Un disruptor endocrino ( PE , o también "señuelo hormonal", "xenoormona", "disruptor endocrino", etc. ) es una molécula o agente químico compuesto, xenobiótico que tiene propiedades hormono-miméticas y se describe como la causa de anomalías fisiológicas, y especialmente reproductivo. La expresión fue creada en 1991 por Theo Colborn .
Estas moléculas actúan sobre el equilibrio hormonal de muchos salvajes y domésticos especies ( animales o vegetales en el caso de fitohormonas ). A menudo son susceptibles a efectos adversos para la salud al afectar funciones como el crecimiento , el desarrollo , el comportamiento y el estado de ánimo , la producción, el uso y el almacenamiento de energía, la función de reposo ( sueño ), la hemodinámica y la circulación sanguínea , así como la función sexual y reproductiva .
Estas moléculas actúan a dosis muy bajas (comparables a las concentraciones fisiológicas de hormonas); no son tóxicos en el sentido habitual del término ( envenenamiento ) pero pueden alterar el cuerpo, a menudo de forma discreta. Son fuentes de enfermedades emergentes (en parte relacionadas con el estilo de vida ) y, en ocasiones, tienen un impacto en la descendencia (por ejemplo, Distilbene afecta a la madre y a sus descendientes) o en poblaciones enteras (por ejemplo, caracoles marinos o fauna de peces que viven en áreas donde el sistema endocrino los disruptores están muy presentes, como los caimanes o somormujos de California , expuestos al DDT e incapaces de reproducirse, que han sido objeto de estudios de larga data). Al igual que las hormonas que imitan, es probable que varios disruptores endocrinos ejerzan sus efectos sobre el epigenoma de forma conjunta .
La hidrosfera es receptora de muchas sustancias químicas, incluidas hormonas naturales y metabolitos de hormonas naturales o sintéticas contenidas en píldoras anticonceptivas o utilizadas para tratamientos médicos o veterinarios. Estas hormonas son numerosas en las aguas residuales que llegan a las plantas de tratamiento de aguas residuales urbanas, y algunas en sus desagües. Por tanto, determinados organismos acuáticos se consideran buenos bioindicadores de contaminación ambiental ( por ejemplo , peces, macroinvertebrados o moluscos afectados por trastornos de la fertilidad y atipicidades de tipo intersexual ). Algunas especies concentran ( mejillones , mejillón cebra ) la contaminación de los medios acuáticos.
Los efectos de dosis muy bajas de estas moléculas, las interacciones sinérgicas entre disruptores y los efectos no lineales dependientes de la dosis cuestionan los enfoques regulatorios basados en “umbrales toxicológicos” por producto. A pesar de los mejores y más conocidos efectos de algunos de estos disruptores endocrinos sobre la salud, su prohibición o limitación se encuentra con el cabildeo de la industria petroquímica, particularmente dentro de la Unión Europea donde, a pesar del anuncio Debido a la urgencia del problema en 1999, los legisladores las medidas para regular estos PE se aplazan periódicamente.
Los efectos de los disruptores endocrinos se observan e informan al menos desde la década de 1970 , con problemas de salud reproductiva y, por lo tanto, potencialmente supervivencia a largo plazo para diferentes especies animales y la especie humana .
Ya en la década de 1950 , los estudios llevados a cabo en muchos países industrializados mostraron una disminución de la fecundidad masculina . La alteración morfológica y la disminución del número de espermatozoides se asocian a una mayor frecuencia de cánceres de testículo , próstata y mama , así como a una telarquia y / o pubertad femenina cada vez más precoz, con diferencias significativas entre regiones, aún mal explicadas . Los estudios epidemiológicos , luego los experimentos de laboratorio, han demostrado que la exposición a moléculas miméticas de hormonas fue, al menos en parte, responsable de estos fenómenos.
En la década de 1960 , en los Estados Unidos , la disminución de la fertilidad del visón de piscifactoría en la región de los Grandes Lagos se atribuyó a contaminantes bioacumulados por los peces . En 1962 , en Silent Spring , Rachel Carson destacó la toxicidad reproductiva del insecticida diclorodifeniltricloroetano (DDT). En 1988 , las focas en el Mar del Norte fueron exterminados. En Gran Bretaña , los peces machos que vivían río abajo de una planta de tratamiento de aguas residuales exhibían rasgos femeninos . El descubrimiento de la alteración del sistema reproductivo de los caimanes silvestres de Florida revivió la investigación sobre este tema en la década de 1990 . La expresión "disruptores endocrinos" (traducida al francés como "disruptores endocrinos") se acuña enJulio de 1991durante la conferencia Wingspread que reunió a veintiún científicos de quince disciplinas diferentes por iniciativa del especialista en salud ambiental Theo Colborn . De hecho, la década de 1990 marcó la conciencia de la presencia en el medio ambiente de sustancias capaces de alterar el sistema endocrino. En Europa, Dinamarca, Alemania y Reino Unido han sido pioneros en esta área de investigación. Las observaciones realizadas sobre determinadas poblaciones animales fomentan la realización de nuevas investigaciones sobre el terreno.
El término fue distribuido en la década de 1990 por la OMS , la OCDE y la Unión Europea , así como por investigadores y autoridades sanitarias estadounidenses.
En 2017, a pesar de los estudios que muestran la presencia generalizada de PE, la Unión Europea está luchando por tomar medidas regulatorias para limitar esta presencia; ese mismo año, la periodista Sabrina Debusquat explica que la píldora anticonceptiva es por naturaleza un disruptor endocrino y es una fuente importante.
La expresión " disruptor endocrino " se usa a menudo como sinónimo de xenoormona ( xeno-andrógeno si causa efectos androgénicos y xenoestrógeno para efectos estrogénicos), aunque este último término puede referirse a cualquier compuesto natural o sintético que exhiba propiedades similares a las de las hormonas ( generalmente se une a ciertos receptores hormonales). También hablamos de disruptores endocrinos ambientales (o PEE) que son xeno-andrógenos .
