Melatonina

Melatonina
Imagen ilustrativa del artículo Melatonina
Estructura de la melatonina.
Identificación
Nombre IUPAC N - [2- (5-metoxi- 1H -indol-3-il) etil]
etanamida
Sinónimos

N-acetil-5-metoxitriptamina u hormona del sueño

N o CAS 73-31-4
N o ECHA 100.000.725
N o EC 200-797-7
Código ATC N05 CH01
DrugBank APRD00742
PubChem 896
Sonrisas CC (= O) NCCC1 = CNC2 = C1C = C (C = C2) OC
PubChem , vista 3D
InChI InChI: vista 3D
InChI = 1 / C13H16N2O2 / c1-9 (16) 14-6-5-10-8-15-13-4-3-11 (17-2) 7-12 (10) 13 / h3- 4.7-8.15H, 5-6H2.1-2H3, (H, 14.16)
Propiedades químicas
Fórmula C 13 H 16 N 2 O 2   [Isómeros]
Masa molar 232,2783 ± 0,0125  g / mol
C 67,22%, H 6,94%, N 12,06%, O 13,78%,
Propiedades bioquimicas
Codones UGG
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 30 - 50%
Metabolismo hepática a través de la 6-hidroxilación mediada por CYP1A2
Vida media de elimin. 35 a 50 minutos
Excreción

Orina

Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina , a menudo llamada hormona del sueño , es una molécula mejor conocida como la hormona central para la regulación de los ritmos cronobiológicos que se sintetiza principalmente por la noche. Regula muchas secreciones hormonales en humanos y otros mamíferos. Esta neurohormona se sintetiza a partir de un neurotransmisor, la serotonina , que a su vez se deriva del triptófano . Es secretada por la glándula pineal (en el cerebro ) en respuesta a la ausencia de luz.

La melatonina parece tener múltiples funciones además de las hormonales, particularmente como antioxidante . Desempeñaría un papel particular en la protección del ADN nuclear y en el ADN mitocondrial. También parece jugar un papel en el sistema inmunológico. En noviembre de 2020, dos estudios preliminares revelaron una correlación entre tomar melatonina y un riesgo reducido de Covid-19 . Sin embargo, ANSES recomienda que las personas con buena salud limiten su consumo en forma de suplemento dietético e informen a su médico.

Los microorganismos y varias plantas también producen melatonina (denominada fitomelatonina en el caso de las plantas).

Síntesis

Síntesis constitutiva diurna de serotonina.

La serotonina se sintetiza constitutivamente durante el día e incluso por la noche para algunas personas . Proviene de la transformación del triptófano que involucra dos enzimas. Primero, el triptófano se convierte en 5-hidroxitriptófano por la enzima triptófano hidroxilasa (TH). El 5-hidroxitriptófano se modifica posteriormente mediante la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AA-DC) para dar serotonina. La serotonina se almacena en la glándula pineal en As a partir de su síntesis. La triptófano hidroxilasa es una enzima mitocondrial. Es la enzima limitante en la producción de serotonina.

Síntesis nocturna regulada

Por la noche, se secreta serotonina y la enzima llamada serotonina N-acetiltransferasa (AA-NAT) cataliza una reacción de N-acetilación y permite la producción de N-acetilserotonina (o N-acetil-5 hidroxitriptamina). Este compuesto luego se transforma en melatonina (o N-acetil-5 metoxitriptamina) usando la enzima acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT).

Por tanto, obtenemos el siguiente resultado:

Primer paso (aprobación de la AANAT ):

Serotonina (C 10 H 12 N 2 O) + acetil-CoA (C 23 H 38 N 7 O 17 P 3 S) → N-acetilserotonina (C 12 H 14 N 2 O 2) + coenzima A (C 21 H 36 N 7 O 16 P 3 S)

Segundo paso (pasar el ASMT ):

N-acetilserotonina (C 12 H 14 N 2 O 2) + S-adenosilmetionina (C 15 H 22 N 6 O 5 S) → melatonina (C 13 H 16 N 2 O 2) + S-adenosilhomocisteína (C 14 H 20 N 6 O 5 S)

AA-NAT es una enzima fotosensible y su actividad depende de la cantidad de serotonina. Por tanto, es la enzima limitante en la producción de melatonina.

