Dietilestilbestrol | |
Identificación | |
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Nombre IUPAC | 4,4 '- (3E) -hex-3-en-3,4-diildifenol |
Sinónimos |
DESDE |
N o CAS |
cis + trans: |
N o ECHA | 100,000,253 |
N o CE | 200-278-5 |
Código ATC | G03 G03 L02 |
Sonrisas |
CCC (= C (CC) C1 = CC = C (C = C1) O) C2 = CC = C (C = C2) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C18H20O2 / c1-3-17 (13-5-9-15 (19) 10-6-13) 18 (4-2) 14-7-11-16 (20) 12- 8-14 / h 5-12,19-20H, 3-4H2,1-2H3 |
Apariencia | Sólido |
Propiedades químicas | |
Fórmula |
C 18 H 20 O 2 [Isómeros] |
Masa molar | 268.3502 ± 0.0164 g / mol C 80.56%, H 7.51%, O 11.92%, |
Propiedades físicas | |
T ° fusión | 170,5 ° C |
Solubilidad |
12 mg · L -1 de agua a 25 ° C . 0,1 g · mL -1 metanol |
Precauciones | |
Directiva 67/548 / CEE | |
T NO Símbolos : T : Tóxico N : Peligroso para el medio ambiente Frases R : R45 : Puede provocar cáncer. R61 : Puede causar daño al feto. R36 / 37/38 : Irrita los ojos, la piel y las vías respiratorias. R51 / 53 : Tóxico para los organismos acuáticos, puede provocar a largo plazo efectos negativos en el medio acuático. Frases S : S45 : En caso de accidente o malestar, acúdase inmediatamente al médico (si es posible, muéstrele la etiqueta). S53 : Evite la exposición; obtenga instrucciones especiales antes de usar. S60 : Este material y su recipiente deben eliminarse como residuos peligrosos. S61 : Evítese su liberación al medio ambiente. Consultar instrucciones especiales / ficha de datos de seguridad. S36 / 37/39 : Úsese indumentaria protectora adecuada, guantes y protección para los ojos / la cara. Frases R : 36/37/38, 45, 51/53, 61, Frases S : 36/37/39, 45, 53, 60, 61, |
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Clasificación IARC | |
Grupo 1: Carcinógeno para los seres humanos | |
Ecotoxicología | |
DL 50 | > 3000 mg · kg -1 ratón oral 300 mg · kg -1 ratón iv 538 mg · kg -1 ratones ip |
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
El dietilestilbestrol ( DES ) es un bisfenol con propiedades de síntesis de gran alcance estrogénico . Sintetizado en el Reino Unido en 1938, se comercializó por primera vez como fármaco en este país con el nombre de Stilbestrol-Borne , luego en otros países (incluida Francia) con el nombre de Distilbene o Stilboestrol .
El DES fue recetado por primera vez por médicos en 1938 para mujeres que se sometieron a abortos espontáneos repetidos o partos prematuros , y luego se consideró una forma segura de prevenir estos abortos espontáneos repetidos y reducir la amenaza de parto prematuro . Aunque se descubrió que las mujeres embarazadas que recibieron DES tenían la misma proporción de trastornos que el grupo de control, el fármaco siguió promoviéndose, comercializándose y recetándose ampliamente.
En las décadas que siguieron a las primeras prescripciones, se han reportado un cierto número de anomalías genitales en niños nacidos de madres que tomaron DES durante su embarazo (los "niños DESTILBENOS"): en niñas, desde la pubertad , se han reportado más o menos típicas malformaciones genitales, mayor riesgo de cáncer de vagina y útero ( adenocarcinoma de células claras) y muchos casos de infertilidad ; en los niños, los efectos son menos visibles, pero se han reportado casos de estenosis de la uretra , quistes del epidídimo , malformaciones de la uretra ( hipospadias ), testículos no descendidos ( criptorquidia ) y casos de hipotrofia testicular así como reducción de la calidad del esperma ( oligospermia ).
En 1971 , en Estados Unidos , la FDA prohibió la prescripción de este fármaco en mujeres embarazadas. Luego, la droga fue prohibida, nuevamente para las mujeres embarazadas, en 1975 por Bélgica , en 1976 por Canadá , en 1977 por Francia , Alemania , Austria y los Países Bajos , en 1978 por Australia , en 1981 por Italia y en 1983 por Hungría .
Pero los efectos nocivos de la droga en la descendencia fueron irreversibles para la generación de niños expuestos al DES en el útero nacidos entre 1940 y 1980. La edad reproductiva, para estos niños, es principalmente entre 1975 y 2015: los problemas genitales y Los problemas de esterilidad que plantean estos niños que se han convertido en adultos representan un auténtico problema de salud pública .
Distilbène, que nunca se prescribió a mujeres embarazadas en países desarrollados desde 1983, todavía se prescribe a pacientes con metástasis de cáncer de próstata , donde su eficacia fue demostrada en 1941 por urólogos y Charles Huggins Clarence Hodges (Universidad de Chicago).
La búsqueda sistemática de estrógenos sintéticos fue muy activa durante el período de entreguerras . Incluso antes de 1934, Cook y Dodds habían demostrado la actividad estrogénica de al menos ocho formas de estilbenos extraídos del alquitrán. La síntesis de DES por el británico EG Dodds en 1938 tuvo lugar en el contexto de un debate sobre las propiedades cancerígenas de los estrógenos. Varias indicaciones daban fe de la peligrosidad de la molécula y, sin embargo, el dietilestilbestrol se prefería no solo a otro estrógeno sintético descubierto desde 1891, el bisfenol A , sino también a las hormonas naturales purificadas: a diferencia de las hormonas naturales, el dietilestilbestrol podía ser activo por vía oral.
