La sangre-cerebro , o hemo-cerebro , o -sangre meníngea barrera es una fisiológica barrera presente en el cerebro en todos los tetrápodos ( terrestres vertebrados ), entre el torrente sanguíneo y el sistema nervioso central (SNC). Se utiliza para regular el ambiente ( homeostasis ) en el cerebro, separándolo de la sangre. Las células endoteliales , que están conectadas entre sí por uniones estrechas y recubren los capilares en el lado del flujo sanguíneo, son los componentes esenciales de esta barrera.
La barrera hematoencefálica protege al cerebro de patógenos , toxinas y hormonas que circulan en la sangre. Representa un filtro extremadamente selectivo, a través del cual se transmiten los nutrientes necesarios para el cerebro y se eliminan los productos de desecho . Este proceso de nutrición y eliminación es producido por una variedad de mecanismos de transporte activo .
Esta función protectora del cerebro complica el tratamiento farmacológico de un gran número de enfermedades neurológicas , ya que muchas moléculas activas no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. La investigación sobre cómo superar la barrera hematoencefálica está muy actualizada. Muy pocas enfermedades, raras además, son específicas de la barrera hematoencefálica, mientras que puede verse afectada por muchas enfermedades generales. El deterioro o lesión de la barrera hematoencefálica es una complicación que debe tomarse muy en serio.
Los primeros experimentos, que indicaron la existencia de esta barrera, fueron realizados por Paul Ehrlich en 1885. Pero malinterpretó los resultados de sus experimentos. La prueba definitiva de la existencia de la barrera no se dio hasta 1967 mediante la investigación en microscopía electrónica de transmisión .
En los seres humanos, el cerebro constituye aproximadamente el 2% de la masa corporal. Pero sus necesidades energéticas son aproximadamente el 20% del total. A diferencia de otros órganos del cuerpo, el cerebro tiene muy pocas reservas de nutrientes y oxígeno . Y las células nerviosas no pueden satisfacer sus necesidades energéticas de forma anaeróbica , es decir, sin ningún suministro de oxígeno elemental . Por lo tanto, una interrupción del suministro de sangre al cerebro provoca después de 10 s un síncope ( desmayo ) y, en cuestión de minutos, las células nerviosas comienzan a morir. Dependiendo de la actividad de cada área del cerebro, sus necesidades y reservas energéticas pueden ser muy diferentes. Para ajustar la ingesta a las necesidades, cada zona es capaz de regular por sí misma los aportes sanguíneos que le son necesarios.
Las complejas funciones del cerebro están vinculadas a procesos electroquímicos y bioquímicos muy sensibles, que solo pueden tener lugar en un entorno homeostático interno en gran parte libre de todas las alteraciones. Por ejemplo, las oscilaciones en el pH de la sangre (una medida de cuán básico o ácido es) no deberían afectar al cerebro. Los cambios en la concentración de potasio cambiarían el potencial de la membrana de las células nerviosas. Los neurotransmisores transportados por la sangre en los vasos no deben entrar en el sistema nervioso central, ya que alterarían gravemente el funcionamiento de las sinapsis allí. Además, las neuronas no pueden regenerarse en caso de daño debido a un cambio en el entorno. Finalmente, el cerebro, un órgano de control central, debe protegerse de la influencia de materiales extraños al cuerpo, como, por ejemplo , xenobióticos o patógenos . La considerable impermeabilidad de la barrera hematoencefálica frente a patógenos, anticuerpos y leucocitos la convierte en una "barrera inmunológica".
Además, debido a las muy altas necesidades energéticas del cerebro, en comparación con otros órganos, deben eliminarse grandes cantidades de desechos bioquímicos a través de la barrera hematoencefálica.
Para realizar todas estas funciones (nutrición, eliminación y homeostasis), el circuito de vasos sanguíneos cerebrales de los vertebrados presenta, en comparación con los vasos periféricos, toda una serie de diferencias estructurales y funcionales. Esta diferenciación ejerce una separación muy grande del cerebro del espacio extracelular circundante, y es una condición esencial para la protección del tejido neuronal sensible y para obtener un ambiente interno estable.
Los cambios en el funcionamiento de la barrera hematoencefálica provocan alteraciones en el sistema nervioso central y pueden conducir a trastornos o enfermedades funcionales. Como resultado, una serie de enfermedades neurológicas están más o menos directamente relacionadas con la barrera hematoencefálica.
