Las quinolonas y fluoroquinolonas son una amplia clase de síntesis antibacteriana que incluye derivados del ácido nalidíxico descubiertos en 1962 y utilizados en hombres al año siguiente. Esta familia de antibacterianos ha sido objeto de una investigación muy importante que ha dado lugar a la presentación de más de 10.000 patentes. La adición del átomo de flúor en la década de 1970 permitió aumentar en gran medida la penetración de las moléculas de quinolona en las células (hasta 200 veces más): así nacieron las fluoroquinolonas, poderosos antibióticos capaces de combatir una gran variedad de gérmenes en el ser humano. y animales.
La aparición en el mercado en la década de 1980 de norfloxacina , ofloxacina , ciprofloxacina , pefloxacina y lomefloxacina permitió que las fluoroquinolonas se convirtieran en antibióticos estándar para muchas infecciones, como la pielonefritis aguda o la prostatitis . Un informe presentado enseptiembre 2007 por INAMI, una organización belga de seguridad social, muestra que la principal indicación para prescribir fluoroquinolonas se refiere a infecciones (o riesgo de infección) de las vías respiratorias.
Casi la mitad de las quinolonas puestas en el mercado tuvieron su licencia retirada o restringida, pero alrededor de 1998, las ventas de fluoroquinolonas aumentaron e incluso se dispararon desde 2001, con la aparición de productos de nueva generación.
A finales de 2001, la psicosis del bioterrorismo, tras los atentados terroristas 11 de septiembre, empuja a muchas personas a protegerse del ántrax con la ayuda de productos de ciprofloxacina u ofloxacina, aumentando las ventas diarias de estos antibióticos en 10 veces, esto es lo que algunos han llamado las fluoroquinolonas del apogeo.
En Marzo de 2006, el Comité Económico de Productos Sanitarios estimará que las fluoroquinolonas se prescriben en exceso en Francia y exigirá a los laboratorios de fabricación que el tiempo dedicado a los exámenes médicos se reduzca en un 30% en tres años.
La investigación ahora está dirigida a nuevas generaciones de quinolonas con un espectro de acción aún más amplio, pero con menos efectos secundarios. Actualmente se están explorando aplicaciones contra el cáncer.
Las quinolonas se dirigen a la ADN girasa y las topoisomerasas II y IV , evitando la replicación del ADN bacteriano. Su modo de acción incluye un efecto oxidativo sobre las bacterias, pero su efecto principal se debe a la unión de la molécula de quinolona al ADN durante la fase de replicación del ADN (fase S) que precede a la división celular. La topoisomerasa II es la proteína que permite que una bacteria que mide solo 2 μm por 1 μm en promedio contenga ADN de 1700 μm de largo (efecto de superenrollar el ADN sobre sí misma). La inhibición de la topoisomerasa II induce roturas en el ADN (efecto clastogénico). Las quinolonas también se adhieren a los extremos de las cadenas de ADN que ya no se pueden reensamblar. Esta formación de un complejo de ADN-quinolona es irreversible. La siguiente etapa es la de la muerte celular programada (apoptosis). Sin embargo, parece que en muchos casos, la bacteria no muere de inmediato: aún presente en el cuerpo, ya no puede reproducirse. Esto podría explicar el notable efecto post-antibiótico observado con las fluoroquinolonas, un efecto que ningún estudio ha explicado satisfactoriamente hasta la fecha.
Las quinolonas generalmente se clasifican en primera, segunda, tercera y cuarta generación. Las moléculas de la segunda a la cuarta generación integran al menos un átomo de flúor en su estructura y toman el nombre de fluoroquinolonas.
Las moléculas de la segunda a la cuarta generación se distinguen de la primera generación por una mejor penetración en el suero y los tejidos. Su espectro de actividad, inicialmente limitado a las bacterias Gram negativas aeróbicas , se ha extendido sucesivamente a las bacterias Gram positivas y anaerobias . Sin embargo, en cada generación se han retirado del mercado muchas moléculas o se ha visto restringido su uso debido a sus graves efectos secundarios. La siguiente señalización identifica el estado de cada molécula:
Solo la ciprofloxacina y la levofloxacina están autorizadas sin restricciones para su uso en Europa, Estados Unidos y Asia. En los Estados Unidos, sin embargo, siguen sujetos a las "advertencias enmarcadas en negro" que se mencionan más adelante en este artículo. A pesar de sus efectos adversos y teniendo en cuenta los servicios prestados, el ciprofloxacino aparece en la lista de “medicamentos esenciales” elaborada por la OMS ( Organización Mundial de la Salud ). La ofloxacina y la levofloxacina también se mencionan en esta lista, pero solo como medicamentos de segunda línea para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente.