Además, podría producirse fácilmente, de forma económica y en grandes cantidades. Financiada con fondos públicos del Medical Research Council del Reino Unido, la síntesis de dietilestilbestrol no fue objeto de ninguna patente, lo que resultó muy atractivo para los laboratorios, especialmente los estadounidenses.
Muchos laboratorios presentaron a la FDA, que acababa de someterse a una importante reforma, solicitudes de autorización para especialidades que contienen dietilestilbestrol. Preocupada por los posibles efectos cancerígenos de una sustancia con efectos estrogénicos muy potentes, la FDA inicialmente no respondió favorablemente a las solicitudes de los laboratorios. Como resultado, algunos laboratorios retiraron sus solicitudes. El 19 de septiembre de 1941, después de meses de investigación, la FDA finalmente autorizó la comercialización de stilbestrol en beneficio de doce laboratorios. Esta autorización, válida solo para cuatro indicaciones - vaginitis gonorreica , vaginitis atrófica , trastornos menopáusicos (la indicación más frecuente) e ingurgitación mamaria - fue acompañada de varias precauciones. El dietilestilbestrol se convirtió así en el primer fármaco potencialmente peligroso aprobado por la FDA después de su reforma de 1938, que no tenía la intención de salvar vidas, sino "sólo" mejorarlas.
El 1 er julio de 1947, de nuevo después de meses de investigación, la FDA finalmente permite el uso de dietilestilbestrol para el tratamiento de abortos involuntarios , y sobre todo basado en el trabajo Karnaky Priscilla Blanca y George y Olive Watkins Smith (para esta indicación ya se prescribe fuera de la etiqueta -fuera de etiqueta- ).
Primero se prescribe, y esto de forma completamente arbitraria, en determinados embarazos de alto riesgo: antecedente de aborto espontáneo, hemorragias en el primer trimestre de gestación . Luego en pacientes diabéticas, en la toxemia del embarazo , e incluso en el tratamiento de ciertas infertilidad inexplicable ...
En 1948, OW Smith propuso un tratamiento codificado por DES en todas las amenazas de aborto : propuso curas repetidas en dosis progresivas de la 6 ª a la 35 ª semana de amenorrea (SA), las dosis que van desde 5 a 125 miligramos por día. Este tratamiento es adoptado rápidamente por muchos obstetras .
En 1953, se publicó un estudio de WJ Dieckmann en el American Journal of Obstetrics & Gynecology sobre 840 pacientes tratadas con DES frente a un grupo control de 800 mujeres, y que muestra la ineficacia del DES en todas las indicaciones para las que se prescribe en embarazadas. mujer . Este estudio, aunque especialmente bien estructurado desde el punto de vista epidemiológico (publicado actualmente, obtendría la etiqueta Gold estándar ), pasará desapercibido. (Reevaluado en 1978 por Brackbill, el estudio de Dieckmann se convertiría en el punto de partida de varios estudios grandes).
El DES también se utilizó desde la década de 1950 hasta la de 1970 para evitar que algunas niñas alcanzaran una talla considerada demasiado grande.
Sin embargo, en 1970 y 1971 aparecieron dos publicaciones de A L Herbst que llamaron la atención sobre el marcado aumento de la incidencia de cánceres de vagina de un tipo particular ( adenocarcinoma de células claras ) en hijas de madres que habían tomado DES durante el período de su embarazo . Este tipo de cáncer anteriormente era excepcional en la población general. El impacto fue inmediato en Estados Unidos : en menos de seis meses, la alerta ginecológica se convirtió en un escándalo nacional discutido en la prensa, justificando varias audiencias en el Congreso; en 1971 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) prohibió el uso del producto en sus indicaciones obstétricas mientras que el Servicio de Salud Pública estableció un programa nacional de vigilancia. En 1971, se creó el registro para la investigación de la carcinogénesis hormonal (o registro de Herbst) para enumerar todos los casos de adenocarcinoma de cuello uterino o vagina que ocurren en el mundo en mujeres jóvenes nacidas después de 1940.
En 1973, la FDA autorizó el uso de DES como "píldora del día después". La FDA solo incluirá este uso en casos de violación.
En 1974, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI ) lanzó el Proyecto DESAD ( proyecto DES y Adenosis ). Numerosos estudios estadounidenses, incluida la población del proyecto DESAD , permitirán evaluar el riesgo transgeneracional asociado al uso de dietilestilbestrol.
En 1977, Kauffmann hizo la primera descripción de anomalías uterinas que se sospechaba que estaban relacionadas con la exposición al destilado en el útero .
En 1978, la FDA prohibió el uso de DES, como otros estrógenos, para los casos de congestión mamaria.
Desde entonces, ha aumentado el interés de la comunidad científica por los riesgos del DES en mujeres embarazadas . Y, además del adenocarcinoma de células claras de la vagina y otras anomalías vaginales y cervicales , múltiples estudios, incluidos los de Y Brackbill en 1978 y Al Herbst en 1981, revelan otras consecuencias de la exposición in utero al DES: malformaciones uterinas , infertilidad , enfermedades ectópicas. embarazos , abortos espontáneos tardíos , partos prematuros y aumento de la tasa de muertes neonatales.
En Francia, se introdujo primero en los departamentos de Argelia, luego en la Francia metropolitana donde recibió una visa de funcionamiento del Comité Científico de Especialidades el 11 de febrero de 1945 (modificada en agosto de 1950) para indicaciones similares. Las aceptadas por la FDA ( trastorno del ciclo sexual, menopausia, cáncer de próstata). (En Bélgica y Suiza se comercializó a partir de 1948). Se comercializó en Francia con los nombres de especialidad Distilbène, Stilboestrol-Borne, Cycladiene y Hexoestrol.
En 1974, J. Henry-Suchet describió el primer caso de adenosis vaginal.