Regulación por AA-NAT

En roedores, la adrenalina nocturna, al aumentar el cAMP , activa la transcripción de AA-NAT y luego la inhibe mediante la acumulación gradual de ICER ( respuesta inducida del elemento cAMP ), máxima al final de la noche.

En ungulados y primates, la adrenalina nocturna, al aumentar el cAMP , inhibe la proteólisis de AA-NAT sintetizado constitutivamente.

Lugares de síntesis

La melatonina es sintetizada en la glándula pineal, por la retina pero también por las células de la médula ósea, los linfocitos y las células epiteliales. Normalmente, la concentración de melatonina en estas células es mayor que la que se encuentra en la sangre, pero no parece estar regulada por el fotoperíodo.

La ingesta de alimentos

Las nueces y las avellanas son fuentes importantes de melatonina biodisponible , es decir, de fácil absorción por el organismo. La melatonina también está presente en una amplia variedad de otras plantas comestibles ( maíz , tomates , patatas , cebolla , ajo , piña , plátano , arroz , avena , cebada , jengibre , taro , etc.) pero generalmente en cantidades mucho menores. Además, el contenido de melatonina de ciertos alimentos todavía se conoce muy poco.

El consumo de frutos secos provoca un triple aumento de los niveles sanguíneos de melatonina en ratas. Debido a la multitud de compuestos beneficiosos en los frutos secos, consumirlos sería significativamente mejor que tomar suplementos de melatonina.

Fisiología

Regula la secreción de la mayoría de las hormonas humanas ( paracrinas y endocrinas ). La melatonina actúa de forma diferente según su origen:

Reloj biológico

Julius Axelrod , a partir de muchas experiencias, descubre el papel de la melatonina y la glándula pineal en el ciclo del sueño y otros ritmos circadianos . Normalmente, la melatonina se secreta solo por la noche (con un pico de secreción a las 5 am en humanos, y en promedio, porque su producción es inhibida por la luz). Gestiona (en parte) los ritmos circadianos . Las variaciones diarias en el nivel de melatonina del cuerpo no son solo una respuesta pasiva a las variaciones en el brillo del mundo circundante: también se combinan con uno (o más) estimuladores endógenos ( reloj circadiano ). En los mamíferos, el estimulador circadiano primario se encuentra en los núcleos supraquiasmáticos (SCN) del cerebro, un conjunto bilateral de neuronas ubicadas en el hipotálamo anterior .

Muchos animales utilizan la variación en la duración de la producción de melatonina como una señal biológica estacional. En animales como los humanos, el perfil de melatonina se ve afectado por la diferencia en la duración de la noche en verano en comparación con el invierno. Este cambio en la duración de la secreción sirve así como una señal biológica para la organización de funciones estacionales dependientes de la duración del día (fotoperíodo) como la reproducción, ciertos comportamientos, crecimiento del pelaje, camuflaje por color del pelaje en animales dependientes. Esta hormona es secretada por animales tanto diurnos como nocturnos.

Vínculos con el azúcar en sangre

La glucosa también depende de la expresión de algunos genes que codifican un receptor (MT2) de melatonina. Este receptor MT2 se encuentra en la retina, en el nervio óptico, en la región del diencéfalo pero también en las células del páncreas que secretan insulina . La melatonina regula la secreción de leptina por la noche y disminuye sus concentraciones.

Apetito

También se cree que la melatonina está involucrada en el apetito (y quizás en algunos casos de obesidad ). Inyectado en ratas, aumenta su ingesta alimentaria y su peso. Por el contrario, los alimentos grasos interrumpen el sueño de los ratones de laboratorio a través de una hormona adiponectina y una alteración del ritmo circadiano hace que aumenten de peso. Además, una mutación en el gen que codifica el receptor de melatonina 2 (MT2) se asocia con un mayor riesgo de obesidad y diabetes tipo 2 , pero también con trastornos del sueño.