En 1996 durante una conferencia en Weybridge , los organizadores (Comisión Europea y OCDE , involucrados en la definición y armonización de las pruebas de toxicidad), junto con la OMS y la industria química europea, definieron el disruptor endocrino como cualquier "sustancia extraña al organismo. que produce efectos deletéreos sobre el organismo o sus descendientes, tras una modificación de la función hormonal ” .
La EPA tiene otra definición: "agente exógeno que interfiere con la producción, liberación, transporte, metabolismo, unión, acción o eliminación de ligandos naturales responsables de mantener la homeostasis y la regulación del desarrollo del organismo" .
En 2002 , un "inventario científico" de la OMS, actualizado en 2012, los define como "sustancias químicas de origen natural o artificial extrañas al organismo que pueden interferir en el funcionamiento del sistema endocrino y así inducir efectos deletéreos en este organismo o en sus descendientes. " , Introducir una noción de subpoblación : " un disruptor endocrino es una sustancia o mezcla exógena que altera las funciones del sistema endocrino y por lo tanto induce efectos nocivos sobre la salud de un organismo intacto, de sus descendientes o (sub) poblaciones " ; definición adoptada por la Unión Europea para la cual un disruptor endocrino (DE) es un agente que parece alterar (o influir sin control) el funcionamiento del sistema endocrino y más precisamente "una sustancia o una mezcla exógena que altera las funciones del sistema endocrino sistema, y por tanto inducir efectos nocivos sobre la salud de un organismo intacto, sus descendientes o subpoblaciones. "
Clásicamente, en toxicología, se acepta que los efectos de un tóxico pueden seguir dos modelos: un modelo lineal dosis-dependiente, donde los efectos son función de la dosis, o un modelo de todo o nada, donde los efectos aparecen en el -más allá de un umbral. Estos modelos permiten a las organizaciones de salud pública establecer umbrales regulatorios por producto (como el nivel de plomo en el agua del grifo, de 10 µg / L ).
Los críticos que cuestionan los efectos dañinos de los disruptores endocrinos argumentan que sus concentraciones medidas en la naturaleza son demasiado bajas para desencadenar estos efectos dañinos.
Pero a partir de algunos estudios, parece que los efectos de algunos disruptores endocrinos siguen una curva dependiente de la dosis en forma de U, lo que significa que las concentraciones bajas y altas tienen más efectos que las concentraciones promedio. Este tipo de curva no es específica de los disruptores endocrinos sino que se debe a la posibilidad de impacto en direcciones opuestas, a diferentes niveles de una vía determinada del sistema endocrino.
Un estudio publicado en Science en 1996 ofreció otra explicación. Afirmó demostrar que los efectos a bajas concentraciones están relacionados con los efectos sinérgicos de diferentes disruptores combinados. Este estudio fue una de las razones para la introducción de regulaciones sobre disruptores endocrinos en los Estados Unidos. Sin embargo, los resultados de este estudio nunca pudieron reproducirse con métodos idénticos y diferentes. La publicación original fue retirada porque el autor admitió haber falsificado los resultados. Sin embargo, otro estudio publicado en 2006 parece destacar los efectos sinérgicos entre los disruptores endocrinos en los anfibios.
Hasta la fecha y ante el problema de los efectos de las dosis bajas de los disruptores endocrinos, algunas publicaciones científicas piden que se replantee el concepto insignia de la toxicología, "el veneno es la dosis" (enunciado según la máxima de Paracesle ).
Un disruptor endocrino (DE) también puede definirse por la naturaleza de sus interacciones con el mecanismo de acción hormonal, "y no por la naturaleza del efecto nocivo potencial o por sus propiedades fisicoquímicas o toxicocinéticas" .
Estas moléculas interfieren con el funcionamiento de las glándulas endocrinas u órganos diana a través de tres tipos de efectos.
Estos disruptores actúan (en dosis bajas) al penetrar en los organismos a través de:
Algunos productos toman varias de estas rutas (cuando están presentes tanto en el agua para cocinar, beber o lavar, por ejemplo, o en una barra de labios que emite moléculas que pueden atravesar la piel, ser inhaladas o tragadas. La importancia respectiva de estas rutas sigue siendo poco conocida .
Se han identificado varios períodos y órganos de mayor vulnerabilidad, correspondientes, por ejemplo, a etapas críticas en la formación de los órganos reproductores ( en el útero durante el embarazo ), durante la infancia y durante la pubertad .
Los contaminantes orgánicos persistentes (COP), como el diclorodifeniltricloroetano (DDT), las dioxinas (PCDD) y los bifenilos policlorados (PCB), lábiles y se acumulan a lo largo de las cadenas alimentarias , pueden persistir en el medio ambiente durante décadas, circular en diferentes compartimentos ambientales: atmósfera , biosfera , hidrosfera , litosfera - más allá de las fronteras: se ha demostrado que los osos polares podrían estar contaminados por el DDT emitido miles de kilómetros y décadas antes.
En el ser humano, la contaminación también puede ser alimentaria , natural con fitoestrógenos de germen de trigo , soja , cerveza / lúpulo , etc. o artificial con productos que migran de envases , residuos de plaguicidas , detergentes o medicamentos , o incluso a través de la ingestión de animales filtradores contaminados como los berberechos .
Un disruptor endocrino probado para los hombres es el dietilestilbestrol (DES), un estrógeno sintético recetado en Francia entre 1948 y 1977 para mujeres embarazadas con el fin de prevenir el riesgo de aborto . 17-ß- estradiol , un estrógeno natural recetado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas (TRH), así como 17-α-etinil estradiol, que se utiliza en píldoras anticonceptivas. Las diversas sustancias que ingieren los seres humanos como fármacos se pueden encontrar aguas abajo de las plantas de tratamiento de aguas residuales, ya que las instalaciones son relativamente ineficaces para destruir este tipo de compuestos. La cantidad de agentes químicos que se encuentran allí depende de las condiciones climáticas (radiación ultravioleta y temperatura) y de la actividad microbiana.