El elemento esencial de la barrera hematoencefálica son las células endoteliales con sus uniones estrechas . Pero otros dos tipos de células también son importantes, tanto desde el punto de vista de la función como del nacimiento y crecimiento de la barrera hematoencefálica: los pericitos y los astrocitos . Las interacciones entre las células endoteliales, los pericitos y los astrocitos son más estrechas que entre todos los demás tipos de células. Estos tres tipos de células juntos forman la barrera hematoencefálica de la mayoría de los vertebrados, la barrera hematoencefálica celular . Existen otros tipos de barrera hematoencefálica en el reino animal, que se analizan en el artículo detallado .
Los capilares están revestidos, como vasos periféricos, con células endoteliales. En el cerebro, estos tienen una estructura particularmente compacta. el número de mitocondrias es aproximadamente de 5 a 10 veces mayor que en los capilares periféricos, debido a la energía requerida para transportar activamente los nutrientes necesarios a través de las células. Las células endoteliales presentan en sus membranas una cantidad de acuaporinas , canales especializados para el paso del agua, para la regulación de la cantidad de agua dentro del cerebro.
La estanqueidad de la barrera se puede cuantificar por su resistencia eléctrica . En una rata adulta, la resistencia se eleva a unos 2000 Ω cm 2 . En los capilares musculares, es solo de unos 30 Ω cm 2 .
Juntas apretadasLas células endoteliales están unidas por fuertes lazos, llamados uniones estrechas , que sellan el espacio entre las células. Varios tipos de proteínas de membrana los rodean para asegurar su estanqueidad.
Hoja basalLas células epiteliales están rodeadas por una capa de proteína, la placa basal de 40 a 50 nm de espesor , por lo tanto, visible solo bajo un microscopio electrónico.
Los pericitos son células pequeñas y ovaladas, que cubren un total del 20% de la superficie exterior de los capilares, firmemente ancladas a las células endoteliales. Desempeñan tres roles principales:
Los astrocitos son células estelares, significativamente más grandes que los pericitos. Cubren los capilares cerebrales en un 99% con los pies enredados en rosetas. La interacción inmediata (20 nm ) entre las células endoteliales y los astrocitos induce especificidades anatómicas en ambas direcciones.
Sus principales funciones son:
No todos los capilares del cerebro forman parte de la barrera hematoencefálica: las partes del cerebro que secretan hormonas y las que tienen una función sensorial en la composición de la sangre deben permanecer en comunicación con el torrente sanguíneo.
Hay seis órganos circunventriculares parcialmente privados de la barrera hematoencefálica. Este es el órgano subfornical (en) , el órgano vascular de la lámina terminal , la neurohipófisis , la glándula pineal (o epífisis), el órgano subcomisural y el área postrema . Estas regiones están rodeadas por tanicitos , similares a los ependimocitos que separan el cerebro del líquido cefalorraquídeo que llena el ependyma , pero con uniones estrechas y muy estrechas .
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Además de la barrera hematoencefálica, existe una segunda barrera entre la circulación sanguínea y el sistema nervioso central: la barrera sangre-LCS. Esta barrera está formada por células epiteliales y uniones estrechas de los plexos coroideos . La barrera sangre-LCS también es parte de la homeostasis del cerebro. Lo aporta vitaminas , nucleótidos y glucosa . La contribución al transporte de materiales al cerebro es, en última instancia, bastante pequeña y totalmente insuficiente para satisfacer las necesidades de nutrientes y oxígeno del cerebro. La superficie de intercambio formada por los capilares intracerebrales de la barrera hematoencefálica representa 5.000 veces la de los plexos coroideos .
Además de estas dos barreras, tan importantes para el sistema nervioso central, existen otras barreras ultraselectivas similares en el cuerpo, que controlan el intercambio de materiales con la sangre. Entre otros, estos son:
La barrera hematoencefálica debe asegurar, a pesar de su estanqueidad, el transporte de nutrientes y oxígeno al cerebro, y eliminar los desechos.
Transporte paracelularPara evitar fugas incontroladas, las células endoteliales están unidas por uniones estrechas y estrechas. Solo moléculas muy pequeñas pueden pasar a través de uniones estrechas: agua, glicerina o urea .