En 1975, Barrat (Barrat J Leger D. Gynecology 1986 "DE LA o no?"; 37 :. 55-8) publicó el 1 st casos franceses de adenocarcinoma de células claras vaginal en la chica. La publicación va acompañada de una advertencia de precaución.
En Europa, Inglaterra prohibió el DES en 1973, Bélgica y los Países Bajos en 1975, Irlanda en 1976.
En 1976, sobre la base de las decisiones de una comisión de farmacovigilancia, el Ministerio de Sanidad francés eliminó la indicación “amenaza de aborto” del diccionario Vidal .
El 5 de febrero de 1977, la agencia farmacéutica francesa estipuló en una nota: "El fabricante debe informar que la especialidad está contraindicada en mujeres embarazadas o con probabilidad de estarlo: se han reportado adenosis vaginal e incluso cáncer vaginal. Reportadas en niñas púberes y jóvenes". mujeres cuyas madres habían tomado dietilestilbestrol o sustancias estrogénicas relacionadas durante el embarazo ”.
A principios de la década de 1980, una ginecóloga, Anne Cabau, leyó artículos de investigadores estadounidenses que mostraban que las malformaciones genitales eran más comunes en las niñas con DES y que esto podía provocar problemas de infertilidad y accidentes obstétricos graves. Al observar este tipo de malformaciones entre sus pacientes, Anne Cabau decidió entonces iniciar una investigación entre los miembros de la Mutuelle Générale de l'Éducation Nationale ( MGEN ), que luego envió a todos sus miembros un cuestionario sobre el destilado.
En 1983, un artículo en Le Monde , basada en la publicación de la obra de D r A. sensación Cabau.
Se desconoce el número exacto de mujeres embarazadas que han tomado DES. Se estima en 4 millones en los Estados Unidos , 300.000 en los Países Bajos y 8.000 en el Reino Unido .
En Francia, esta cifra se estima en alrededor de 200.000 mujeres, durante un período de 25 años (1951 a 1977, fecha de la abolición de las indicaciones obstétricas del DES en Francia), con un pico de prescripción de 1964 a 1971. abortos y mortalidad perinatal ( 20% de los embarazos), nacieron 160.000 niños, incluidas 80.000 niñas y 80.000 niños.
En su mayor parte, la edad fértil de estos niños se sitúa entre 1975 y 2015. Por tanto, el problema sigue siendo de actualidad, lo que ha llevado a los ministerios de salud de varios países a realizar campañas de información específicas sobre estos niños. "Enfermos".
Prohibido en 1971 , fue solo después de que la Corte Suprema dictaminó que el laboratorio era responsable que se creó un fondo de compensación destinado específicamente a las víctimas de DES.
En 1991, dos “chicas DES” que padecían un adenocarcinoma de células claras (ACC) de la vagina o del cuello uterino entablaron una acción judicial de responsabilidad civil contra la empresa farmacéutica UCB Pharma, que comercializaba dietilestilboestrol en Francia con el nombre de Distilbeno (prohibido en Francia desde 1977). Fue solo después de quince años de una larga batalla legal que el Tribunal de Casación confirmó definitivamente enMarzo de 2006responsabilidad del laboratorio UCB-Pharma por haber distribuido este fármaco acusado de haber provocado decenas de miles de casos de cáncer , malformaciones e infertilidad en mujeres jóvenes cuyas madres habían recibido este fármaco. La Corte considera que el laboratorio “incumplió con su obligación de vigilancia” dado que tenía conocimiento de que “existían, antes de 1971 y desde 1953-1954, dudas sobre la inocuidad del DISTILBENE (…) y que, además, numerosas pruebas experimentales estudios y observaciones clínicas contraindicaron su uso. Esta definición de obligación de vigilancia de los laboratorios animó a otros descendientes a presentar una denuncia civil contra los laboratorios UCB Pharma y Novartis , los únicos que comercializaron la molécula en Francia.
A esta primera victoria le seguirán otras: así, en Junio de 2005, el juzgado de Nanterre otorgó a ocho mujeres que padecían cáncer y malformaciones del aparato genital, reparaciones de 9.000 a 265.000 euros en daños. En 2009, el Tribunal de Casación eliminó la necesidad de disponer de una orden que designara qué laboratorio era responsable del daño, invirtiendo así la carga de la prueba a favor de la víctima. En sentencia dictada el 24 de septiembre de 2009 , la Corte manifestó: “Tras constatar que efectivamente el DES había sido la causa directa de la patología tumoral, por lo que la víctima había estado expuesta en el útero a la molécula controvertida, por lo que se a cada uno de los laboratorios involucrados para demostrar que su producto no fue el causante del daño. " El 26 de octubre de 2012, los dos laboratorios se les ordenó pagar 213.000 euros en daños a Marie-Elise, una mujer joven se expone a Distilbène embarazo de su madre. La otra demandante, Sophie, fue desestimada por los jueces que creen que su problema de infertilidad no estaría relacionado con Distilbene .
A pesar de esta jurisprudencia, la carga de los procedimientos judiciales sigue siendo individual y extremadamente pesada para las víctimas, lo que explica el número relativamente bajo de procedimientos. Según Anne Levadou, presidenta de la asociación DES France Network : "Estas mujeres se preocupan principalmente por el tratamiento de su cáncer y, además, por el manejo de embarazos difíciles. El peso de una batalla en los tribunales los disuade de tomar medidas. “ Solicitado durante mucho tiempo en vano por asociaciones especializadas, se podría haber creado una estructura de compensación para las 80.000 mujeres francesas víctimas, como la que se creó en los Países Bajos.
Prohibido en 1977 , se creó un fondo de compensación .
Un estudio holandés publicado en 2002 revela que el DES sigue provocando malformaciones en los niños pequeños cuya abuela ha sido tratada .