El bisfenol A , los éteres de difenilo polibromados (PBDE) y una variedad de ftalatos y otros disruptores endocrinos se encuentran comúnmente en dosis bajas en muchos productos y en el medio ambiente. Algunos autores creen que los riesgos para la salud no son significativos, mientras que otros creen que hay evidencia suficiente para decir que estas sustancias representan un riesgo para la salud humana y la fertilidad humana.
El bisfenol A ha ganado especial atención como componente plástico en muchas botellas . EnMarzo de 2007, se presentó una demanda colectiva en California contra los fabricantes y minoristas de biberones de plástico, pero no advirtió a los consumidores que sus productos contenían bisfenol A, que algunos creen que podría afectar la salud y el desarrollo de bebés y niños.
Los disruptores endocrinos se pueden clasificar en dos clases principales (dependiendo de si son de origen natural o sintético).
Algunas moléculas de antiandrógeno son sintéticas. Usados con fines médicos (incluso veterinarios) o anticonceptivos, están presentes en la orina y no son filtrados por plantas de tratamiento de aguas residuales. Plantean serios problemas de feminización de los peces machos, por ejemplo en los ríos de Inglaterra aguas abajo de las plantas de tratamiento de aguas residuales, lo que preocupa a los pescadores y ecologistas , pero también a los profesionales de la salud pública que temen efectos similares en los humanos.
El mar también está preocupado: además de moléculas de origen terrígena, todas las muestras de efluentes acuosos ( agua producida ) de una plataforma de perforación analizada en el Mar del Norte (en 5 plataformas) contenían disruptores endocrinos (antiestrógenos, pero no antiandrógenos). Estos disruptores eran mezclas de isómeros de hidrocarburos (C1 a C5). Son los alquilfenoles C9 los que en estos casos contribuyeron principalmente al efecto perturbador.
Primero se pensó que los esteroides de estrógeno obtenidos principalmente de la orina humana (y de la producción agrícola) eran los principales responsables de los síndromes de disgenesia testicular observados en los peces. Un estudio de 2009 investigó si este síndrome se debía a una o más causas y, más precisamente, si estos peces no estaban expuestos a cócteles de sustancias químicas con efectos tanto estrogénicos como antiandrogénicos, y con qué efectos. Para ello, se modelaron las concentraciones y actividades de los productos (tipo estrógeno y antiandrógeno) en 51 ríos del Reino Unido y se compararon con las tasas de peces silvestres afectados por el síndrome de feminización en estos ríos. Los análisis han demostrado que, además de los estrógenos, los ríos contienen varias sustancias antiandrogénicas, que se encuentran en casi todos los efluentes de las plantas de tratamiento de aguas residuales. Además, los resultados del modelo confirman que los efectos feminizantes que afectan a los peces silvestres podrían modelarse mejor y predecirse mejor si se contabiliza mejor la exposición tanto a los antiandrógenos como a los estrógenos o antiandrógenos solos. Los autores concluyen que la feminización de los peces silvestres en el Reino Unido es multicausal e involucra tanto esteroides como estrógenos o xenoestrógenos y otros contaminantes (aún desconocidos) con propiedades antiandrogénicas. Este estudio concluyó que de hecho se trata de un cóctel de varios productos químicos presentes en las aguas residuales y diluidos en los ríos, lo que inhibe la producción de testosterona en los peces y su capacidad para reproducirse bien.
A menudo distinguimos:
Por ejemplo, se ha observado una fuerte disminución de las capturas de pescado en varios ríos de la meseta suiza, que están relativamente lejos de las principales fuentes de contaminación. Esto posiblemente se deba a la contaminación del agua por xenoestrógenos . La determinación de la actividad del estrógeno promedio en el agua del río es difícil de medir, pero se han logrado avances significativos desde el final del XX ° siglo.
Para poder calcular una actividad estrogénica total (expresada en equivalentes de 17_ß-estradiol, EEQ), es necesario poder definir un factor de equivalencia de 17_ß-estradiol (FFA):
donde Ci es la concentración de la especie i . El grupo de moléculas que más contribuye a incrementar este valor en los efluentes domésticos es el grupo de los estrógenos esteroides . Por lo general, el cálculo se basa en estrona (FFA = 0.4), 17β-estradiol (FFA = 1) y 17α-etinil estradiol (FFA = 1.2).
El bisfenol A , que se sabe que tiene propiedades estrogénicas , se encuentra en el agua, en algunos polímeros (incluidas las botellas de plástico), envases de plástico para alimentos, latas (tipo latas ) y los accesorios metálicos de los alimentos enlatados.
Riesgo para la salud: es un factor de deleción de la espermatogénesis y se sospecha que juega un papel en ciertos abortos espontáneos , obesidad y ciertos cánceres .
Algunos de estos agentes ( éteres de difenilo polibromados o éteres de difenilo polibromados conocidos como " PBDE ") se utilizan para materiales ignífugos tan diversos como plásticos de televisores, computadoras, componentes electrónicos, equipos eléctricos y de iluminación, alfombras, equipos para dormir, ropa, componentes automotrices. , cojines de espuma y otros textiles ignífugos.
Riesgo para la salud: los PBDE tienen una estructura química muy similar a los bifenilos policlorados (PCB) y tienen los mismos efectos neurotóxicos , por lo que podrían alterar los sistemas hormonales tiroideos y contribuir a una variedad de trastornos neurológicos y déficits del desarrollo (incluidos los neurológicos con la consecuencia de de reducir las facultades de aprendizaje y cognición). Algunas poblaciones podrían estar más expuestas, incluidos los bomberos y el personal que clasifica los desechos electrónicos. Un estudio en Suecia que comparó los niveles de PBDE en diferentes tipos de trabajadores mostró que los recicladores de equipos electrónicos se vieron particularmente afectados.