Distribución gratuitaLa forma más simple es la difusión libre o pasiva, que tiende a establecer un equilibrio en la concentración o potencial químico de las sustancias. No requiere energía. El caudal es proporcional a la diferencia de potencial y no es controlable.
Pequeñas moléculas pueden atravesar la membrana a través de los orificios correspondientes a las deformaciones locales de las cadenas de fosfolípidos que constituyen la membrana. Los orificios son móviles y, por lo tanto, pueden acompañar a la molécula en su camino a través de la membrana. También es necesario que la molécula en cuestión tenga una afinidad razonable por los lípidos . Por lo tanto, este proceso se refiere esencialmente solo a pequeñas moléculas lipofílicas ( hidrofóbicas ).
Paso por canalesLas pequeñas moléculas polares, como el agua, apenas pueden difundirse a través de las membranas mediante el proceso descrito. En la membrana celular se encuentran un gran número de proteínas que actúan como canales especializados para el paso del agua: las acuaporinas. Ofrecen una gran permeabilidad al agua, en ambas direcciones dependiendo de la diferencia de presión osmótica . Existen muchos otros tipos de canales, más o menos especializados, que pueden abrirse o cerrarse bajo la influencia de agentes físicos. Pero todos estos canales comparten la propiedad de la pasividad: cuando están abiertos, permiten que las moléculas apropiadas pasen en la dirección del equilibrio de concentraciones.
Difusión facilitadaLas moléculas vitales como la glucosa y algunos aminoácidos no pueden atravesar los canales. Luego existen transportadores de membrana adecuados para las diversas moléculas requeridas. Las proteínas de transporte de membrana pueden funcionar como unipuerto (una molécula a la vez), como un simportador (dos o más moléculas en la misma dirección) o como un antipuerto (dos o más moléculas en direcciones opuestas).
Transporte activoLos transportes descritos anteriormente no requieren ningún aporte de energía de la celda. Pero hay sustancias que deben transportarse contra el gradiente de concentración. Esto requiere un consumo de energía para operar sistemas de transporte activos o "bombas". El transporte de sangre al cerebro se denomina "afluencia" y, a la inversa, "eflujo". Algunos de estos mecanismos son muy específicos e identifican moléculas por su forma y, por tanto, distinguen las formas enantioméricas derecha e izquierda. Por ejemplo, la D-asparagina es un ingrediente necesario para la formación de ciertas hormonas. Por tanto, se beneficia de un transportador de impulsos activo. Por otro lado, la L-asparagina es un aminoácido estimulante cuya acumulación en el cerebro sería deletérea. Por tanto, se elimina mediante un transporte de salida activo.
Los transportadores de eflujo activos a menudo no son muy específicos, y su función es eliminar residuos de naturaleza a veces impredecible.
Aún no se han identificado claramente todos los tipos de transporte para todos los sustratos.
Transporte vesicularLas moléculas grandes, o incluso los agregados, que no pueden usar una proteína de membrana de transporte se incorporan a la célula endotelial por endocitosis : la membrana plasmática se deforma en un pozo alrededor del objeto que se va a incorporar, luego se suelda el borde del pozo y la membrana cubre su integridad, mientras que el objeto está encerrado en una vesícula. La vesícula puede atravesar la célula y abrirse en el lado opuesto por un mecanismo inverso, y liberar su contenido, esto es transcitosis .
Sobre este tema, consulte la tabla de los principales transportistas.
Como se indicó en el apartado anterior, los procesos para transportar sustratos a través de la barrera hematoencefálica son muy variados, tanto en la naturaleza del sustrato (s) a transportar como en la dirección en la que tiene lugar el transporte. Sin embargo, es fundamental que la medicina y la farmacia sepan cómo introducir fármacos ( psicotrópicos ) en el cerebro o cómo evitar que entren en él toxinas, por ejemplo destinadas a otros órganos.
La forma más tradicional es realizar pruebas in vivo en animales y luego en humanos ("estudios clínicos"), pero se puede utilizar de una manera más fácil para probar in vitro o en simulaciones in silico .
Renkin (1959) y Crone (1965) desarrollaron un modelo simplificado, basado en un solo capilar. El resultado se expresa como el "producto de permeabilidad-superficie PS " de la muestra capilar. Determina la fracción E extraída en una pasada de una cantidad de sangre Q :
.Para E <0,2, la permeabilidad es el factor limitante; de lo contrario, es moderada o grande.