Antioxidante

En las células no tumorales , la melatonina actúa como un antioxidante involucrado en los sistemas de protección celular de organismos que atraviesan fácilmente las paredes celulares o la barrera hematoencefálica . Destruye o inhibe la acción de ciertos radicales libres y elementos factores de estrés oxidativo como el radical hidroxilo (HO • ), el peróxido de hidrógeno , el óxido nítrico , el anión peroxinitrito , el ácido peroxinitroso (que nitra un anillo aromático altamente activado frente a -vis la sustitución electrofílica ) y ácido clorhídrico . Los productos de cada una de estas reacciones se han identificado en sistemas químicos puros y en al menos un caso in vivo . Los productos secundarios resultantes de la interacción de la melatonina con el radical hidroxilo HO • (3-hidroximelatonina) se encuentran, por ejemplo, en la orina de humanos y ratas.

Paradójicamente, en las células tumorales ( in vitro sobre células leucémicas humanas ), este captador de radicales libres por el contrario estimula, por mecanismos aún poco conocidos (en 2011), la producción de especies reactivas de oxígeno ( ROS , en inglés ROS) capaces de provocarlas. sufrir apoptosis mientras que la melatonina previene la apoptosis en células sanas. En general, parece jugar un papel regulador en la apoptosis. También se han realizado observaciones de este tipo para el cáncer de mama . ( in vitro e in vivo ).

La función antioxidante de la melatonina podría haber aparecido muy temprano en la evolución. Como el compuesto bicíclico indol , que representa el núcleo de la molécula de melatonina, es muy rico en electrones, y también está sustituido en esta molécula por dos sustituyentes ( metoxi y una cadena de alquilo ) que son fuertemente donadores de electrones que refuerzan aún esta electrónica. riqueza, esta molécula tiene de manera intrínseca y perpetua la capacidad de atraer las estructuras pobres en electrones ( electrófilos u oxidantes , porque lo que los caracteriza a ambos es su deficiencia electrónica) y reaccionar con ellos según el mecanismo de sustitución electrófilo aromático . Por tanto, la melatonina tiene propiedades antioxidantes permanentes.

Además, la melatonina aumenta la actividad de varias enzimas antioxidantes, lo que mejora su capacidad para proteger macromoléculas frente al estrés oxidativo. In vitro, en células de rata, disminuye el daño inducido por el peróxido de hidrógeno, cuando está en presencia de este último (incluso en dosis bajas), pero no repara las células ya dañadas.

Los experimentos con animales han demostrado que la melatonina obtenida de alimentos vegetales comestibles aumenta los niveles de indol en la sangre. El nivel sanguíneo de melatonina se correlaciona con la actividad antioxidante total del suero . A diferencia de otros antioxidantes (como la vitamina C ), la melatonina, una vez oxidada , no puede reducirse directamente a su estado inicial, porque la nitración de un aromático es una reacción irreversible.

Estas propiedades antioxidantes hacen que contribuya a determinados procesos de desintoxicación del organismo así como a determinados procesos de resistencia al estrés oxidativo, incluso en microorganismos.

En experimentos realizados por el Instituto de Medicina Militar del Ministerio de Defensa de Rusia en ratones irradiados , se demostró que la melatonina es menos protectora que la indralina y la fenilefrina para la piel, cuando se usa tópicamente, pero no obstante tiene propiedades radioprotectoras (contra los efectos de un fuente radiactiva externa; en este caso una fuente de Cobalto 60 que emite 38,3  Gy ).

La administración de melatonina en ratas produciría un efecto tan ansiolítico como un fármaco de referencia, el diazepam , administrado a la misma dosis ( 1  mg · kg -1 ).

