Ciclosporina

Ciclosporina
Imagen ilustrativa del artículo Ciclosporin.
Modelado 3D de la molécula de ciclosporina.
Identificación
Nombre IUPAC [R - [[R *, R * - (E)]] - (L-alanil- D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-valil- 3-hidroxi-N, 4-dimetil-L-2-amino-6-octenoil-L-α-amino-butiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L- leucil) cíclico
N o CAS 59865-13-3
N o ECHA 100,119,569
Código ATC L04 AD01 , S01 XA18
DrugBank DB00091
PubChem 2909
Sonrisas CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H]) (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C
PubChem , vista 3D
InChI InChI: vista 3D
InChI = InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 ( 32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26 , 28-33H2.1-24H3, (H, 63.77) (H, 64.76) (H, 65.79) (H, 66.78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 +, 45 +, 46 +, 47 +, 49 +, 50 +, 51 +, 52- / m1 / s1
InChIKey:
PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N
Propiedades químicas
Fórmula C 62 H 111 N 11 O 12   [Isómeros]
Masa molar 1202,6112 ± 0,0632  g / mol
C 61,92%, H 9,3%, N 12,81%, O 15,96%,
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad variable
Metabolismo Hepático
Vida media de elimin. variable (alrededor de 24 h)
Excreción

Biliar

Consideraciones terapéuticas
Clase terapéutica Inhibidor inmunosupresor de
calcineurina
Ruta de administración Tópico oral
intravenoso
Precauciones Nefrotoxicidad
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

La ciclosporina (según denominación común internacional , pero denominada ciclosporina ) es un agente inmunosupresor cuyo uso terapéutico desde principios de la década de 1980, permitió un auge en el campo del trasplante de órganos al prevenir el rechazo agudo de los aloinjertos . Hoy en día sigue siendo muy utilizada en trasplantes (piel, corazón, riñón, pulmones, páncreas, médula ósea, intestino delgado), aunque en competencia con moléculas más recientes, la ciclosporina también tiene aplicaciones en dermatología y en el tratamiento de determinadas enfermedades autoinmunes. -Inmunes .

Inicialmente aislada de una muestra de suelo en Noruega , la ciclosporina A es la forma principal del fármaco. Es un péptido cíclico de once aminoácidos sintetizado por un hongo microscópico, Tolypocladium inflatum . Contiene aminoácidos dextrorrotatorios , que rara vez se encuentran en la naturaleza.

Indicaciones

Las propiedades inmunosupresoras de la ciclosporina fueron desarrolladas en el laboratorio Sandoz (ahora Novartis ) en Basilea , por el profesor Jean-François Borel.

El Dr. Thomas Starzl , de la Universidad de Pittsburgh , demostró por primera vez la eficacia de la ciclosporina A para prevenir el rechazo de aloinjertos en los trasplantes de hígado . El primer paciente en recibirlo fue una mujer de 28 años, la9 de marzo de 1980. La ciclosporina fue aprobada en 1983 por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA).

Además del campo del trasplante de órganos, la ciclosporina se utiliza en dermatología para el tratamiento de las formas más graves de psoriasis y dermatitis atópica . En reumatología, es un tratamiento de indicación excepcional para la artritis reumatoide y enfermedades relacionadas. Se ha estudiado en varias otras enfermedades autoinmunes como el síndrome de Stevens-Johnson , en la colitis ulcerosa en caso de no respuesta a los corticoides y en determinadas uveítis posteriores o moderadas no infecciosas. La ciclosporina local también se está estudiando y ya se prescribe como colirio en el tratamiento de la queratoconjuntivitis grave con o sin resistencia a los corticosteroides locales, aunque deploramos la pequeña escala de los estudios realizados sobre el tema, en particular por la rareza de los graves. forma de queratoconjuntivitis. En este caso, las gotas para los ojos se producen y envasan en una farmacia hospitalaria.

La ciclosporina A se ha estudiado como un posible agente neuroprotector en el traumatismo craneal y se ha demostrado experimentalmente que es eficaz para reducir el daño cerebral asociado al traumatismo. La ciclosporina A bloquea la formación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, un canal de la membrana mitocondrial involucrado en la génesis de lesiones ligadas a traumatismos craneales y enfermedades neurodegenerativas .

En 2020, un estudio realizado por un equipo de investigadores españoles revela que el tratamiento con ciclosporina proporciona una mayor probabilidad de supervivencia durante la contracción de Covid-19.