El proceso más simple y realista es el uso de recipientes aislados, que permanecen vivos por un período de tiempo.
Con líneas de células endoteliales inmortalizadas cultivadas en capas individuales, se pueden realizar ensayos cuantitativos. La calidad de estas capas, la de las uniones estrechas, se mide por su resistencia eléctrica, que debe ser lo más alta posible. En el organismo vivo, puede ser del orden de 2000 Ω cm 2 . En un cultivo mixto de astrocitos y células epiteliales, puede elevarse a 800 Ω cm 2 .
El primer proceso fue la inyección de tintes seguido del examen anatómico del animal. El tinte que atraviesa la barrera hematoencefálica deja una marca obstinada. Esto permite estudiar las lesiones voluntarias de la barrera.
Los métodos in vivo son insustituibles por su sensibilidad a las condiciones fisiológicas, el tiempo durante el cual pueden dejarse actuar y el número de pasos de sangre a través de la red capilar.
Índice de absorción cerebralLa relación entre las tasas de absorción de una sustancia de ensayo y una sustancia de fácil absorción, ambas marcadas radiactivamente, da el índice de absorción cerebral (BUI). Este método solo es aplicable a sustancias de rápida absorción. Consulte la tabla para ver algunas sustancias comunes.
Índice de eflujo cerebralTambién es interesante conocer para cada sustrato las propiedades de salida de la barrera hematoencefálica. El sustrato ensayado se compara con un material de referencia, poco capaz de salir de la barrera, ambos marcados radiactivamente. Se microinyectan directamente en el cerebro. El índice de eflujo cerebral ( Brain Efflux Index o EIB ) se calcula en base a lo que queda de cada sujeto con respecto a lo inyectado.
Perfusión cerebralEn el método de perfusión, el sustrato marcado se perfunde durante mucho tiempo en la arteria carótida. Luego se sacrifica al animal y se mide la radiactividad del cerebro. Delicado, está reservado para casos de BEI muy débil.
Es ventajoso separar los capilares por centrifugación antes de la medición, con el fin de eliminar todo el sustrato que todavía está unido a él.
Técnica de difusión de indicadoresEn esta técnica, la sustancia de referencia debe ser incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica. El sustrato a ensayar y la referencia no están etiquetados radiactivamente. Se infunden en la arteria carótida y se dosifican en la sangre de retorno ( vena yugular interna ). La dosificación de materiales permite calcular la cantidad de sustrato absorbido. Por lo tanto, esta técnica por diferencia solo es adecuada para sustratos que cruzan fácilmente la barrera.
Autorradiografía cuantitativaVea el Wikilibro sobre fotografía, artículos especializados sobre autorradiografía y fluorografía .
La figura de enfrente muestra una autorradiografía del cerebro de un embrión de rata. Los dominios radiactivos son oscuros (zona subventricular SVZ). La línea negra da la escala de 2 mm .
Esta técnica consiste en la inyección intravenosa de una sustancia marcada con carbono 14 . Los órganos se disecan, se cortan con un micrótomo y se depositan en una película de rayos X. Conociendo la cantidad de etiqueta, podemos deducir el producto permeabilidad-superficie de la muestra.
Microdiálisis intracerebralSe implanta una membrana hemipermeable en el tejido nervioso . Las sustancias se infunden a través de un microcatéter y / o el líquido intersticial se recoge, opcionalmente de forma continua.
En medicina humana, la microdiálisis intracerebral se utiliza para la monitorización neuroquímica en el accidente cerebrovascular .
Métodos de obtención de imágenesLa actividad de la barrera hematoencefálica, el flujo de los capilares, está relacionada con la actividad del tejido nervioso que irrigan. Por tanto, existe una interacción entre estas tres cantidades, que puede variar sustancialmente en la escala global del cerebro. Esto conduce a la toma de imágenes globales del cerebro de forma no invasiva , esencialmente mediante tres métodos complementarios: tomografía por emisión de positrones (PET), resonancia magnética (MRI) y espectroscopia de resonancia magnética (MRS).
Como se señaló en la sección Procesos de transporte de la barrera hematoencefálica, solo hay unas pocas sustancias capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, razón por la cual muchos psicofármacos terminan fallando en la barrera. El 98% de estas sustancias no pueden atravesar la barrera hematoencefálica.