1 st generaciónLas quinolonas de primera generación incluyen ácido nalidíxico y otras moléculas relacionadas. Son activos contra bacterias Gram-negativas (pero no el género Pseudomonas ). Su nivel sérico y difusión tisular son bajos, lo que limita su uso a infecciones del tracto urinario no complicadas.
La norfloxacina es la primera molécula de la segunda generación. Se deriva del ácido nalidíxico mediante la introducción de un átomo de flúor en la posición C6 y un grupo piperazina en la posición C7. El flúor es característico de las fluoroquinolonas, la piperazina aumenta la actividad antibacteriana de la molécula. La ciprofloxacina se deriva a su vez de la norfloxacina mediante la introducción de un grupo ciclopropilo en la posición N1 que mejora su biodisponibilidad.
El espectro Gram negativo se amplía en comparación con la primera generación, ahora cubre el género Pseudomonas (en particular Pseudomonas aeruginosa ). También están cubiertos ciertos gérmenes grampositivos, incluidos Staphylococcus aureus (pero no Streptococcus pneumoniae ) y ciertos patógenos responsables de neumonías atípicas como Chlamydia pneumoniae , Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae .
Norfloxacina, lomefloxacina y enoxacina, debido a una biodisponibilidad insuficiente, permanecen confinadas a las infecciones del tracto urinario. Por el contrario, la ciprofloxacina y la ofloxacina, que se benefician de un nivel sérico más alto y una mejor difusión en los tejidos, pueden tratar muchos sitios de infección.
La ofloxacina ya no se comercializa en el mercado estadounidense debido a la competencia con la levofloxacina.
3 e generaciónLa tercera generación no es homogénea. La levofloxacina es simplemente el enantiómero levofloxacino de la ofloxacina. La grepafloxacina, esparfloxacina y temafloxacina tienen en común la adición al grupo piperazina situado en C7 de un grupo metilo estéricamente voluminoso que tiene el efecto de potenciar la actividad antiestreptocócica.
Los agentes de tercera generación tienen una mayor actividad contra bacterias Gram positivas como Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes . También son activos contra los patógenos responsables de la neumonía atípica. Conservan una amplia cobertura gramnegativa pero son menos activos que el ciprofloxacino contra el género Pseudomonas . A veces se les llama "quinolonas respiratorias" en contraposición a las "quinolonas urinarias" de generaciones anteriores.
Grepafloxacino se ha retirado del mercado debido a su cardiotoxicidad . Se retiró el esparfloxacino debido a cardiotoxicidad y fototoxicidad severa. Se retiró temafloxacino porque causaba anemia hemolítica e hipoglucemia grave. La tosufloxacina se sigue comercializando en Japón a pesar de un controvertido perfil tóxico que incluye nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y riesgo de trombocitopenia.
4 º generaciónLa cuarta generación retiene la actividad Gram-negativa y Gram-positiva de la tercera generación mientras cubre en gran medida a los anaerobios, en particular Bacteroides fragilis . Para lograr este resultado, la gatifloxacina y la moxifloxacina sustituyen a un grupo metoxilo C8, la clinafloxacina realiza una sustitución de halógeno en el mismo lugar, mientras que la trovafloxacina opta por una sustitución de N8. El gatifloxacino y el moxifloxacino se clasifican como de tercera o cuarta generación según las fuentes.
Gatifloxacino se ha retirado del mercado debido a diabetes grave, cardiotoxicidad y hepatotoxicidad. Se retiró trovafloxacino debido a hepatotoxicidad (el caso nigeriano que se describe a continuación surgió después de esta retirada). La clinafloxacina, a pesar de su prometedora eficacia, se suspendió en la fase III debido a una importante fototoxicidad y porque causaba hipoglucemia grave. El uso de moxifloxacino se ha restringido en Francia y Estados Unidos debido a la cardiotoxicidad y hepatotoxicidad.