Sistema inmunitario

La melatonina endógena producida por el sistema pineal influye positivamente en el sistema inmunológico . En combinación con el calcio , la melatonina también puede ayudar a la respuesta inmune de células T . Sin embargo, su uso médico para aumentar la respuesta es controvertido, ya que también promovería enfermedades autoinmunes . La melatonina puede suprimir la libido inhibiendo la secreción de LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona estimulante del folículo) de la glándula antehipófisis, especialmente en mamíferos que tienen un período de lactancia cuando la duración del día es larga. La reproducción de las especies lactantes cuando el día es largo es disminuida por la melatonina y estimulada cuando el día es corto. Se cree que la melatonina aumenta la libido (en ratas macho) por antagonismo de los receptores de serotonina tipo 5-HT (2A).

Tratamientos asociados con una interrupción del reloj biológico

Bloqueadores beta

Los betabloqueantes eliminan la secreción nocturna de melatonina. También provocan insomnio . Un estudio de 3 semanas en pacientes hipertensos que recibieron este tratamiento mostró que la melatonina mejoraba la calidad del sueño y la duración de la fase 2 del sueño (no REM ), sin afectar otras fases. El período de latencia antes de conciliar el sueño también disminuyó.

Otro

La melatonina también juega un papel en la regulación de la presión arterial y la protección de los huesos .

Roles propuestos en patología

Enfermedad de Alzheimer

Un estudio clínico aleatorizado (189 sujetos, 90% mujeres) publicado en 2008 muestra que para la enfermedad de Alzheimer, la ingesta de melatonina (así como la exposición a la luz natural) mejora los síntomas de los trastornos del ciclo del sueño , actuando como inductor del sueño pero también como factor alargando la duración de la misma.
La exposición a la luz natural también disminuiría en estos pacientes:

  • síntomas de depresión (-19%);
  • limitaciones funcionales diarias (-53%);
  • deterioro cognitivo (-5%).

Tomar melatonina hace que sea más fácil conciliar el sueño (quedarse dormido 8 minutos antes en promedio) y alarga el sueño en 27 minutos en promedio). La combinación de luz + melatonina también redujo el comportamiento agresivo (-9%), las fases de agitación y despertares nocturnos.
La D r  Albert Lachman (especialista en trastornos del sueño) estima que al mejorar el sueño del paciente también mejora la función cognitiva y el estado de ánimo. Aconseja "iluminar adecuadamente las habitaciones durante el día, dejar las cortinas abiertas y, a la inversa, reducir las fuentes de luz por la noche para que el cuerpo reciba la señal de que la noche está aquí" . “Desafortunadamente, en algunos hogares de ancianos, por razones organizativas, tendemos a hacer lo contrario”, agrega.

Depresión estacional

En regiones con inviernos muy grises como el norte de Europa y Canadá, es la disminución de la luz invernal (días grises cortos) lo que desencadenaría una sobreproducción de melatonina provocando en un gran número de personas astenia , incluso depresión estacional , que desaparece en primavera .

Un nuevo antidepresivo ( agomelatina ) se dirige a los receptores de melatonina. La melatonina puede tener efectos positivos sobre determinadas enfermedades psiquiátricas.

Las sesiones de fototerapia generalmente permiten regular la producción de melatonina .

Síndrome premenstrual

Un estudio en un pequeño grupo de mujeres diagnosticadas con síndrome premenstrual mostró que, durante esta fase, las concentraciones de melatonina se redujeron significativamente, lo que podría explicar los trastornos del sueño y la fatiga física y mental que acompaña a este síndrome.

La esclerosis lateral amiotrófica

Un estudio en ratones con esclerosis lateral amiotrófica parece indicar que la fisiopatología está asociada con una deficiencia de melatonina o su receptor en la médula espinal.