Por lo tanto, hemos estado trabajando intensamente durante décadas en métodos que puedan hacer posible el transporte de una sustancia activa en el cerebro, evitando, o mejor aún, cruzando selectivamente, la barrera hematoencefálica. Se ha desarrollado un conjunto de estrategias para superar la barrera hematoencefálica con este fin, o aún están en desarrollo.
En octubre de 2014, la start-up francesa CarThera desarrolló un dispositivo innovador para abrir temporalmente la barrera hematoencefálica. Este dispositivo se basa en el uso conjunto de microburbujas de gas inyectadas en el torrente sanguíneo y ultrasonido focalizado. El principio es el siguiente: cuando las ondas ultrasónicas encuentran microburbujas de gas en los vasos sanguíneos cerca del tejido biológico objetivo, comienzan a oscilar y luego causan efectos físicos y biológicos que conducen a la desestabilización transitoria de las células endoteliales del cuerpo. barrera cerebral.
Las disfunciones de la barrera hematoencefálica pueden ser causadas por todo tipo de patologías. La propia barrera también puede estar en el origen de algunas enfermedades neurológicas muy raras de naturaleza genética .
La alteración del papel protector de la barrera hematoencefálica es una complicación de muchas enfermedades neurodegenerativas y lesiones cerebrales. Ciertas enfermedades periféricas, como la diabetes o determinadas inflamaciones , tienen un efecto perjudicial sobre el funcionamiento de la barrera hematoencefálica.
Otras patologías pueden alterar el funcionamiento de los endotelios "de adentro hacia afuera", es decir, las influencias de la matriz extracelular alteran la integridad de la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, tenemos glioblastoma .
Pero un conjunto de enfermedades se manifiesta en el cerebro por el hecho de que ciertos agentes pueden penetrar la barrera hematoencefálica. Estos incluyen, por ejemplo, el VIH , el virus linfotrópico T humano , el virus del Nilo Occidental , ciertas bacterias como la meningitis o el cólera vibrio .
En el caso de la esclerosis múltiple , los patógenos son células del propio sistema inmunológico del individuo, que atraviesan la barrera hematoencefálica. Asimismo, en determinados cánceres no cerebrales, determinadas células metastatizadas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y dar lugar a metástasis cerebrales.
El consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo importante de enfermedades psicofisiológicas , inflamación y susceptibilidad a infecciones bacterianas. Además, el consumo crónico de alcohol daña la barrera hematoencefálica, que se considera un factor importante para la aparición de enfermedades neurodegenerativas. El daño a la barrera hematoencefálica se ha demostrado tanto en investigaciones neuropatológicas en alcohólicos como en experimentos con animales.
En experimentos con animales, se ha establecido que la enzima miosina quinasa de cadena ligera ( MLCK) conduce en el endotelio a la fosforilación de muchas proteínas de unión estrecha o el citoesqueleto de proteínas, lo que daña la integridad de la barrera hematoencefálica. Además, el estrés oxidativo del alcohol conduce a un mayor daño a la barrera hematoencefálica.
No es el alcohol en sí el que activa la enzima MLCK en el endotelio, sino sus metabolitos.
La degradación funcional de la barrera hematoencefálica facilita la migración de leucocitos al cerebro, lo que facilita el desarrollo de patologías neuroinflamatorias.
El abuso crónico de nicotina en forma de tabaco no solo aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, sino también de enfermedad cardiovascular . Entre los riesgos cardiovasculares , existe una correlación directa con los riesgos de demencia . Varios metanálisis establecen que los fumadores tienen un riesgo significativamente mayor de demencia por la enfermedad de Alzheimer que los no fumadores. El riesgo de demencia vascular o deterioro cognitivo leve no aumenta o solo aumenta ligeramente. La exposición diaria a la nicotina en animales altera no solo la función sino también la estructura de la barrera hematoencefálica en los sujetos. La sustancia modelo sacarosa puede atravesar el endotelio con mucha más facilidad, lo que en realidad refleja una distribución alterada de las proteínas de unión estrecha ZO-1 y una actividad reducida de la claudina-3.
Después de la exposición crónica a la nicotina, se observó una mayor formación de microvellosidades, Na + / K + / 2Cl - disfuncional y formación de bomba de sodio-potasio en el endotelio .