En desarrolloLas fluoroquinolonas son antibióticos de amplio espectro . Sin embargo, cada uno de ellos tiene un espectro de actividad particular. Los espectros de ciprofloxacino y de levofloxacino se muestran a modo de ejemplo en las dos tablas que se proporcionan a continuación. Las notaciones S, SD y R indican los gérmenes sensibles, con sensibilidad reducida y resistentes a cada una de las moléculas. Las abreviaturas "meti-S" y "meti-R" indican, respectivamente, estafilococos sensibles y resistentes a la meticilina .
Las tablas muestran que el levofloxacino tiene un amplio espectro en gram positivos y anaerobios, mientras que el ciprofloxacino está bien establecido en gram negativos. Cierta resistencia bacteriana es más marcada con ciprofloxacino porque su difusión es más antigua.
Existe un aumento en la resistencia a ciertas fluoroquinolonas ampliamente distribuidas como el ciprofloxacino. Se plantean varias hipótesis:
La eficacia de los antibióticos de segunda generación en las infecciones sería del 60 al 95%, la diferencia vendría del tipo de germen en cuestión.
Entre las bacterias resistentes, se pueden citar los aerobios grampositivos: Enterococci, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus méti-R.
En 2016, la OMS recomendó eliminar la prescripción de quinolonas para combatir la gonorrea.
Las indicaciones de las fluoroquinolonas difieren según la molécula y también según el país. Se establecen a partir de gérmenes sensibles, estudios clínicos y otros productos antibacterianos disponibles. Aquí se resumen, a modo de ejemplo, las indicaciones francesas de ciprofloxacino y levofloxacino para pacientes adultos que no padecen ninguna patología distinta de la infección por la que están siendo tratados.
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Los prescriptores determinan sus opciones terapéuticas en función de las indicaciones de los medicamentos y también de su relación beneficio-riesgo. La reconocida eficacia de las fluoroquinolonas representa un beneficio definitivo, sin embargo, su perfil tóxico limita su uso a infecciones graves o en el caso de cepas bacterianas multirresistentes.
En 2007, el INAMI, organismo responsable del seguro médico belga, estudió la adecuación entre las prescripciones de fluoroquinolonas por los médicos generalistas y las “normas de buena práctica médica” vigentes en el país. El informe del estudio muestra que el 90% de las recetas son inadecuadas, principalmente porque los prescriptores abusan de las fluoroquinolonas de primera línea.
El mismo informe pone en perspectiva el consumo de fluoroquinolonas en diferentes países europeos. El consumo belga es 10 veces mayor que el de Dinamarca, lo que equivale al orden de magnitud de las prescripciones inadecuadas, mientras que el consumo francés es 9 veces mayor que el de Dinamarca. Tras la publicación del estudio, las autoridades belgas tomaron medidas correctivas y las prescripciones de fluoroquinolonas disminuyeron significativamente durante 2008.
Las fluoroquinolonas están contraindicadas en los siguientes casos:
Las siguientes precauciones y advertencias están asociadas con las fluoroquinolonas:
Las fluoroquinolonas pueden dar lugar a las siguientes manifestaciones alérgicas:
El pronóstico es vital para el angioedema laríngeo, el shock anafiláctico, así como para los síndromes de Stevens-Johnson y Lyell, citados aquí en orden de rareza creciente.
La destrucción de la flora bacteriana por las fluoroquinolonas permite que ciertas bacterias oportunistas colonicen nichos vacíos, principalmente en los hospitales:
Un estudio realizado en 2001-2002 en varios hospitales universitarios franceses mostró que cuando el uso de fluoroquinolonas se redujo en un 85%, el número de infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( Staphylococcus aureus méti-R abreviado como MRSA) disminuyó de manera muy significativa. Los resultados extrapolados a nivel nacional nos permiten afirmar que cada año, aproximadamente 20.000 infecciones por MRSA (de las 140.000 en total) son directamente atribuibles a los tratamientos con fluoroquinolonas. Desde 2003, este problema ha llevado a las autoridades belgas a luchar contra la prescripción excesiva de fluoroquinolonas, también acusada de costar demasiado al contribuyente, mientras que no se ha demostrado una eficacia mayor que los tratamientos convencionales en las infecciones de las vías respiratorias.
Dos estudios canadienses, publicados en 2005 y 2006 respectivamente, confirman la principal implicación de las fluoroquinolonas en las infecciones por MRSA (MRSA) y Clostridium difficile (CDAD). El estudio de MRSA muestra que la ingesta de fluoroquinolonas aumenta el riesgo de infección en un factor de 2,5 para la cepa de bacterias en cuestión, mientras que otros antibióticos no afectan el riesgo. El estudio sobre la infección por Clostridium difficile demuestra que las fluoroquinolonas multiplican por 4,3 el riesgo de infección mientras que otros antibióticos ( macrólidos o betalactámicos ) solo lo aumentan en un factor de entre 1,5 y 1, 9.