El uso de ciertos PBDE fue prohibido en la UE en 2006.
Los ftalatos son plastificantes muy utilizados, presentes en casi todos los productos de cloruro de polivinilo (PVC), a los que confieren la flexibilidad deseada (rígidos, semirrígidos o flexibles). Este plástico se puede reconocer por su número 3. El 90% de la producción de ftalatos se destina al PVC, del cual pueden representar más del 50% en peso para artículos flexibles como manteles o cortinas de baño. Se pueden encontrar en miles de productos de PVC comunes: pañales, zapatos y botas, textiles impermeables, cueros sintéticos, juguetes, consolas de juegos, tintas de impresión, detergentes. Están presentes en materiales de construcción, mobiliario y decoración. Se incorporan en revestimientos vinílicos que mejoran el efecto de los adhesivos y pigmentos de pintura. Los cosméticos también están involucrados: perfumes, desodorantes, aerosoles, geles, esmaltes de uñas, lociones para después del afeitado, lubricantes. A continuación, sirven principalmente como agentes de fijación. También están presentes en varios medicamentos y en empastes dentales . Los ftalatos se utilizan en ciertos medicamentos (principalmente para cápsulas gastrorresistentes). Los equipos hospitalarios, en particular las bolsas de infusión, son fuentes de contaminación.
Riesgos para la salud: se sospecha que son un problema, ya que se sabe que estos productos alteran el sistema endocrino de los animales (en el laboratorio), y algunos estudios sugieren que son responsables de ciertos defectos congénitos del sistema reproductivo masculino.
Un ftalato, bis (2-etilhexil) ftalato (DEHP) está presente en ciertos plásticos utilizados en el campo médico (catéteres y bolsas de sangre). En 2002, la Administración de Drogas y Alimentos advirtió contra la exposición al DEHP en bebés varones, basándose en los efectos observados en animales de laboratorio. Según la FDA: "La exposición al DEHP ha producido una serie de efectos adversos en animales de laboratorio, pero lo más preocupante son los efectos sobre el desarrollo del sistema reproductor masculino y la producción normal de esperma en animales jóvenes". La FDA no tiene un estudio en humanos, pero ningún estudio puede descartar efectos similares. Como precaución, se debe evitar la exposición a este producto por parte de organismos en desarrollo según la FDA.
Son muy numerosos; entre los productos sospechosos se encuentran:
Trabajo reciente , Parece que en ciertas especies, los metales pesados también pueden ser "disruptivos": varios metales parecen estar involucrados, incluyendo:
Pueden diferir mucho en el espacio y el tiempo (el cáncer o el mal funcionamiento aparecen varias décadas después del efecto disruptivo, o incluso ser " transgeneracionales " (con efectos en al menos una o dos generaciones en el caso de los descendientes de mujeres tratadas con destilen ) .
Los disruptores endocrinos pueden interrumpir la maduración sexual, el desarrollo de los órganos reproductivos (malformación gonadal o regresión del pene ) o la reproducción y provocar cánceres hormonodependientes. Pueden afectar la señalización de la hormona tiroidea , que es esencial para el desarrollo saludable del cerebro en fetos y niños muy pequeños. También pueden alterar el sistema inmunológico o causar problemas de comportamiento .
Numerosos estudios ecotoxicológicos sobre organismos acuáticos, en particular sobre moluscos y peces , han demostrado que estas moléculas pueden provocar imposex , es decir, el cambio de sexo del animal . Los peces son a menudo muy sensibles a este tipo de contaminantes en algunos estuarios de Gran Bretaña o aguas abajo de las plantas de tratamiento de aguas residuales para las aguas residuales , se pueden encontrar en poblaciones de peces hermafroditas . En platijas machos que viven en un ambiente contaminado con contaminantes hormonales miméticos, los ovocitos aparecen en el medio de los espermatozoides .
Durante varios años, los investigadores han sospechado que muchos compuestos químicos son disruptores endocrinos para la especie humana: los metaanálisis publicados en la década de 1990 mostraron la disminución constante de la calidad del esperma durante 50 años, especialmente en América del Norte y Europa . La incidencia de cáncer de testículo aumenta durante varias décadas en varios países europeos. Habría una correlación entre la presencia de disruptores endocrinos y malformaciones del sistema reproductivo , por ejemplo entre la presencia de pesticidas y criptorquidia o entre compuestos como bisfenol A o dioxinas e hipospadias. También hay anomalías en la función ovárica , la fertilidad, la fecundación , la gestación y la implantación uterina .
Se observa un avance en la edad de la pubertad en las niñas, pero no en los niños. Así, alrededor del 15% de las niñas estadounidenses comienzan su pubertad a los 7 años, según un estudio realizado en 1.239 niños estadounidenses, publicado en 2010 en la revista Pediatrics. Los senos de las niñas blancas comienzan a desarrollarse a esta edad en el 10% de los casos, y esta tasa se ha duplicado desde 1997. Entre las niñas negras, el 23% de las niñas que, a los 7 años, entran en la pubertad. En 30 años, el período de la infancia se ha acortado así en un año y medio (mientras que la madurez intelectual no ha seguido esta transformación de los cuerpos). Se sospecha fuertemente de disruptores endocrinos feminizantes y algunos científicos hablan de problemas de ecología de la feminidad ("La ecología de la mujer").
Las dosis a las que se producen los efectos puede ser baja: la ingestión por el rata de 20 micro gramos de bisfenol-A, un compuesto de los que los éteres se utilizan para proteger el interior de las latas , seguido de efectos estrogénicos.