Mirando hacia atrás unos 55 años, podemos ver que DES se lanzó al mercado sin ninguna evaluación inicial y sin estar patentado. No se tuvo en cuenta el riesgo teratogénico y la instalación de un sistema de alarma llevó demasiado tiempo. El ejemplo de DES enfatiza la atención y precaución que se debe tener al prescribir medicamentos, y más particularmente hormonas, en mujeres embarazadas .
Emergiendo diez años después del asunto de la talidomida , el asunto Distilbene llevó a los científicos a reconsiderar su comprensión del entorno fetal: hasta entonces, la placenta se consideraba una barrera inviolable.
La responsabilidad del DES en la génesis de estas diferentes patologías será discutida durante mucho tiempo, y lo sigue siendo; dado el importante sesgo estadístico que empañó la mayoría de los estudios dedicados a este tema; pero ciertas patologías , como malformaciones genitales e infertilidad , sin duda seguirán ligadas a este producto.
Tras las interrogantes suscitadas por varios otros escándalos médicos, el asunto Distilbene es estudiado por la sociología desde el ángulo de la construcción y difusión del conocimiento como ejemplo de repetidos fracasos.
Todas las anomalías genitales que aparecen en las hijas de madres que han consumido DES durante su embarazo han sido descritas en el mundo médico con el nombre de “síndrome DES”.
La exposición al DES puede causar dos tipos de anomalías genitales en el feto femenino: anomalías epiteliales cervicales y vaginales (benignas o malignas) y malformaciones uterinas y tubáricas . La fisiopatología de estas anomalías se ha estudiado principalmente bajo su aspecto clínico y epidemiológico , habiéndose dedicado poco trabajo a la experimentación con animales.
Embriología del tracto genital femenino.En todo feto humano (y esto independientemente de su "sexo genético", es decir, su genotipo antes de la 9 ª semana de desarrollo embrionario (ED), coexisten dos tipos de estructuras: los conductos de Müller, en número par, lo que dará el nacimiento (en el feto de genotipo 46, XX) a la mayor parte de los genitales femeninos y los conductos de Wolff, también en número par, que darán a luz (en el feto de genotipo 46, XY) a la mayor parte de los genitales masculinos. El desarrollo del tracto genital femenino se lleva a cabo Recordemos esquemáticamente en cuatro fases:
Los animales estudiados son el ratón, la rata, el hámster y el macaco. Las lesiones benignas descritas en la especie humana se encuentran en todos los animales estudiados, mientras que el cáncer de vagina de células claras solo se encuentra en ratones.
Se han individualizado tres acciones de DES:
Un estudio realizado por R. Wordinger en 1991 mostró la existencia, en ratones expuestos al DES, de una hipertrofia de las células epiteliales superficiales de la cavidad uterina , así como una formación prematura de las glándulas uterinas durante la primera semana de vida. Cabe señalar que no se ha dedicado ningún estudio experimental a la acción de los DES sobre la vascularización uterina .
Efectos del DES in vitroSe cree que la toxicidad del DES (y en particular su acción cancerígena, que se ha demostrado in vitro ) se debe a su acción o a la de sus metabolitos sobre el material genético de las células diana: intercambios de cromatina , anomalías en la síntesis de ADN , aberraciones cromosómicas ... También se han demostrado modificaciones enzimáticas que pueden explicar las anomalías funcionales (incompetencia cervical , anomalías tubáricas ).
Hipótesis propuestasEsta hipótesis tiene el mérito de explicar las malformaciones de la cavidad uterina , pero no da una explicación de las anomalías cervicales y vaginales , y en particular del desplazamiento de la zona de unión (zona de encuentro entre el epitelio escamoso y el epitelio glandular . en el cuello uterino ) a la vagina .
Según HN Minh, un defensor de la teoría del seno puro de la embriogénesis vaginal , es el desarrollo exagerado de la porción caudal de los conductos de Müller (que dará lugar al conducto uterovaginal) lo que explica tanto las anomalías cervicales como las corporales ( anomalías del cuerpo del útero ). Así, esta hipertrofia de la porción caudal de los conductos de Müller determinaría el bloqueo de la subida de la placa vaginal (y por tanto el desplazamiento de la zona de unión hacia la vagina ), y la ausencia de modelado del cuello uterino (lo que explicaría las numerosas anomalías en la forma del cuello uterino ). Pero también, esta hipertrofia de las porciones caudales empuja hacia arriba las porciones medias de los canales de Müller. Sin embargo, estas porciones medias, "retenidas por el mesénquima del mesenterio posterior y por su unión a los ligamentos inguinales", se ven obligadas a divergir horizontalmente (lo que explica la forma de T de estos úteros , pero también su pequeño tamaño (hipoplasia)). .
Efectos de dosis y efectos de tiempoInicio de la exposición | Anomalías uterinas | Anomalías cervicales | Adenosis vaginal |
---|---|---|---|
Antes de las 12 semanas | 71% | 75% | 64% |
13-18 semanas | 62% | 62% | 87% |
Después de 19 semanas | 40% | 40% | 20% |
En realidad, las cosas son menos simples:
En conclusión, podemos retener de manera muy esquemática tres tipos de acción del DES sobre los tejidos diana:
La adenosis cervicovaginal se define por la presencia anormal de un epitelio glandular (llamado "ectópico") en el exocervix y en la vagina , así como por anomalías estructurales del cuello uterino y la vagina frecuentemente asociadas.