Los estudios epidemiológicos muestran que los fumadores corren un riesgo significativamente mayor de meningitis bacteriana, en comparación con los no fumadores. La nicotina cambia los filamentos de actina del citoesqueleto , lo que parece facilitar el paso de patógenos como E. coli al cerebro.
Pour certains composés à diffusion limitée, par exemple l'antagoniste de la nicotine méthyllycaconitine qui se fixe sur le récepteur nicotinique à l'acétylcholine (nACHrs) et auquel on attribue des vertus pour le sevrage nicotinique, le passage de la barrière hémato-encéphalique devient más difícil.
El desarrollo de una vacuna basada en una inmunoglobulina G es objeto de investigación. Se espera que esta vacuna estimule los anticuerpos que se unen específicamente a la nicotina y, por lo tanto, evite su paso a través de la barrera hematoencefálica.
Los efectos adversos para la salud de la radiación electromagnética en el rango de MHz a GHz a alta densidad de energía son bien conocidos. Es con ellos que cocinamos los alimentos en el microondas. Sin embargo, los efectos de la radiación con una densidad de energía mucho menor, como en telefonía o aplicaciones multimedia móviles, son controvertidos. Los efectos específicos sobre la barrera hematoencefálica son un área de incertidumbre.
A alta densidad de energía de radiación electromagnética, se observa un calentamiento significativo del tejido corporal. En el cráneo, este calentamiento podría influir en la barrera hematoencefálica y hacerla más permeable. Observamos este tipo de efectos de calentamiento en los órganos periféricos. En las circunstancias de la telefonía móvil, el cerebro se calienta hasta un máximo de 0,1 K (15 minutos de conversación a la máxima potencia de transmisión). Un baño caliente o un trabajo corporal extenuante pueden calentar el cerebro más sin peligro. Estudios científicos que datan de principios de la década de 1990, particularmente en el grupo del neurocirujano sueco Leif G. Salford de la Universidad de Lund , informan de una apertura de la barrera hematoencefálica en el dominio no térmico con frecuencias GSM .
Otros grupos de trabajo no confirman los resultados de Salford, y algunos cuestionan el método utilizado.
El primer medio de contraste desarrollado para la resonancia magnética es el gadolinio (Gd). Debido a su toxicidad, debe estar empaquetado ( quelado ) en una molécula de DTPA . En 1984, se obtuvo así Gd-DTPA, que tenía el potencial de obtener resonancias magnéticas mejoradas para el diagnóstico de lesiones locales de la barrera hematoencefálica. La molécula de Gd-DTPA es muy polar y, por lo tanto, demasiado hidrófila para cruzar una barrera hematoencefálica saludable. Los cambios en las uniones estrechas, como las que pueden ser causadas por el glioblastoma, por ejemplo, permiten el transporte paracelular de este producto de contraste al tejido cerebral. Allí, refuerza el contraste, mediante la interacción con los protones del agua circundante, y hace visibles los defectos de la barrera hematoencefálica. Como son los vasos encargados de alimentar al tumor los que se ven afectados, en sus inmediaciones podemos apreciar su extensión.
En el caso de un accidente cerebrovascular agudo, el daño a la barrera hematoencefálica se puede diagnosticar de la misma manera mediante resonancia magnética con contraste.
Al determinar el tiempo de relajación , se puede cuantificar la cantidad de Gd-DTPA en el tejido cerebral.
Utilizando trazadores marcados con un elemento radiactivo, que normalmente no atraviesan la barrera hematoencefálica, también se puede investigar el funcionamiento de este último en humanos. Para ello, en principio se puede utilizar la tomografía por emisión de fotón único (TEMP, o en inglés SPECT ), o la tomografía por emisión de positrones (PET, o en inglés PET ).
Por ejemplo, en pacientes con accidente cerebrovascular agudo, se puede mostrar un aumento de la captación de 99m Tc quelado con hexa-metil-propileno-amina-oxima (HMPAO).
Los defectos en la barrera hematoencefálica también se pueden cuantificar usando tomografía computarizada difundiendo el medio de contraste apropiado fuera de los capilares.
La primera prueba de existencia de la barrera hematoencefálica proviene del químico alemán Paul Ehrlich . En 1885, descubrió que después de inyectar colorantes solubles en agua vitales en el torrente sanguíneo de las ratas, se tiñeron todos los órganos excepto el cerebro y la médula espinal.