El descubrimiento de la ciclosporina

En 1969, Hans Peter Frey , ingeniero del laboratorio suizo Sandoz , regresó de sus vacaciones en Noruega con, en su equipaje, un puñado de tierra recolectada en las tierras altas de Hardangervidda , en el sur de Noruega. Fue por casualidad en 1971 que el profesor Jean-François Borel descubrió que un hongo recolectado parecía tener capacidades inmunosupresoras. Se dio cuenta de que la sustancia solo contenía células T y, por tanto, tenía un gran potencial para la medicina en el trasplante de órganos . Las pruebas han confirmado que esta molécula paraliza las respuestas inmunitarias del cuerpo sin destruir las células. Este nuevo fármaco fue probado en 1977 por el cirujano británico Roy Yorke Calne .

Hartmann Stähelin , jefe del departamento de farmacología de Sandoz, también participó en el descubrimiento de la ciclosporina y su desarrollo. Más tarde, hubo una disputa entre Stähelin y Borel sobre sus respectivas participaciones en el descubrimiento de ciclosporina.

Modo de acción

El mecanismo de acción de la ciclosporina no se comprende completamente. Se cree actualmente que se une la molécula a la ciclofilina en linfocitos inmunocompetentes, en particular linfocitos T . El complejo ciclosporina-ciclofilina inhibe la calcineurina , una proteína fosfatasa que, en circunstancias normales, activa la transcripción del gen de la interleucina 2 . También inhibe la producción de otras linfocinas, lo que conduce a una reducción de la actividad de los linfocitos T efectores.

La ciclosporina A también ejerce actividad sobre las mitocondrias . Inhibe la apertura del poro de transición de permeabilidad, bloqueando la liberación del citocromo c en el citosol. Por tanto, es un inhibidor de la apoptosis .

Reacciones e interacciones adversas

El tratamiento con ciclosporina se asocia con un riesgo significativo de complicaciones e interacciones farmacológicas. Los efectos adversos más documentados de la ciclosporina A son la nefrotoxicidad y las enfermedades oportunistas resultantes de la inmunosupresión ( infecciones , más raramente cánceres ). Los otros efectos adversos son variados, inespecíficos y raramente graves.

Otra forma del fármaco, la ciclosporina G, ha mostrado menos nefrotoxicidad que la ciclosporina A. Se diferencia en la posición del segundo aminoácido, donde una L-norvalina reemplaza al ácido α-aminobutírico.

Los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 disminuyeron el metabolismo de la ciclosporina. En particular, el consumo de jugo de toronja , un fuerte inhibidor de esta isoenzima, puede conducir a la acumulación de ciclosporina, aumentando el riesgo de desarrollar efectos secundarios dependientes de la dosis.

El escándalo de 1985

En Octubre de 1985, tres médicos del hospital Laennec, en París , los profesores Philippe Even , neumólogo, Jean-Marie Andrieu, oncólogo, y el médico Alain Venet, inmunólogo, experimentan con ciclosporina A en dos pacientes con sida , luego administran la29 de octubreuna conferencia de prensa en la que se anuncia que han encontrado una cura para el SIDA, ya que ven un rápido aumento de las células T4 en los pacientes tratados. Las revistas corren, y el propio Joël de Rosnay escribe en uno de sus libros que en el futuro la ciclosporina será fundamental para tratar el sida. Sin embargo, los dos pacientes tratados fallecieron, al igual que un tercero tratado en Grenoble. El caso de la ciclosporina repercute en la imagen de la investigación médica francesa, la del Ministerio de Sanidad y la del autor.

Formulaciones

Novartis comercializa el medicamento con los nombres Sandimmun (presentación original) y Neoral ( microemulsión más reciente). Las formas genéricas se han comercializado con varios nombres (Cicloral de Sandoz , Gengraf de Abott). Desde 2002 , la ciclosporina ha estado disponible como una emulsión tópica como colirio en dosis única para el tratamiento del síndrome del ojo seco en formas crónicas y queratoconjuntivitis seca bajo el nombre de Ikervis.

El medicamento también está formulado para ciertos preparados veterinarios bajo la marca Atopica para el tratamiento de la dermatitis atópica canina y felina. La ciclosporina es eficaz en perros y gatos en dosis más bajas y con menos efectos secundarios.

Diverso

La ciclosporina está incluida en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada enabril 2013).

Notas y referencias

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