Se estima en el 30% de los sujetos expuestos (es decir, aproximadamente 60.000 mujeres en Francia), y llegaría al 60% de los sujetos cuando hay síntomas relacionados con esta adenosis. El riesgo de adenosis parece estar ligado principalmente a la precocidad del tratamiento con DES, más que a la duración, como demuestra AL HERBST que encuentra una acción nociva del DES cuando se prescribió entre las 6 y 17 semanas de tratamiento. no encuentra adenosis cuando la prescripción se realizó después de 18 semanas (a diferencia de RH KAUFMAN que encontró 20% de adenosis después de 18 semanas).
Parecería que la teoría mixta sinuso-mülleriana (según la cual los cuatro quintos superiores de la vagina están revestidos con un epitelio glandular mülleriano, derivado del conducto uterovaginal, y el quinto inferior de un epitelio escamoso sinusal, derivado del seno urogenital ) es cada vez menos admitido.
Actualmente es la teoría unicista sinusal pura la que prevalece. Según esta teoría, toda la vagina y la parte intravaginal del cuello uterino están revestidas con epitelio escamoso sinusal. Existiría, bajo la influencia del DES, una fluctuación de la línea de demarcación sinuso-mülleriana. El epitelio escamoso sinusal sería empujado hacia atrás por el epitelio glandular del endocérvix que luego "colonizaría" en gran medida el ectocérvix y una parte más o menos importante de la vagina .
Clínico y colposcópico :
La adenosis no suele dar síntomas, pero puede manifestarse como leucorrea o metrorragia . Se asienta en el cuello uterino y la vagina en su tercio superior, muy raramente en sus dos tercios inferiores.
Se han descrito dos formas:
- Formas glandulares puras :
Estas formas rara vez se observan (esto se debe a la reparación metaplásica que comienza muy temprano en la vagina ). Estas formas se encuentran en el cuello uterino ("ectropión congénito") y en el fondo vaginal . En la colposcopia , la adenosis da como resultado un área roja, extendida, con un aspecto montañoso, que se vuelve blanca después de la aplicación de ácido acético mientras mantiene un borde claro, y que no se tiñe con la aplicación de yodo concentrado (Lugol).
- Formas glandulares alteradas :
Con mucho, los más frecuentes, son de hecho un modo de evolución de la adenosis. Los aspectos varían en función de la naturaleza y progresión del proceso de reparación metaplásica , que evoluciona de forma centrípeta. Esta reparación dará como resultado una coloración blanca tras la aplicación de ácido acético, cuyos contornos son perfectamente claros, produciendo una zona de “transformación atípica grado 1” según la denominación colposcópica .
Eventualmente, esta área puede convertirse en un epitelio escamoso o progresar a queratosis.
La presencia en el frotis , las células y las células glandulares de metaplásico , con o sin moco gotitas de intra citoplasmática , es sugestiva de adenosis. (Excluyendo, por supuesto, la contaminación por células del endocérvix ).
La biopsia no es imprescindible para el diagnóstico. En ocasiones, incluso puede resultar engañoso al sobreestimar la gravedad de las lesiones. (Sin embargo, se vuelve imprescindible en caso de anomalías citológicas y sospecha de colposcopia ). Si se realiza, confirmará fácilmente el diagnóstico.
Regresión :
Es una evolución frecuente. El porcentaje de regresión varía, según los autores, entre el 29% y el 75%, y esto de 3 a 5 años después del diagnóstico inicial. La desaparición completa de la adenosis también es posible en el 32% de los casos, 4 a 5 años después del diagnóstico inicial.
Riesgo de displasia :
Los resultados de los estudios sobre este tema son bastante discordantes, pero parece que la displasia del cuello uterino y la vagina es más común en pacientes con DES. Robboy en 1981, estudió a 4589 pacientes mediante citología del cuello uterino y encontró un 1,8% de displasias (sin diferencias estadísticamente significativas de la población de control). Mientras que NC FOWLER, el mismo año, al estudiar 325 pacientes mediante colposcopia y biopsia , encontró un 16,2% de displasias . Así lo confirmará SJ ROBBOY en 1984, en un estudio en el que participaron 3980 pacientes (por colposcopia e histología ), donde encontró un 15,7% de displasias frente a un 7,9% en los testigos. Estas discrepancias posiblemente se puedan explicar por el muestreo de pacientes en los diferentes estudios, pero también por la edad de los pacientes en el momento del estudio. Además, adenosis parece ser un factor de predisposición a la infección por virus del papiloma humano , como se muestra por J. BORNSTEIN en 1987, quien encontró HPV 16 en el genoma de las células atípicas de cinco mujeres que habían desarrollado displasia. La vagina, mientras que se monitorizaron como parte del estudio.
¿Riesgo de adenocarcinoma de células claras ?
La hipótesis de una filiación entre la adenosis y el adenocarcinoma de células claras de la vagina se ha planteado muchas veces, en particular por SJ ROBBOY en 1984. Hasta ahora ningún estudio ha establecido un vínculo formal entre estas dos anomalías y la diferencia de frecuencia (30% para adenosis frente a 1/1000 para adenocarcinoma de células claras ) no argumenta a favor de esta filiación. La pregunta, hasta el día de hoy, sigue sin respuesta ...
Debido a la evolución espontáneamente favorable de la adenosis, se recomienda una monitorización anual simple, mediante citología y colposcopia . Teniendo en cuenta el mayor riesgo de displasia (que conducirá a la toma de biopsias si hay alguna duda). El tratamiento es esencialmente local, caso por caso, utilizando antiinfecciosos y agentes tróficos locales en el caso de la anticoncepción por píldora. Debemos abstenernos de cualquier tratamiento físico (electrocauterio, crioterapia, LASER), que pueda conducir a esclerosis del cuello uterino , estenosis de pista (estrechamiento anormal), sin disminuir el riesgo de displasia .
Anomalías estructurales cervicovaginalesEstas son anomalías anatómicas que afectan la apariencia misma del cuello uterino o la vagina .