En 1904, llegó a una conclusión falsa, es decir, la causa de este descubrimiento fue una baja afinidad del tejido cerebral por el colorante inyectado.
En 1909, Edwin Goldmann , ex colaborador de Paul Ehrlich, inyectó por vía intravenosa el tinte sintetizado cinco años antes por Ehrlich, azul tripán , un tinte azo . Entonces, se da cuenta de que el plexo coroideo , a diferencia del tejido cerebral que lo rodea, está marcadamente coloreado. En 1913, inyectó la misma sustancia directamente en el líquido cefalorraquídeo de perros y conejos. Goldmann concluye que el líquido cefalorraquídeo y el plexo coroideo tienen una función importante en el transporte de nutrientes al sistema nervioso central. Además, sospecha una función de barrera frente a sustancias neurotóxicas.
En 1898, Arthur Biedl y Rudolf Kraus llevaron a cabo experimentos con ácido gálico . Se encuentra que este compuesto no es tóxico cuando se aplica a la circulación general. Pero su inyección en el cerebro es neurotóxica , con reacciones que pueden llegar hasta el coma .
Max Lewandowsky usó ferrocianuro de potasio para experimentos similares en 1900 y llegó a conclusiones similares a las de Biedl y Kraus. Lewandowsky utiliza el concepto de "barrera hematoencefálica" por primera vez.
En 1890, Charles Smart Roy y el futuro premio Nobel Charles Scott Sherrington postularon que el cerebro tiene un mecanismo intrínseco para hacer coincidir el suministro vascular con las variaciones locales de actividad:
“El cerebro tiene un mecanismo intrínseco mediante el cual el suministro vascular se puede variar localmente en correspondencia con las variaciones locales en la actividad funcional. "
Lina Stern, nacida el 26 de agosto de 1878 y fallecida el 7 de marzo de 1968 en Moscú, la doctora y bioquímica soviética, primera mujer miembro de la Academia de Ciencias de Rusia , hizo contribuciones reales a la investigación sobre la barrera hematoencefálica, que designó como tal en 1921.
La diferencia entre la barrera hematoencefálica y la barrera hematoencefálica fue tomada en cuenta en la década de 1930 por Friedrich Karl Walter y Hugo Spatz. Postularon que el flujo de líquido cefalorraquídeo era en sí mismo insuficiente para asegurar el intercambio de gases del sistema nervioso central.
Aunque los experimentos de Goldmann y Ehrlich habían indicado la existencia de una barrera entre el flujo sanguíneo y el sistema nervioso central, no fue hasta la década de 1960 que se despejaron las últimas dudas sobre su existencia. Un punto crítico en el experimento de Goldmann fue que la sangre y el líquido cefalorraquídeo, los dos fluidos en los que había inyectado colorantes, diferían considerablemente, lo que podría influir en el comportamiento de difusión y la afinidad por el tejido nervioso . La comprensión se hizo aún más difícil por el hallazgo experimental de que los colorantes azoicos básicos tiñeron el tejido nervioso, cruzando así la barrera, mientras que los colorantes ácidos no. Ulrich Friedemann concluyó que eran las propiedades electroquímicas de los colorantes las responsables: los capilares cerebrales eran permeables a sustancias neutras o de pH más alto que la sangre, e impermeables a otras. Pero más tarde, cuando se analizó la capacidad de un gran número de sustancias para cruzar la barrera hematoencefálica, esta hipótesis resultó insuficiente. En los siguientes modelos explicativos, se introdujeron y discutieron toda una serie de parámetros, como la masa molar, el tamaño de la molécula, las afinidades de unión, las constantes de disociación, la lipofilia, la carga eléctrica y sus diversas combinaciones.
El conocimiento actual de la estructura básica de la barrera hematoencefálica se basa en vistas microscópicas electrónicas de cerebros de ratones, que se obtuvieron a fines de la década de 1960. Thomas S. Reese y Morris J. Karnovsky inyectaron a sus sujetos animales durante sus experimentos con peroxidasa de rábano picante (HRP) por vía intravenosa. Encontraron la enzima, bajo un microscopio electrónico, solo en la luz de los capilares y en las vesículas micropinocíticas dentro de las células endoteliales. Fuera del endotelio, en la matriz extracelular, no encontraron peroxidasa. Llegaron a la conclusión de que las uniones estrechas entre las células endoteliales impiden el paso al cerebro.