (K-Hole), desmayo o coma (sobredosis).

Mal uso

La ketamina que se vende ilegalmente proviene de fuentes legítimas desviadas, pero también se sintetiza en laboratorios clandestinos. Se presenta en forma de polvo cristalino, soluble en agua o en alcohol, o en forma líquida.

Los modos de uso más comunes son la inhalación, comúnmente llamada "olfateo" y la ingestión después de la dilución en un líquido, como agua o alcohol.

Pero también es posible ingerirlo en forma sólida, por inyección (IV, IM) o como tapón.

Los efectos son muy variables en función de la dosis, los fármacos asociados, de un individuo a otro y en un mismo individuo en función de su estado de ánimo en el momento de tomarlo. John Cunningham Lilly , David Woodard y DM Turner (entre otros) han escrito extensamente sobre sus propias experiencias psiconáuticas con ketamina.

Historia y sociedad

Histórico

Fue sintetizado por primera vez por Calvin Stevens (en) en 1962 para el laboratorio Parke-Davis.

De hecho, estos laboratorios buscaban el agente anestésico “perfecto”, más práctico que los opioides, con menos efectos secundarios, en particular sobre la función respiratoria, y con propiedades analgésicas.

En la familia de las ciclohexilaminas, la fenciclidina (PCP) se descubrió por primera vez y se probó en monos y luego en humanos por primera vez en 1958. A pesar de la analgesia significativa, se notificaron de inmediato efectos secundarios importantes , como inquietud o agitación, aparición de convulsiones. El PCP se utilizó entonces principalmente como anestésico veterinario y fue objeto de un tráfico importante por sus fuertes propiedades narcóticas.

Aislada entre muchos derivados del PCP por Calvin Stevens, la ketamina se probó en prisioneros y luego en muchos sujetos, lo que llevó a su comercialización (para medicina humana y veterinaria) en 1966. Se comercializó ya en 1969 en los Estados Unidos . El profesor Edward Domino luego lo describe como "anestésico disociativo". "

La ketamina se utilizó durante la guerra de Vietnam en muchos soldados, anunciando así el comienzo de su uso en la medicina de desastres y su adicción a las drogas en un contexto de revolución psicodélica, tras la publicación en 1978 de los libros. De trip-report.

Sus indicaciones se volvieron más claras en el transcurso de la década de 1970, y se comenzaron a combinar benzodiazepinas como el diazepam con ketamina para limitar sus efectos secundarios psicodislépticos , una asociación que todavía se usa ampliamente en la actualidad.

Se exploró su farmacocinética y se preguntaron sus indicaciones de elección: ( asma aguda grave , quemaduras mayores , situación de emergencia y crisis , traumatismo craneoencefálico con aumento de la presión intracraneal ).

Sin embargo, sus efectos alucinógenos y psicodélicos y su suplantación por otros hipnóticos, como el midazolam, lo llevaron a dejarlo de lado durante más de cincuenta años.

Clasificada en la Tabla III de narcóticos en los Estados Unidos desde 1999 y en la Tabla B de narcóticos en Francia desde 1997 por decreto, la ketamina experimentó un resurgimiento de interés en la década de 2000, como parte del tratamiento algológico multimodal.

Su uso en algología representa una hipótesis de trabajo actual, pero está plagada de muchos efectos secundarios.

Legislación

La ketamina se incluyó en la Lista III de la Ley de Sustancias Controladas en los Estados Unidos en agosto de 1999 . En muchos países, la ketamina se considera un narcótico y su uso fuera de un entorno médico es inaceptable.

Notas y referencias

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clorhidrato de ketamina tiene un punto de fusión de 262 ° C .
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Ver también

enlaces externos

Compendio suizo de medicamentos: especialidades que contienen ketamina .
Página específica , en Le Vidal.fr .