Los disruptores endocrinos pueden actuar en el útero : en Seveso , parecía que una preponderancia de nacimientos de niñas entre la población contaminada por dioxinas . Se ha demostrado que el DES es responsable de cánceres del sistema reproductivo y deterioro de la fertilidad en hombres y mujeres expuestos en el útero . El bisfenol-A y el dietilestilbestrol (DES) provocan agrandamiento de la próstata en ratones expuestos en el útero . Las malformaciones genitales de los niños pequeños van en aumento en los países industrializados.
La sinergia resultante de las interacciones entre xenobióticos, micronutrientes y fármacos puede empeorar los efectos: la exposición simultánea de la hembra inmadura a dosis bajas de flavonoides y estradiol produce un fuerte efecto estrogénico. [¿Fuente?]
Los disruptores endocrinos son especialmente peligrosos para las personas embarazadas, los bebés, los niños pequeños y los adolescentes durante la pubertad. Deben evitarse las exposiciones durante las llamadas " ventanas críticas de desarrollo ". Durante estos períodos, alteraciones muy leves del sistema hormonal pueden alterar el establecimiento de estructuras y funciones del organismo y posiblemente afectar a generaciones posteriores.
Entre los años 1999 y 2001 se realizó un estudio sobre los efectos de un estrógeno sintético en poblaciones acuáticas. El experimento tiene lugar en todo un lago en la región de los lagos experimentales en el noroeste de Ontario en Canadá.
En 2000 , 24 años después del accidente en una fábrica de herbicidas en Seveso ( Italia ), un estudio mostró que los hombres expuestos a la nube de dioxinas tenían el doble de hijas que los niños.
En 2002 , en Ufa ( Rusia ), los investigadores demostraron que los trabajadores de una fábrica de herbicidas , contaminados con dioxinas , tenían hijas en dos tercios de los casos.
En abril de 2017, la revista “ 60 Millions de consommateurs ” afirma que los jóvenes franceses están “todos contaminados”. De hecho, después de analizar un mechón de cabello de un panel de 43 adolescentes en un laboratorio independiente, los resultados muestran que se encontraron contaminantes en el cabello de todos los jóvenes: se encontraron 34 moléculas en promedio en cada niño. Por tanto, la revista pide a los consumidores y a las autoridades que reaccionen.
Este tema, ubicado en la confluencia de biología , química y medicina , experimentó un crecimiento significativo desde la década de 1990 hasta 2010 .
Los experimentos en curso buscan medir mejor el efecto de los disruptores endocrinos en los humanos, como la reducción de la espermatogénesis o el aumento de las malformaciones genitales, y el impacto del epigenismo en la sensibilidad de ciertas poblaciones . En la década de 2000 , la investigación se extendió a los efectos sobre el sistema endocrino y, en particular, a la producción de enzimas responsables de la diferenciación sexual.
El experimento con animales implica la prueba de la respuesta a la dosis " tóxica ", para diferenciar el efecto disruptivo del efecto mimético de la hormona en los seres humanos. Por ejemplo, salvaje ratones , con reacciones normales, y Arko (aromatasa knock out) ratones transgénicos - que son deficientes en estrógenos - se utilizan para medir los efectos de moléculas con actividad estrogénica (feminización) - tales como el metoxicloro, un insecticida. Organoclorado - o anti-androgénico (anti-masculinizante) - como vinclozolina, un fungicida . Las moléculas que exhiben un efecto estrogénico in vitro (prueba de cribado E) son objeto de estudios in vivo en ratas hembras inmaduras o que se han sometido a ooforectomía .
Se han realizado o están en curso algunos estudios in situ , en particular en peces (p. Ej. Cacho o espinoso de tres espinas ) en los que la espiga es un biomarcador de exposición a andrógenos). La vitelogenina , que indica exposición a imitadores de estrógenos, es el biomarcador más utilizado. Algunos estudios también están interesados en los efectos del metabolismo de contaminantes orgánicos, el estrés oxidativo y la neurotoxicidad de ciertos disruptores, o posibles sinergias . La actividad de la aromatasa también debería medirse en Francia alrededor de 2008 (en cacho , espinoso , etc. ).
Junto con los estudios in situ , los mesocosmos y microcosmos constituyen modelos relevantes para estudiar el efecto de estas moléculas en el medio ambiente , en particular en la hidrosfera . Los mesocosmos, ecológicamente realistas y controlables, permiten evaluar los efectos a largo plazo sobre la biocenosis y el destino de los productos químicos en el biotopo . En 2004 , la OCDE organizó una campaña internacional Intercomparación de métodos de análisis de vitelogénesis en pez cebra ( Brachydanio rerio ) antes de, en 2011, publicar una guía metodológica sobre pruebas.
En 2013, un informe conjunto PNUMA-OMS confirmó una responsabilidad en muchos animales y en humanos, como en el aumento de casos de criptorquidia en niños, cánceres de mama, tiroides y próstata, pero también ciertos trastornos del desarrollo del sistema nervioso, déficit de atención con o sin hiperactividad en los niños, si bien admite que el problema puede ser subestimado, involucra mecanismos complejos difíciles de diferenciar de otros factores ambientales y no genéticos (edad y nutrición en particular), que aún requieren mucha mejora en los conocimientos, en particular para comprender mejor las sinergias entre los disruptores endocrinos, en particular para “proteger a las generaciones futuras” . “Al mismo tiempo, se encontró que una prohibición o restricción del uso de químicos que alteran el sistema endocrino condujo a la reconstrucción de poblaciones de animales salvajes y una reducción de los problemas de salud” enfatizan los autores del informe que piden:
Los investigadores pueden confiar en varias organizaciones y bases de datos especializadas:
Uno de los primeros enfoques es utilizar diferentes organismos vivos como biodetectores . Las dosis a las que pueden actuar las hormonas y algunos disruptores endocrinos son tan bajas que su análisis es un desafío. Algunos sistemas de biodetección pueden dar una respuesta a concentraciones de esteroides del orden de 10 a 1000 veces más bajas que las técnicas para medir agentes anabólicos (una técnica que responde bien a concentraciones del orden de un nanogramo por mililitro). Además, las dosis bajas suelen ser una mezcla compleja y el biodetector revela todas estas sustancias.