Según los autores, estas anomalías se observan en el 22 al 58% de las pacientes expuestas, pueden estar asociadas a adenosis, o aisladas, en caso de exposición posterior a partir de las 20 semanas de gestación .
Se han descrito diferentes aspectos:
Estas lesiones estructurales tienden a retroceder espontáneamente, incluso a desaparecer con el tiempo, pero el retraso sería mayor que en la adenosis: DA Antonioli observa un borrado parcial del capuchón en el 52,8% de los casos y una desaparición en el 28% de los casos. Y AL HERBST, que observó el 56% de picos transversales en 338 pacientes con DES, solo encontró el 24% cuatro años después.
Sin embargo, estas lesiones no parecen tener consecuencias negativas en sí mismas y, por lo general, no se ofrece ningún tratamiento.
Adenocarcinoma de células claras (ACC) de vaginaFue en 1970 cuando AL HERBST sugirió el papel del DES en la génesis del adenocarcinoma de células claras (ACC) de la vagina , en un estudio de casos y controles de 8 casos de ACC emparejados con 32 casos de control. 7 de cada 8 pacientes habían estado expuestos en el útero al DES. En 1972 se creó un registro de observaciones del ACC, y AL HERBST y su equipo recopilaron los casos registrados. El número de casos registrados aumentó hasta 1975 y luego comenzó a disminuir. Este desarrollo es paralelo, con un retraso de 20 años, al de las ventas de DES. La edad promedio de los pacientes en 1991 era de 20 años, con extremos que oscilaban entre los 7 y los 34 años. En 1991, este registro incluyó cerca de 600 casos, dos tercios de los cuales ocurrieron en pacientes con DES. De hecho, en 1987 AL HERBST publicó una actualización sobre 519 pacientes: en el 60% de los casos había evidencia de exposición al DES, y en el 12% de los casos también se habían prescrito otras hormonas durante el embarazo ( estrógenos y / o progestágenos ). En el 30% de los casos no se prescribió ningún tratamiento hormonal . Desde entonces, otros estudios han confirmado la hipótesis del papel del DES (aunque solo sea como cofactor) en la responsabilidad de los ACC, como lo muestran JR DELPERO y D. DARGENT.
La siguiente tabla (según DELPERO) muestra el número de pacientes con ACC (según tres estudios), dependiendo de si sus madres tomaron DES o no durante el embarazo :
Autor | Expuesto en DES | No expuesto a DES |
---|---|---|
HERBST | 7 | 1 |
GREENWALD | 6 | 0 |
HENDERSON | 6 | 1 |
Se estima que el riesgo de desarrollar ACC es de alrededor de 1/1000 en pacientes con DES. Sabiendo que el número de estas mujeres se estima en 1.700.000 en los Estados Unidos , se "esperan" 1.700 ACC en este país hasta 2010. En Francia, el número de pacientes con DES se estima en 80.000 (lo que probablemente es una subestimación), por lo que “Esperan” al menos 80 ACC hasta 2010 (sabiendo que en 1991 se habían incluido alrededor de 30 casos).
En términos generales, existen cuatro tipos de cánceres de vagina :
Los ACC pueden presentarse en cuatro formas diferentes:
Parecería que el pronóstico es mejor para las formas tubuloquísticas que para las otras tres formas, y esto de forma estadísticamente significativa.
El diagnóstico se evoca por la aparición de metrorragia o leucorrea sin carácter específico, en ocasiones también ante la aparición reciente de dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales), pero este diagnóstico se realiza en el 20% de los casos durante el seguimiento sistemático de los pacientes con SFA. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 20 años. El ACC se presenta clásicamente en forma de tumor del tercio superior de la vagina , en su superficie posterior (pero son posibles otras localizaciones), desbordando en el 50% de los casos en el cuello uterino . En los tumores grandes, pueden coexistir varias localizaciones (esto se denomina tumor multifocal). La diseminación de células tumorales debajo del revestimiento de la vagina es común. El volumen varía desde tumores microscópicos hasta masas que superan los 10 cm de diámetro, polipoides (parecido a un pólipo ) y de aspecto nodular, pero en ocasiones planas (hablamos de tumores planos) o ulceradas . En algunos casos, pueden ser invisibles en la colposcopia . Su infiltración profunda es generalmente limitada. El diagnóstico de ACC se realiza, en el 70% de los casos, en un estadio temprano (estadio I), frente a menos del 10% en un estadio avanzado (estadio III y IV) (Ver tabla de la clasificación de la Federación Internacional de Ginecólogos- Obstetras (FIGO) de cánceres de vagina a continuación). Desafortunadamente, del 15 al 20% del estadio I y del 30 al 50% del estadio II ya tienen metástasis en los ganglios linfáticos .
Estadio FIGO | Descripción |
---|---|
0 | Carcinoma preinvasivo ( carcinoma in situ ) |
I | Tumor confinado a la pared de la vagina. |
II | Tumor que alcanza el tejido subvaginal ("paravagina") pero sin extenderse a la pared de la pelvis :
Subdividido en IIa (sin invasión de ligamentos cervicales ("parámetro")) y IIb (con invasión de ligamentos cervicales ("parámetro")). |
III | Tumor que se extiende al revestimiento de la pelvis. |
IVa | Tumor que se extiende al revestimiento de la vejiga y / o recto , y / o se extiende más allá de la pelvis. |
IVb | Diseminación en órganos distantes ( metástasis ). |
La ACC en pacientes con SFA se caracteriza por un pronóstico generalmente favorable: 80% de remisión a los 5 años, todos los estadios combinados, y 90% para los estadios I. Este buen pronóstico permite, en la medida de lo posible, un tratamiento dirigido a salvaguardar los ovarios y su función. así como el útero y la función reproductiva.