Las fluoroquinolonas pueden interactuar con otros fármacos, ya sea por su afinidad con el citocromo P450 1A2 o por otros mecanismos.
Las fluoroquinolonas, pero especialmente el ciprofloxacino , tienen la capacidad de inhibir el citocromo P450 1A2, que tiene el efecto de ralentizar el metabolismo hepático de ciertos fármacos. El nivel sérico de estos medicamentos, si se prescribe en su dosis estándar, tiende a alcanzar niveles anormalmente altos, provocando una amplificación no deseada de sus efectos positivos o una exacerbación de sus efectos secundarios.
Las siguientes interacciones están relacionadas, al menos en parte, con el citocromo P450 1A2:
Por el contrario, es probable que ciertos medicamentos potencien los efectos secundarios de las fluoroquinolonas:
Finalmente, también pueden ocurrir las siguientes interacciones:
Esta sección trata sobre los efectos secundarios de las fluoroquinolonas, además de las alergias y las interacciones medicamentosas que se describen por separado. Las reacciones adversas se dividen en dos categorías distintas:
Los efectos tóxicos en sus manifestaciones agudas y / o duraderas pueden causar graves discapacidades temporales o permanentes.
La incidencia de efectos secundarios de las fluoroquinolonas, entre el 5% y el 16%, es comparable a la de otros antibióticos de potencia equivalente. Los efectos más comunes son náuseas, diarrea y vómitos. La mayoría de las veces son benignos y desaparecen espontáneamente al final del tratamiento. El estudio a corto plazo de los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) de 10,000 personas en tratamiento profiláctico para el ántrax muestra una gran similitud en los efectos secundarios más comunes de la ciprofloxacina (una fluoroquinolona) y la doxiciclina (una tetraciclina ). Sin embargo, una pequeña parte de estas personas posteriormente, y con ciprofloxacina sola, desarrollaron efectos secundarios a largo plazo lo suficientemente graves como para hacer que iniciaran acciones legales colectivas (ver: trabajadores postales de EE. UU.). En resumen, los efectos adversos de las fluoroquinolonas, que son similares en porcentaje a los de otros antibióticos, se distinguen sin embargo por la existencia de una toxicidad específica, con consecuencias potencialmente graves, que afectan a una minoría de pacientes, pero suficiente para modificar la relación beneficio-riesgo. .
La dinámica de los efectos tóxicos de las fluoroquinolonas es en gran parte desconocida para el público y los prescriptores. Los siguientes tres diagramas son posibles, se mencionan en orden de frecuencia decreciente:
Los efectos escalonados son difíciles de diagnosticar porque, por lo general, ni el paciente ni el médico establecen la conexión entre los síntomas y la ingesta previa de una fluoroquinolona. La precaución de interrumpir el tratamiento tan pronto como aparezcan los efectos secundarios no puede hacer nada contra los efectos retardados.