Como ejemplo de biodetectores, se pueden utilizar células humanas (MCF7) en cultivo o de otras especies, ratas de laboratorio, levaduras, bacterias, pez cebra. Cada biodetector tiene sus peculiaridades y cuestiones éticas. Por ejemplo, las células MCF7 humanas se han utilizado como biodetectores de compuestos de estrógeno durante casi 20 años. Estas células se derivan del cáncer de mama y han conservado muchas características, como ser estimuladas por la presencia de estrógenos. Los estrógenos, o sustancias que los imitan, funcionan activando una proteína receptora en la célula, que regula un conjunto completo de genes; solo necesita contar las células después de unos días para determinar su presencia.
Otra prueba in vitro utilizada se basa en una cepa de levadura que posee un gen que expresa el receptor de estrógeno humano, llamado YES ( cribado de estrógeno de levadura ). Las levaduras tienen la capacidad, a través de una serie de reacciones enzimáticas, de producir β-galactosidasa que transforma el color amarillo inicial de la mezcla en un color rosa que absorbe a 540 nm por espectroscopia ultravioleta-visible.
Otra prueba desarrollada consiste en poner en contacto con el producto o el medio a ensayar pequeños organismos vertebrados translúcidos (derivados de larvas de anfibios o peces), fisiológicamente muy próximos a los humanos, que emiten fluorescencia gracias a biomarcadores cuando se activa una función biológica (prueba resultante de la asociación de Watchfrog con Eurofins Environment). Estos pequeños organismos evitan recurrir a organismos “vivos protegidos” en el sentido de la nueva normativa, y no son limitantes, tanto en términos de tipo como de concentraciones de contaminantes. Pero permita una prueba “in vivo” a bajo costo, en un modelo que predice más la salud humana que los modelos de peces o invertebrados.
Los niveles plasmáticos de vitelogenina se pueden medir en ciertos tipos de peces (trucha salmón). La vitelogenina es una proteína vitelina sintetizada por peces hembra maduros. También se produce en peces machos expuestos a un disruptor endocrino. Los peces machos expuestos a estos estrógenos producen proteína de huevo, tienen gónadas más pequeñas y, en casos más graves, producen huevos. La respuesta biológica del pez macho, que es el nivel plasmático de vitelogenina, aumenta notablemente en sitios con alta actividad estrogénica. Para permitir el análisis del plasma que contiene vitelogenina, se utiliza un ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Además de la vitelogenina, se ha demostrado que tiene bioacumulación de disruptores en el hígado, la bilis y la grasa.
Los diversos análisis se realizan con mayor frecuencia en los ríos, ya que son el lugar establecido para la descarga de aguas residuales. Para un río, el caudal se ve muy afectado por las precipitaciones. La distribución de sustancias químicas depende de las condiciones climáticas (UV y temperatura) y de la actividad microbiana. Por lo tanto, es difícil determinar una concentración constante a la que se enfrentarán los organismos. Por tanto, es necesario obtener un muestreo a lo largo del tiempo. El primer método para superar esta dificultad es el uso de biosensores como los peces.
Existen varias otras técnicas de extracción para agua cruda o filtrada. El agua puede ser un vector de disruptores endocrinos de dos formas: las moléculas que son más solubles o más concentradas pueden ser arrastradas en forma disuelta. En cuanto a las moléculas que son menos solubles o que se han encontrado durante algún tiempo en el medio ambiente, pueden estar asociadas con partículas del suelo y sedimentos suspendidos en el agua. La estimación de la contaminación del agua debe aparecer en su totalidad. Finalmente, la evaluación de la contaminación del agua puede considerarse desde el ángulo de la concentración de disruptor endocrino en el agua o en términos de exposición. Para compensar la concentración, se puede utilizar un muestreador automático o instantáneo (llamado activo) y para determinar la exposición, también es posible el uso de sensores pasivos.
La extracción líquido-líquido con diclorometano es la más utilizada, ya que este método tiene un buen rendimiento, un amplio espectro de acción y esta técnica es de fácil implementación. Utiliza las características fisicoquímicas de la molécula de diclorometano que son: polar, inmiscible con agua y lipofílica. Otra técnica involucra cartuchos (SPE). Estas trampas fijan las moléculas cuando pasa el agua. Por tanto, se puede utilizar una mezcla de disolventes para eluir estos cartuchos y recoger las moléculas deseadas. La solución obtenida es de menor volumen y constituye una etapa de preconcentración. Por tanto, la extracción es selectiva para moléculas específicas, ya que no todos los productos son necesariamente retenidos por el cartucho y eluidos por el disolvente utilizado como eluyente. Estos sensores suelen ser instrumentos automatizados que permiten tomar datos en intervalos de tiempo. Sin embargo, este tipo de dispositivo está sujeto a importantes inconvenientes como el uso de una fuente de energía, rotura de una pieza mecánica, rotura por condiciones meteorológicas.
Otro método utiliza una técnica reciente, a saber, el uso de un sensor pasivo que integra la contaminación a lo largo del tiempo. Se estima la exposición más que el flujo de contaminantes. Los dispositivos vienen en forma de bolsillo SPMD (para dispositivos de membrana semipermeable ) o sensores POCIS (para muestreadores integradores de compuestos orgánicos polares ). En estos sensores hay una resina con una capacidad de absorción específica para la hidrofobicidad de contaminantes orgánicos. Los SPMD se utilizan para compuestos hidrófobos (PCB, organoclorados), mientras que los POCIS se utilizan para compuestos más hidrófilos, como residuos farmacéuticos. Los POCIS que tienen una fase que permite la retención de compuestos como los pesticidas (partículas de Isolute ENV + y Ambersorb1500 dispersas en S-X3 BioBeads) han demostrado una mejor selectividad por xenoestrógenos.