Durante mucho tiempo exclusivamente quirúrgico (basado en la ablación del útero , su cuello uterino , sus ligamentos y la parte superior de la vagina ("colpohisterectomía agrandada") asociada con la ablación de los ganglios linfáticos de la pelvis ), el tratamiento de la ACC ha se benefició cada vez más de los avances en radioterapia .
El protocolo propuesto por FIGO, para los estadios I a III, es el siguiente: Laparotomía exploradora para realizar la evaluación de los ganglios linfáticos y realizar una transposición ovárica (desplazamiento de los ovarios por encima de la pelvis, con el fin de evitar su irradiación en el tiempo de radioterapia ):
El tratamiento quirúrgico de la ablación uterina y / o vaginal se reserva para las recaídas secundarias.
Por supuesto, es probable que algunos casos requieran un tratamiento quirúrgico primero o exclusivo. Esta cirugía es más o menos extensa según el estadio del tumor , con posibilidades posteriores de reconstruir la vagina mediante diversas técnicas.
Las tasas de supervivencia a 5 años, según el estadio, son las siguientes: 88-90% para el estadio I, 76% para el estadio II, 30% para el estadio III y 20% para el estadio IV.
Las recaídas se observan principalmente en los primeros tres años después del tratamiento, su frecuencia se estima en un 28% y más de la mitad de estas recaídas ocurren en la vagina o en la pelvis.
Dos factores determinan el pronóstico de la ACC en la vagina : el estadio del tumor en el momento del diagnóstico y el estado de los ganglios linfáticos (invadidos o no invadidos).
Anomalías úteroanexialesYa en 1977, RH KAUFMAN llamó la atención sobre las lesiones uterinas en mujeres expuestas al DES en el útero . Otros estudios publicados desde entonces apoyarán esta hipótesis. En 1981, AH DECHERNEY describió anomalías tubáricas en estas mujeres, lo que podría explicar la aparición de esterilidad o embarazo ectópico .
Anomalías uterinasSu frecuencia se estima en el 70% de las mujeres expuestas en el útero al DES, según RH KAUFMAN, basándose en la observación de 267 histerografías . Parecería que el riesgo de anomalías uterinas está relacionado con el tratamiento temprano con DES y no con la dosis total absorbida por la madre, como lo demostró RH KAUFMAN, quien encontró el 73% de las anomalías uterinas cuando la exposición al DES comenzó antes de la semana 12 . de embarazo , el 66% cuando se administró el producto entre 13 y 18 semanas y 45% después de la 19 ª semana. Estas anomalías uterinas se encuentran con mayor frecuencia en el caso de anomalías cervicales y vaginales (ver tabla a continuación (según B. BLANC)), como lo demuestra RH KAUFMAN, pero el 50% de ellas permanecen aisladas.
Anomalías de la vagina | Sin anomalías vaginales | Anomalías cervicales | Sin anomalías cervicales | |
---|---|---|---|---|
Anormalidades uterinas (%) | 82% | 44% | 86% | 56% |
Para mayor claridad, este capítulo trata por separado las anomalías de tamaño ( hipoplasia uterina) y las anomalías de forma (malformaciones uterinas atribuibles al DES), sabiendo que se asocian con mayor frecuencia. La “incompetencia” del cuello uterino se tratará en el capítulo sobre la evolución de los embarazos.
La hipoplasia uterina definida convencionalmente por una distancia entre los dos cuernos uterinos de menos de 4 cm y una inversión de la relación "longitud del endometrio / longitud del cuello uterino " (que normalmente es mayor que 1), estos dos parámetros se pueden medir mediante histerografía , ecografía o Resonancia magnética . En casos extremos, hablamos de hipotrofia del útero (distancia entre la apertura interna del cuello uterino y el fondo uterino menor de 2,5 cm ).
La frecuencia de esta “pequeñez” uterina debida al DES se evalúa de diversas formas mediante estudios: 44% de las mujeres expuestas según A. CABAU, y solo 9% para RH KAUFMAN, pero sus características son particulares. De hecho, A. HANEY demostró que sólo se redujo la distancia "abertura interna del cuello uterino - fondo de la cavidad uterina", mientras que la distancia entre los dos cuernos uterinos era igual o superior a 4 cm , es decir, comparable a la del útero normal (esto puede explicarse por la apariencia del útero "T" que se encuentra a menudo en mujeres expuestas al DES). Concluye que el área de superficie total del endometrio (revestimiento del útero) no se reduce en estas mujeres, en comparación con las mujeres con un útero normal.
Curiosamente, un estudio de PP HORNSBY sobre los efectos del DES en el ciclo menstrual y en el que participaron 542 pacientes mostró un período de menstruación acortado en un día y medio en promedio en comparación con la población general, así como una abundancia promedio del flujo. reducción menstrual (sin que se hayan observado anomalías en el ciclo). Esta disminución en el flujo menstrual, que de todos modos parece atribuirse a una disminución en la superficie del endometrio, también es encontrada por L. COUSINS.
GN VISCOMI, en 1980, fue el primero en realizar un estudio ecográfico del “DES útero” en 18 mujeres expuestas a DES (en comparación con un grupo de control de 20 mujeres no expuestas). Midió, para cada mujer, el largo del útero (L), su ancho (W) y su grosor (D), lo que le permitió calcular el volumen uterino total mediante la fórmula: V = 4 / 3π x L / 2 x P / 2 x A / 2. Todos los parámetros medidos (longitud, ancho y grosor uterino), así como el volumen uterino calculado, se redujeron significativamente en el grupo de mujeres expuestas al DES (ver tabla a continuación).