Lista de efectos secundariosLos efectos indeseables que se enumeran a continuación, excepto los indicados como "no aprobados", están documentados en los folletos franceses y estadounidenses de las fluoroquinolonas:
Eventos generales | Fatiga física y mental, sensación de malestar, sudoración excesiva, dolor, rigidez . |
Manifestaciones musculoesqueléticas | Artralgia (dolor en las articulaciones), agrietamiento de las articulaciones, rigidez o hinchazón de las articulaciones, rigidez del cuello, dolor en las extremidades (manos y pies), ataque de gota, artritis , osteoartritis , rizartrosis (en las manos), deterioro de cartílagos y ligamentos. , tendinitis , tendinopatías que pueden llegar hasta la rotura del tendón, especialmente en el tendón de Aquiles pero también en los hombros, rodillas, manos y también en la mandíbula, mialgia (dolor muscular), calambres musculares, atrofia muscular, debilidad muscular, miastenia gravis (tensión muscular por fatiga excesiva), aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) en relación con el daño muscular, rotura muscular, rabdomiólisis (destrucción de las células musculares). La rotura del tendón es rara y parece favorecida por el uso concomitante de corticosteroides . |
Manifestaciones neurológicas (sistema nervioso central) | Dolor de cabeza (dolor de cabeza), mareos, aturdimiento, sensación de desvanecimiento, desorientación, mareos , alteraciones del sueño (incluyendo: insomnio crónico), sueños anormales, ataxia (especialmente alteraciones al caminar y al equilibrio), sensación de descargas eléctricas, temblores , convulsiones (epilépticas). tipo), gran mal, hipertensión intracraneal . |
Manifestaciones cognitivas (sistema nervioso central) | Alteración de la atención, dificultades del habla, amnesia a veces asociada con una sensación de lavado de cerebro. |
Manifestaciones psiquiátricas (sistema nervioso central) | Ansiedad , agitación, hiperactividad psicomotora, inestabilidad emocional, depresión, pensamientos y actos suicidas, despersonalización , delirio , confusión mental , alucinaciones (que pueden afectar a los cinco sentidos), reacción psicótica. |
Manifestaciones neurológicas (sistema nervioso periférico) | Parestesia (hormigueo, hormigueo), hipoestesia (entumecimiento), disestesia (dolor, ardor), sensación de debilidad, fasciculaciones (contracciones involuntarias y aisladas). |
Manifestaciones oculares | Dolor ocular, sequedad ocular, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, cromatopsia (cambio en la percepción del color), diplopía (visión doble), resaltado de luces, fotofobia , flotadores, relámpagos, pérdida transitoria de la visión, desprendimiento de retina . |
Eventos auditivos | Acúfenos , pérdida auditiva (disminución de la agudeza auditiva), pérdida auditiva transitoria. |
Otras manifestaciones sensoriales | Cambio del gusto (disgeusia), pérdida del gusto, cambio del olfato, pérdida del olfato. |
Manifestaciones cutáneas | Fotosensibilización en la zona de los rayos UVA y UVB, exacerbación de las quemaduras solares, prurito (picor), erupción cutánea, pérdida de elasticidad de la piel, hiperpigmentación (la piel se oscurece), venas más visibles, mala calidad de cicatrización, alopecia (caída del cabello ), eritema (enrojecimiento de la piel), dermatitis exfoliativa, edema , eritema nudoso , eritema multiforme . |
Eventos cardiovasculares | Palpitaciones , taquicardia , hipotensión, hipertensión, angina de pecho (angina de pecho), vasculitis (inflamación de las paredes de los vasos sanguíneos), flebitis o trombosis venosa profunda, trombosis cerebral, arritmia (alteración del ritmo cardíaco), prolongación del intervalo QT, torsades de puntas , fibrilación auricular , fibrilación ventricular , extrasístoles , síncope , paro cardíaco o infarto de miocardio . Parece haber un mayor riesgo de desarrollar un aneurisma o disección aórtica . |
Manifestaciones respiratorias | Disnea (dificultad para respirar, falta de aire), hipo (caracterizado por contracciones involuntarias del diafragma), broncoespasmo, epistaxis (hemorragia nasal), edema pulmonar, hemoptisis (liberación de sangre al toser), embolia pulmonar . |
Manifestaciones digestivas | Náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, gastralgia (dolor abdominal), dispepsia (reflujo de ácido hacia el esófago), pérdida de apetito, sequedad de boca, dolor en la mucosa oral, disfagia (malestar al tragar), hemorragia gastrointestinal, perforación intestinal, pancreatitis , pancreatitis aguda . |
Manifestaciones hepáticas | Aumento de transaminasas (ALT, ASAT), aumento de bilirrubina , aumento de gamma glutamil transferasa , aumento de fosfatasas alcalinas , deterioro de la función hepática (incluido aumento de LDH), inhibición del citocromo P450 1A2 (ver: interacciones medicamentosas), ictericia (ictericia) ), ictericia colestásica, hepatitis , necrosis hepática, hepatitis fulminante , insuficiencia hepática, insuficiencia hepática aguda . |
Manifestaciones renales | Deterioro de la función renal (incluyendo aumento de creatinina y urea ), cristaluria, nefritis , nefritis intersticial, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda . |
Manifestaciones urogenitales | Impotencia sexual , hiperuricemia (nivel excesivo de ácido úrico en el suero sanguíneo), hemorragia uretral, hematuria microscópica o macroscópica (presencia de sangre en la orina), poliuria (orina abundante), retención urinaria. |
Manifestaciones hematológicas | Hiperplaquetas o trombocitosis (exceso de plaquetas), trombocitemia (producción excesiva de plaquetas por la médula ósea), trombocitopenia o trombocitopenia (falta de plaquetas), púrpura o petequia (minihemorragias debajo de la piel debido a la falta de plaquetas), leucopenia (falta de plaquetas). plaquetas) glóbulos blancos), agranulocitosis (falta de granulocitos ), neutropenia (falta de neutrófilos ), eosinofilia (exceso de eosinófilos ), anemia hemolítica (destrucción excesiva de glóbulos rojos), depresión de la médula ósea (producción insuficiente de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas de la médula ósea), pancitopenia (número insuficiente de glóbulos y plaquetas). |
Manifestaciones linfáticas | Linfadenopatía (daño a los ganglios linfáticos). |
Trastornos del azúcar en sangre | Hiperglucemia, hipoglucemia o ambas alternativas, especialmente en pacientes diabéticos tratados con insulina o agentes hipoglucemiantes orales (ver también: Interacción con otros medicamentos ). |
Eventos no aprobados | Desgarro muscular, discapacidad motora temporal o permanente que puede requerir el uso de férulas , muletas o una silla de ruedas , pérdida de peso a veces seguida de un aumento de peso excesivo, reducción del tamaño (altura) de la persona, impresión de envejecimiento prematuro, venas visibles, verticalmente uñas estriadas, aumento de errores de mecanografía en el teclado (por ejemplo: inversión de letras), pérdida del diagrama corporal , cambio de personalidad, ojos secos, dificultad para adaptarse a la distancia, luz o luz contrastante, problemas dentales relacionados con la boca seca, intolerancia a ciertos medicamentos, incluso si el paciente los ha utilizado previamente con éxito (por ejemplo: anestésicos dentales locales a base de articaína ), aumento de la presión ocular, glaucoma . |
Las reacciones adversas se clasifican aquí de acuerdo con el lugar donde ocurren, no donde está su causa. Las náuseas pueden deberse a la irritación del sistema digestivo, pero también a una reacción del sistema nervioso central. En el segundo caso, incluso los pacientes que reciben tratamiento intravenoso están preocupados. La boca seca y los ojos secos dependen de un neurotransmisor ( acetilcolina ). El sistema nervioso también está en el origen de ciertas manifestaciones sensoriales, musculares o cardíacas. Además, ciertas manifestaciones oculares están ligadas a los músculos y tendones que operan los ojos.
Posible desenlace fatal para: necrosis o insuficiencia hepática aguda, insuficiencia renal aguda, rabdomiólisis, acto suicida, paro cardíaco.
Los efectos citados se refieren principalmente a las fluoroquinolonas sistémicas. Los oftálmicos con fluoroquinolonas también pueden producir algunos de estos efectos, pero el riesgo se reduce. Sin embargo, existen efectos específicos de las fluoroquinolonas oftálmicas, tales como: quemosis, erosión corneal, úlcera corneal, hiperemia ocular (ojos rojos), edema palpebral, eritema palpebral.
Esta sección presenta riesgos adicionales derivados del modelo animal y potencialmente aplicables a los seres humanos.
Ratón sin peloSegún un estudio finlandés, ciertas fluoroquinolonas tienen efectos cancerígenos en ratones sin pelo o ratones sin pelo . La presencia de efectos cancerígenos o su ausencia puede, además, convertirse en un argumento para la publicidad comparativa entre moléculas: “ Moxifloxacino no mostró ningún potencial cancerígeno en una prueba de iniciación / promoción realizada en ratas. Muchas quinolonas son fotorreactivas y pueden inducir efectos fototóxicos, fotomutagénicos y fotocarcinogénicos. Por otro lado, el moxifloxacino carece de propiedades fototóxicas y fotogenotóxicas en estudios in vitro e in vivo mientras que, en estas mismas condiciones, otras quinolonas tienen efectos inducidos. ". Sin embargo, en ausencia de datos clínicos convincentes, el cáncer de piel no se clasifica como una reacción adversa a las fluoroquinolonas en humanos.
Buitres españolesSegún un estudio español, los buitres de la región de Segovia están gravemente intoxicados con fluoroquinolonas simplemente porque frecuentan vertederos a cielo abierto en mataderos, donde se alimentan de cadáveres de animales tratados con estos antibióticos. Los autores del estudio llevaron buitres muertos para la autopsia. Encontraron cantidades significativas de enrofloxacina (una fluoroquinolona veterinaria) y su metabolito ciprofloxacina en el plasma de los buitres, así como en sus hígados y riñones, que sufrieron daños extensos. También observaron que los buitres estaban infestados de gérmenes patógenos como candida albicans y aspergillus fumigatus , posiblemente relacionados con un debilitamiento de sus órganos linfoides y sus defensas inmunológicas.