Para realizar pruebas cuantitativas se puede utilizar GC-MS o LC-MS / MS . Uno de los métodos utilizados por el gobierno de Quebec para medir los disruptores endocrinos es la GC-MS. Las hormonas y otras sustancias se extraen con la ayuda de la columna Oasis HLB. La extracción toma un volumen de 1 litro y tarda 14 días en realizarse, la columna preconcentra los analitos a un volumen de 500 mg . Posteriormente, se utiliza éter dietílico para lavar esta fase y acondicionar con metanol. Se vuelve a lavar con una mezcla de agua / metanol en las proporciones de 60:40 y otra elución con éter dietílico / agua 90:10. La purificación en gel de sílice con el mismo disolvente de elución es el siguiente paso. Finalmente, antes del análisis por GC / MS se realiza una desviación a BSTFA. Las características de la columna así como los distintos parámetros experimentales se pueden observar en el correspondiente enlace externo.
La reducción de la exposición se complica por la naturaleza “ubicua” de la exposición (se produce a través del agua, aire, suelo, alimentos y medicamentos, la píldora anticonceptiva, etc.). Es por eso que todavía estamos buscando biomarcadores relevantes para medir mejor la exposición de humanos y otras especies.
La prevención de riesgos requiere un mejor conocimiento de las propiedades de toxicidad de las moléculas y la restricción o prohibición de determinados disruptores. Por tanto, se han puesto en marcha numerosos programas de investigación y la directiva REACH debería ampliar el alcance del conocimiento en este ámbito, incluso si se escapan de él determinados productos (incluidos los plaguicidas ).
Varios Estados están tomando medidas sectoriales restrictivas o para determinadas moléculas. Por ejemplo, la comercialización, fabricación, importación y exportación de juguetes y artículos de puericultura que contienen ftalatos fueron prohibidos en Francia en 1999 . El nonilfenol fue prohibido en Alemania en 2003 . Se han prohibido algunos pesticidas, como la clordecona y la atrazina (que interrumpieron gravemente el desarrollo de las ranas), por nombrar solo los más publicitados. El uso de DDT fue prohibido en todo el mundo en 1973 , pero aunque todavía se encuentra en el medio ambiente y en las grasas de muchos organismos, existe presión para volver a autorizar su uso en los países pobres.
Las aguas residuales son un problema importante de contaminación difusa . Los numerosos disruptores endocrinos (incluidos xenoestrógenos y fármacos) que contienen no son tratados (o de forma imperfecta) por las plantas de tratamiento de aguas residuales (EDAR) existentes. Algunos compuestos se degradan, pero muchos no lo son o solo parcialmente; algunos de estos se encuentran aguas abajo en el agua y los sedimentos, que todavía son biológicamente activos. Otra parte se adsorbe en partículas en suspensión, que a menudo se exportan con lodos de depuradora a los campos. El tipo de tratamiento y el tiempo de permanencia son importantes. El tratamiento adicional de aguas residuales (con ozono o carbón activado ) permite una mejor eliminación de microcontaminantes, pero a menudo a costos adicionales. La laguna natural alarga el tiempo de residencia en el ambiente de tratamiento y parece ser más eficiente; pero queda por medir un posible impacto en las aves que las frecuentan, para verificar que no se trata de una situación de trampa ecológica .
Varios estados tienen programas nacionales sobre este tema (Japón, Estados Unidos, Suiza, Francia).
La OMS (y desde 1996 la OCDE , han estado trabajando en este tema, con la Comisión Europea ), incluyendo métodos para probar y evaluar disruptores endocrinos; primero para la salud humana y luego para el medio ambiente. Varias comisiones internacionales que tienen como objetivo en particular la protección de los océanos ( OSPAR , Helcom , etc.) también están interesadas en estas cuestiones porque algunos PE se encuentran abundantemente en el mar y en pescados y mariscos que pueden bioconcentrarlos.
La investigación generalmente se enfoca en los siguientes temas:
Se han demostrado efectos a largo plazo en estudios poblacionales o ecoepidemiológicos . Permitieron desarrollar modelos animales y empezar a desarrollar modelos de los efectos de los disruptores endocrinos.
Según un estudio de Public Health France publicado en 2019, los disruptores endocrinos están "presentes en el cuerpo de todos los franceses" y "se encuentran niveles más altos de impregnación en los niños".
Con el fin de concienciar e informar a los futuros padres sobre los peligros de los disruptores endocrinos durante el embarazo y durante los primeros meses de vida, se llevó a cabo una campaña de sensibilización llamada "¡Habla la Madre Naturaleza!" se puso en marcha en 15 maternidades francesas.
La Unión Europea estableció en 1999 una " Estrategia comunitaria para los disruptores endocrinos " para "abordar, de emergencia, el problema de los disruptores endocrinos nocivos para la salud y el medio ambiente". Esta estrategia prevé tres tipos de medidas: a corto, medio y largo plazo.
A corto plazo, la Unión Europea quiere evaluar una lista prioritaria de moléculas ("lista de prioridades PE") fuertemente sospechosas de efectos hormonales, identificando lagunas en el conocimiento. La UE quiere utilizar los instrumentos legislativos existentes, incluido REACH (Reglamento sobre evaluación de riesgos) y la Directiva sobre clasificación de sustancias peligrosas, para establecer programas de seguimiento que deben estimar las dosis y la duración de la exposición a las sustancias disruptivas endocrinas "prioritarias" y estudiar su efectos. También está previsto identificar posibles casos especiales y grupos vulnerables a determinadas sustancias (por ejemplo, niños, etc.) si estas sustancias aún no están reguladas, deberían incluirse en la lista de disruptores endocrinos prioritarios. También están previstas redes de intercambio, información y consulta de las partes interesadas (nivel internacional, Comisión, Estados miembros, industria, etc.). La UE quiere “información completa” de la población, en particular sobre las actividades realizadas, los mecanismos, la lista de prioridades del PE. La UE ha financiado varios estudios desde la década de 2000, incluidos los interregionales a través de créditos Interreg.