COVID-19

Sujeto a confirmación mediante ensayos controlados aleatorios, un trabajo estadounidense reciente (noviembre de 2020) convierte a la melatonina en un tratamiento complementario teóricamente interesante contra COVID-19  : después de la intubación , mejora las posibilidades de supervivencia de los pacientes con Covid-19 (+ 13,1%) y no con Covid- 19 (+ 27,8%). Lo mismo ocurre entre los pacientes con Covid-19 que reciben ventilación mecánica (+ 12,7%), pero no entre los que reciben ventilación mecánica por motivos distintos de Covid-19. Su mecanismo de acción es poco conocido.
Puede ser que actúe reduciendo el síndrome inflamatorio inducido por el virus SARS-CoV-2 . Este resultado proviene de análisis de datos que haga una inteligencia artificial plataforma de la Instituto de Investigación Lerner vinculado a la Clínica de Cleveland (Estados Unidos) el objetivo de identificar posibles fármacos (existentes) contra el coronavirus. Además, según el registro Covid-19 de la Clínica Cleveland, los pacientes que recibieron un tratamiento que incluía melatonina tenían un riesgo 30% menor de tener una prueba positiva para el SARS-CoV-2 (después de ajustar por ciertas variables como la edad, la etnia, el tabaquismo y varias comorbilidades). Y entre los afroamericanos , el riesgo disminuyó en un 52% (casi un ajuste para las mismas variables).

Uso medico

La secreción nocturna de melatonina participa en la activación del sueño. Por tanto, se ha utilizado durante varios años, en algunos países, para tratar los trastornos del sueño ( insomnio en los ancianos o desfase horario ).

En los Estados Unidos , Canadá y México , por ejemplo, la melatonina se vende sin receta.

En Europa , la melatonina ha obtenido la autorización de comercialización (MA) a través del procedimiento centralizado dosificado a 2  mg .

En Francia , la melatonina está disponible sin receta desde febrero de 2014 en farmacias y supermercados, pero no es reembolsable. Sin embargo, esta molécula se ha incluido en la lista I de sustancias venenosas desde7 de abril de 2009, Hasta que octubre 2011donde su entrada cambia a la Lista II . A pesar de estas medidas legislativas, todavía se comercializaría fuera de las farmacias en 2014. Tiene autorización de comercialización en Francia desde 2008 y se comercializa con el nombre de Circadin , una melatonina de liberación prolongada. Está indicado, como monoterapia , para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario caracterizado por mala calidad del sueño en pacientes de 55 años o más. No es reembolsable bajo las indicaciones de la Autorización de Comercialización pero el medicamento puede estar cubierto por una exención por parte del Seguro de Salud dentro del límite de 500  € por año calendario y por paciente en la indicación: "tratamiento del trastorno el ritmo sueño-vigilia en niños mayores de 6 años, asociados con el síndrome de Rett o una de las siguientes enfermedades neurogenéticas síndrome de Smith-Magenis , síndrome de Angelman , esclerosis tuberosa . "

Sin embargo, las dosis sugeridas son muy altas. Los suplementos de melatonina de venta libre contienen de 3 a 10 veces más de esta hormona de la necesaria para mejorar la calidad del sueño. Estas altas dosis pueden incluso ser contraproducentes. Las dosis altas de melatonina pueden ejercer una acción que se extiende a fases que no son fases de la respuesta de melatonina ( "  demasiada melatonina puede extenderse a la zona incorrecta de la curva de respuesta de fase de melatonina  " ). En este estudio, 0.5  mg de melatonina fueron efectivos, pero no 20  mg (40 veces más).

A nivel práctico, 0,3  mg (= 300  μg, es decir, microgramos) representa una dosis diaria suficiente para restablecer un ritmo circadiano con desfase . A diferencia de las benzodiazepinas , la melatonina no es adictiva. Sin embargo, contrariamente a lo que pueden decir los fabricantes de complementos alimenticios, las dosis de melatonina segregadas por el organismo varían enormemente entre individuos (algunas personas segregan muy poco). Además, existe una gran variabilidad a lo largo de la vida en función de la edad. Por tanto, una administración de melatonina requiere una dosificación individualizada basada en un análisis de sangre en diferentes momentos del día como se practica en la cronoquimioterapia para regular los ciclos de sueño de los pacientes (ver trabajo de la unidad de cronobiología del Hospital Paul Brousse de Villejuif ) .

Análogos farmacéuticos de la melatonina.

Si bien las autoridades médicas no recomiendan ampliamente la melatonina, ramelteon ( (S) -N- (2- (1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno- (5,4) furan-8 il) etil) propionamida ) , vendido bajo el nombre Rozerem (propiedad de Takeda Pharmaceuticals ) y el tasimelteon  (en) que está diseñado para activar los receptores MT1 y MT2 de la melatonina, ha sido aprobado para el tratamiento del insomnio en los Estados Unidos.