Estos hallazgos coinciden con las quejas de algunas personas afectadas por los efectos secundarios a largo plazo de las fluoroquinolonas. Estas personas informan que el consumo de carne de animales tratados con fluoroquinolonas es suficiente para reactivar o mantener sus síntomas. Los mataderos prevén un período de seguridad entre la suspensión de los antibióticos y el sacrificio de los animales, pero este período sería insuficiente en el caso de las fluoroquinolonas, que residen permanentemente en los tejidos y, por tanto, se encuentran en la carne consumida. El mismo problema se menciona para los peces de piscifactoría, especialmente el bagre en Asia.
Estas sustancias generan muchos efectos secundarios, que a veces incluyen graves discapacidades temporales o permanentes. Ya en 1983 se notificaron efectos tendinosos, que llegaban hasta la rotura de tendones en varias partes del cuerpo. La década de los noventa estuvo marcada por una crisis de confianza ejemplar por parte de los prescriptores, en particular en Francia. Las pruebas en animales también muestran potencial carcinogénico en todos los mamíferos y teratogénico en ratas, con graves daños al cartílago en la mayoría de los mamíferos inmaduros. En 1997, los investigadores describieron los efectos sobre los tendones de las fluoroquinolonas. La pefloxacina, acusada durante años de causar numerosas tendinopatías, se volverá marginal.
La concentración de fluoroquinolona en el cerebro es alta y causa efectos neuropsiquiátricos comparables a los de las benzodiazepinas. Las fluoroquinolonas representan el 4% de todos los efectos psiquiátricos notificados a la ANSM; esto los coloca en octava posición, siendo precedidos únicamente por neurolépticos.
Los mecanismos tóxicos no están claramente establecidos:
La persistencia de fluoroquinolonas en los tejidos explicaría el paso a la cronicidad de determinadas secuelas: una sola pastilla puede provocar alteraciones tendinosas durante 6 meses en ratas. Según algunos fabricantes, la concentración de fluoroquinolona tardaría unos 6 meses en descender por debajo del umbral de acción.
La 7 de mayo de 2006, The Washington Post informa un informe de las autoridades nigerianas que implica al líder farmacéutico mundial Pfizer, quien supuestamente llevó a cabo un ensayo ilegal de trovafloxacina ( Trovan ) en 1996 en casi 200 niños y bebés durante una epidemia de meningitis , que causó la muerte y discapacidades graves relacionadas especialmente con la artritis. . Pfizer afirmará haber obtenido el acuerdo verbal de las familias de los niños Este asunto, publicitado en 2000, habría inspirado la novela La constancia del jardinero de John le Carré .
Pfizer, involucrado en una larga batalla legal sobre este caso, finalmente tiene la 30 de julio de 2009acordó pagar a las autoridades nigerianas la suma de 75 millones de dólares a cambio de la suspensión del procedimiento. La droga en cuestión, una fluoroquinolona con 3 átomos de flúor, se comercializó en 1998 en Europa antes de ser prohibida debido a graves efectos hepáticos. Nunca ha sido autorizado en Francia.
La literatura médica reportó por primera vez en 1972 efectos adversos musculoesqueléticos atribuidos al ácido nalidíxico , antepasado de las quinolonas. Once años después, se notificaron casos de enfermedad reumática tras el uso de norfloxacina , una fluoroquinolona. En respuesta a una carta publicada sobre este tema en 1995 en el New England Journal of Medicine , funcionarios de la FDA estadounidense ( Food and Drug Administration ) se declararon dispuestos a " actualizar el prospecto de todas las fluoroquinolonas en el mercado, con el fin de incluir incluir una advertencia sobre el riesgo de rotura del tendón ”.
En agosto de 1996Tras señalar que la FDA no ha cumplido con su compromiso, Public Citizen (una asociación de consumidores creada por Ralph Nader ) presenta una petición para obligar a la FDA a actuar. Dos meses después, la FDA, apoyando esta petición, publicó una alerta en su boletín médico y ordenó que se enmendaran las instrucciones para las fluoroquinolonas para incluir información sobre el riesgo del tendón.