En 2000 , se incluyeron en la "lista de prioridades" 553 sustancias artificiales y 9 hormonas sintéticas o naturales. Se han enumerado las acciones prioritarias para evaluar el papel de estas sustancias, y la Comisión organizó una conferencia sobre disruptores endocrinos (18-20 de junio de 2001, en Suecia). Una convocatoria de propuestas de investigación deMayo de 2001se benefició de un presupuesto de 20 millones de euros. El Libro Blanco sobre la estrategia para la futura política de productos químicos incluye disruptores endocrinos y la futura directiva sobre seguridad general de los productos debería facilitar la adopción de "medidas de emergencia a nivel comunitario". Una estrategia comunitaria sobre el mercurio, que también es un disruptor endocrino, también fue objeto de una comunicación.
A medio plazo, la Unión Europea quiere ayudar a identificar y evaluar los disruptores endocrinos, desarrollar productos sustitutivos y pruebas capaces de identificar la disfunción eréctil, en particular a través del quinto programa marco de investigación y desarrollo e iniciativas privadas.
A largo plazo, la Unión Europea quiere adaptar / modificar la legislación para tener en cuenta el PE, en particular a través del Reglamento (CEE) n o 793/93 relativo a la evaluación de riesgos y la directiva 67/548 / CEE relativa a la clasificación. Sustancias peligrosas. El buen estado ecológico previsto por la Directiva marco del agua debe integrar los aspectos de la EP.
La Comisión Europea encargó en 2011 (el P r Andreas Kortenkamp) un informe sobre el estado de la ciencia sobre los disruptores endocrinos. Este informe fue publicado en 2012). Fue seguido de un informe sobre cuestiones científicas clave en 2013 y de una opinión científica de la EASA sobre la evaluación de los riesgos asociados con los disruptores endocrinos (criterios de identificación científica, relevancia de los métodos de pruebas sanitarias y de la evaluación ambiental disponible.
El trabajo de evaluación está aumentando, basándose en particular en las publicaciones internacionales y el Comité sobre la toxicidad de los productos químicos en los alimentos, los productos de consumo y el medio ambiente y el ECETOC (Centro Europeo de Ecotoxicología y Toxicología de los Productos Químicos), que inicialmente debería conducir a un cambio normativo antes de 2013. Un Plan de salud ambiental 3 e (PNSE3 anunciado para 2014) tenía como objetivo integrar mejor estas dimensiones como el anterior , en línea con otros planes como el plan francés salud y trabajo , plan de salud y nutrición mapa cáncer , plan de obesidad , plan de acción nacional contra la contaminación de ambientes acuáticos por microcontaminantes, plan nacional de residuos de medicamentos en el agua, plan Ecophyto 2018 , plan nacional de clordecona , etc. ).
la 14 de marzo de 2013, el Parlamento Europeo adoptó (489 votos contra 102) una resolución propuesta por la comisión Envi (medio ambiente, salud pública, seguridad alimentaria) "sobre la protección de la salud pública contra los disruptores endocrinos" , pidiendo en particular a la Comisión Europea que reduzca el " exposición a la EP a corto y largo plazo . La Comisión debía, antes1 st de junio de 2.015, modifica la legislación europea para reducir la exposición humana a los disruptores endocrinos, "en particular para los grupos más vulnerables, como mujeres embarazadas, bebés, niños y adolescentes" . Enenero 2013, El Parlamento ya había querido que se reconsideraran los EP como si no tuvieran un umbral de toxicidad (mientras que el Codex Alimentarius y Europa están acostumbrados a razonar en ingestas diarias aceptables (IDA). El Parlamento quiere el principio de precaución (tal como lo define Europa: "Cualquier exposición puede resultar en un riesgo, a menos que el productor presente evidencia científica de la existencia de un umbral, teniendo en cuenta el aumento de la sensibilidad durante los períodos críticos de desarrollo, así como los efectos ” ) se moviliza en relación a los PE.
Sin embargo, tras un intenso cabildeo de la industria petroquímica , la Comisión Europea anuncia enJunio del 2013 y abril 2015 que se niega a legislar antes de tener los resultados de un estudio de impacto de posibles prohibiciones de productos en las finanzas de las empresas productoras.
la 16 de diciembre de 2015, la Comisión Europea es condenada por el Tribunal General de la Unión Europea por violar sus obligaciones en materia de disruptores endocrinos. La Comisión tenía hasta 2013 para publicar una definición oficial de disruptores endocrinos, lo que no hizo. Esto fue considerado por el Tribunal como una demora ilegal.
El costo de la exposición a los disruptores endocrinos es de miles de millones, según un informe publicado el 18 de junio de 2014 por la Alianza para la Salud y el Medio Ambiente (HEAL).
Este coste sería de 5.000 millones de euros para el sistema sanitario alemán, 4.000 millones de euros anuales para el francés y 31.000 millones de euros a nivel europeo.
Un informe de 2015 para el Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism estima que el costo para la salud de la UE de la exposición de las poblaciones a estas sustancias en más de 150 mil millones de euros, incluidos alrededor de 45 mil millones para Francia. La estimación más alta es de alrededor de 270 mil millones, o el 2% del PIB europeo. Sin embargo, un gran número de sustancias (95%) aún no se han tenido en cuenta debido a datos insuficientes o relevantes en este momento.
la 10 de junio de 2009Durante su coloquio anual, la sociedad internacional de endocrinología reiteró sobre la cuestión de los disruptores endocrinos y sus efectos sobre la reproducción, pero también los cánceres de mama y próstata, y las patologías cardiovasculares, de la tiroides y la obesidad. Pidió reducir la exposición de la población a estas moléculas, en nombre del principio de precaución . Publicó una "declaración científica" en la revista Endocrine Reviews (referencia a continuación).
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