Se están estudiando varios análogos dirigidos a los receptores de melatonina, por ejemplo, probados contra los efectos de la presión intraocular (en conejos a principios de la década de 2000).

Desde 2011 , se ha demostrado que los receptores MT1 y MT2 actúan de manera opuesta, actuando MT1 sobre el sueño REM y MT2 sobre el sueño no REM (no REM). El desarrollo de un ligando selectivo para el receptor MT2 permite aislar los efectos reparadores específicos de su activación.

Tratamiento del dolor crónico asociado con la endometriosis.

La melatonina redujo las puntuaciones de dolor diario con una mejor calidad del sueño en mujeres con endometriosis .

Usos en medicina veterinaria

La mayoría de los animales parecen producir y / o ser sensibles a la melatonina. La melatonina es también un producto veterinario que permite la gestación en cualquier época del año en mamíferos de cría (cabra, etc.). Las gallinas expuestas a la luz ponen huevos durante todo el año, fenómeno inducido por la iluminación forzada.

Roles de luz y oscuridad

El impacto de la iluminación artificial en los seres humanos todavía está mal medido, pero las personas ciegas a menudo sufren trastornos del sueño. La ingesta diaria de melatonina una hora antes de acostarse restablecería su ritmo circadiano durante el ciclo de veinticuatro horas y, por lo tanto, mejoraría, o incluso evitaría, los trastornos del sueño .

Efectos indeseables

Durante mucho tiempo se ha considerado que los efectos adversos de la melatonina utilizada como fármaco o como complemento alimenticio (autorizado en Francia si aportan menos de 2 mg / día de melatonina) eran raros (excepto somnolencia , si se tomaba en dosis altas), porque No se esperaba que la melatonina exógena afectara su secreción endógena , a corto o medio plazo. Sin embargo:

  • tomar melatonina en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa ( IMAO ) puede causar una sobredosis porque los IMAO inhiben el metabolismo de la melatonina en el cuerpo.
  • Un estudio del Departamento de Nutrición de la Universidad Andrews indica que algunas tabletas de melatonina contienen hasta 10 veces la dosis necesaria para causar el efecto fisiológico en el nivel de melatonina en la sangre para mejorar el descanso nocturno. Según este estudio, en estas dosis altas, la melatonina podría causar migrañas y cambios de humor y desestabilizar el equilibrio hormonal del cuerpo (ver Uso médico , supra ).
  • En 2018 , ANSES recomendó que ciertas poblaciones no usaran complementos alimenticios que contengan melatonina o que lo hicieran después de un consejo médico. Esto sigue a los efectos adversos notificados (en relación con el programa francés de nutrición y vigilancia que recibió 90 casos de efectos adversos antes de 2018), que evocan riesgos "  en particular para las mujeres embarazadas y lactantes, los niños y adolescentes, las personas que padecen enfermedades inflamatorias y autoinmunes, epilepsia, asma, trastornos del estado de ánimo, del comportamiento o de la personalidad, así como personas en tratamiento farmacológico. Tampoco se recomienda su consumo a personas que tengan que realizar una actividad que requiera una vigilancia sostenida en las que la somnolencia pueda suponer un problema de seguridad  ” . La melatonina afecta el reloj biológico pero también el estado de ánimo, la inmunidad, la temperatura corporal y la motilidad intestinal y, en ocasiones, actúa como vasodilatador, vasoconstrictor y / o proinflamatorio que puede en determinados contextos o al interactuar con otras sustancias inducir efectos secundarios generales ( "cefalea , mareos, somnolencia, pesadillas, irritabilidad " ) o incluso neurológicos ( " temblores, migrañas " ) y gastroenterológicos ( " náuseas, vómitos, dolor abdominal " ).
    La Agencia recomienda que las personas con buena salud limiten estos suplementos dietéticos y los informen a su médico.

Notas y referencias

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