Nueve años después, en 2005, el Fiscal General de Illinois presentó una segunda petición a la FDA. Esta vez va más allá y pide una advertencia reforzada sobre el riesgo de rotura del tendón, que se traduce en una advertencia enmarcada en negro en el prospecto de fluoroquinolonas ( Black Box Warning ) así como en el envío de letras d información para prescriptores. La FDA responde que aún no ha tomado una decisión al respecto. La caja negra representa el nivel más alto de advertencia disponible para la FDA.
En 2006, Public Citizen, con el apoyo del Fiscal General de Illinois, apoyó la solicitud de una caja negra con una tercera petición.
Como la FDA no respondió ni a la segunda ni a la tercera petición, cuando la ley lo requirió, Public Citizen inicia una demanda.Enero de 2008para obligarlo a reaccionar. La7 de julio de 2008, la justicia da razón al Ciudadano Público. Luego, la FDA solicita a los fabricantes de fluoroquinolonas sistémicas que pongan un recuadro negro en sus instrucciones y también que desarrollen una guía terapéutica destinada a concienciar a los pacientes del riesgo de rotura del tendón.
Francia aún no ha establecido tal nivel de alerta, la tendinitis simplemente se menciona en las secciones de "advertencias" de las instrucciones. Esto crea una inconsistencia significativa entre las advertencias dadas a los consumidores europeos y las dadas a los consumidores norteamericanos. Los datos de farmacovigilancia disponibles, sin embargo, indican un mayor riesgo de tendinopatías para los consumidores franceses, lo que podría estar relacionado con el mayor uso en Francia de productos glucocorticoides que amplifican los efectos indeseables sobre los tendones de las fluoroquinolonas. Esta diferencia en las instrucciones para las fluoroquinolonas tenía un precedente notable y sigue siendo relevante hoy en día: aunque los riesgos de secuelas del sistema nervioso periférico son obligatorios desde 2004 en las instrucciones americanas, están ausentes en las instrucciones francesas.
Los empleados de la oficina de correos de Brentwood (en Washington), otras oficinas de correos, el Capitolio y la empresa American Media (en Florida) han presentado una demanda colectiva contra Bayer AG. Estos empleados, que tomaron ciprofloxacina de forma profiláctica durante los ataques de ántrax en 2001, se quejan de efectos secundarios debilitantes y duraderos como rotura de tendones, daño en las articulaciones, daño al sistema nervioso central y periférico, así como problemas cardíacos y gastrointestinales.
Los demandantes, defendidos por el bufete de abogados Sheller, Ludwig & Badey, dicen que no se les advirtió sobre los efectos secundarios potencialmente graves a los que estaban expuestos. Tampoco se les ha informado de la existencia de fármacos alternativos tan eficaces y seguros como el ciprofloxacino. Por lo tanto, reclaman una indemnización por daños y perjuicios para compensar los daños sufridos. Sin embargo, su apelación fracasó en 2004 y abandonaron el procedimiento.
En 2008, un segundo grupo de trabajadores postales presentó una nueva demanda colectiva relacionada con la ciprofloxacina en el estado de Nueva Jersey. Su resultado aún no se conoce. La doxiciclina (no una fluoroquinolona) se usó en paralelo a la ciprofloxacina durante la crisis del ántrax. No ha sido objeto de ninguna demanda colectiva.
Varios estudios de la década de 2000 han demostrado que las fluoroquinolonas no solo actúan sobre las células procariotas (como las bacterias), sino también sobre las células eucariotas (como las de los seres humanos). La administración concomitante de ciprofloxacino y etopósido ha mostrado competencia entre estas dos moléculas que pertenecen a la familia de inhibidores de la topoisomerasa II. Se ha demostrado un efecto antitumoral notable en células humanas in vitro para el ciprofloxacino, que, al igual que el etopósido, induce la apoptosis celular en las células cancerosas mediante la división del ADN. Se ha establecido que la actividad anticancerosa de la ciprofloxacina es una doceava parte de la del etopósido, pero la toxicidad para el ADN de las células humanas es, por otro lado, significativamente mayor para la ciprofloxacina. Por el contrario, los estudios mostraron ya en 1985 que el etopósido poseía actividad antibacteriana.
Actualmente se están desarrollando nuevas fluoroquinolonas que constituyen una línea de investigación contra el cáncer. Uno de ellos mostró en el laboratorio una actividad anticancerígena 50 veces mayor que la del etopósido.