Grupo "normal" (n = 20) | Grupo DES (n = 18) | |
---|---|---|
Longitud uterina | 8,1 cm +/- 0,77 | 6,8 cm +/- 0,4 |
Ancho uterino | 5,1 cm +/- 2,75 | 4,6 cm +/- 1,9 |
Espesor uterino | 4,3 cm +/- 1,10 | 3,1 cm +/- 0,6 |
Volumen uterino | 90 cm 3 +/- 22 | 49,4 cm 3 +/- 25,5 |
Todos estos datos llevan a ciertas conclusiones sobre la "pequeñez" uterina debido al DES: el volumen uterino total se reduce, a expensas del cuerpo del útero (inversión de la relación cuerpo / cuello uterino), pero la superficie de la cavidad uterina no se reduciría (aunque este tema aún está abierto a discusión).
En la literatura médica se han descrito varios tipos de malformaciones uterinas. Su fisiopatología solo se comprende parcialmente, principalmente sobre la base de anomalías en la fusión de los conductos de Müller. Su frecuencia se evalúa de diversas formas según los autores (69% de las mujeres expuestas, según KAUFMAN ( incluida la hipoplasia )).
Las malformaciones más frecuentes son las siguientes:
Muy a menudo, se asocian varias anomalías en el mismo útero. La frecuencia de estas asociaciones, evaluadas de diversas maneras según los autores, se informa aquí como ejemplo:
DECHERNEY describió anomalías de la parte distal del tubo en 16 mujeres : pared adelgazada, hipoplasia del pabellón auricular , fimosis . BELAÏSCH reporta aspectos particulares de la histerosalpingografía : tubos "estirados" hacia abajo (como si la tracción hubiera tenido lugar durante la vida embrionaria). Estas anomalías podrían ser la causa de embarazos ectópicos .
HERBST ha informado de una mayor frecuencia de infecciones genitales superiores ( salpingitis ) en mujeres con DES.
Los trastornos reproductivos en las hijas, nietas o nietos del DES se han estudiado mucho menos que el riesgo de tumor o hipospadias, pero se reconoce que múltiples anomalías que involucran el sistema genital en mujeres expuestas al DES en el útero se manifestarán principalmente a través de sus consecuencias sobre la fertilidad y el progreso de los embarazos . Son estas consecuencias las que, con mayor frecuencia, llevarán a la mujer a consultar a un ginecólogo .
Consecuencias sobre la fertilidad Prevalencia de infertilidad en mujeres DESActualmente está bien establecido que las mujeres expuestas en el útero al DES tienen una tasa más alta de infertilidad que en la población general. BIBBO, en 1977, informó una tasa de embarazo del 18% en mujeres DES, frente al 33% en mujeres no expuestas. Este hallazgo fue confirmado por HERBST en 1981: 75% de los embarazos en mujeres DES frente al 92% en la población no expuesta. Finalmente, SENEKJIAN, en 1988, llevó a cabo un estudio que incluyó a 408 mujeres expuestas frente a 388 mujeres no expuestas, comparando las tasas de esterilidad primaria y secundaria. Los resultados son resumidos en la siguiente tabla:
Expuesto en DES | No expuesto a DES | |
---|---|---|
Esterilidad primaria | 33% | 14% |
Esterilidad secundaria | 23% | 15% |
Este es el primer factor estudiado. El estudio más completo sobre el tema parece haber sido el de RH KAUFMAN en 1986, que incluyó a 632 pacientes con DES: 16 de estas mujeres no tenían actividad sexual, no tenían histerosalpingografía y 616 tenían una actividad sexual regular: 367 de ellas no tenía anticonceptivos y planeaba quedar embarazada . Todas estas 367 mujeres se sometieron a un histerosalpingograma y todas trataron de lograr un embarazo durante al menos un año. Algunos fueron seguidos durante tres años. Las siguientes dos tablas resumen los resultados de este estudio.
Histerosalpingografía NORMAL | Histerosalpingografía ANORMAL | TOTAL | |
---|---|---|---|
Número de mujeres (y%) | 97 (26%) | 270 (74%) | 367 (100%) |
Ha intentado quedar embarazada hasta por un año. | |||
Tengo un embarazo | 59 (61%) * | 167 (62%) * | 226 (62%) * |
No haber logrado el embarazo | 2 (2%) * | 5 (2%) * | 7 (2%) * |
Ha tenido dificultades para concebir durante más de un año. | 36 (37%) * | 98 (36%) * | 134 (36%) * |
Tengo un embarazo | 21 (58%) # | 55 (56%) # | 76 (57%) # |
Entre 1 y 3 años | 16 (76%) § | 25 (45%) § | 41 (54%) § |
Despues de 3 años | 5 (24%) § | 30 (55%) § | 35 (46%) § |
No haber logrado el embarazo | 15 (42%) # | 43 (44%) # | 58 (43%) # |
Lo he probado de 1 a 3 años. | 9 (60%) ° | 24 (56%) ° | 33 (57%) ° |
Lo he probado más de 3 años. | 6 (40%) ° | 19 (44%) ° | 25 (43%) ° |
(*) = Porcentaje de mujeres estudiadas. (#) = Porcentaje de mujeres que tuvieron dificultades para concebir (más de un año). (§) = Porcentaje de mujeres que tuvieron dificultades para concebir pero obtuvieron un embarazo. (°) = Porcentaje de mujeres que tuvieron dificultades para concebir pero que no lograron el embarazo.
Esta primera serie de resultados sugiere que la presencia de una anomalía uterina no es un factor que contribuya a la infertilidad . El número de mujeres con un histerosalpingograma normal y con un histerosalpingograma anormal que tuvieron dificultades para concebir es el mismo. Y a la inversa, en las mujeres que han tenido dificultades para concebir, la frecuencia de histerosalpingogramas normales y anormales es la misma.
Por lo tanto, el estudio está interesado en las relaciones entre la dificultad para concebir y los tipos de malformaciones encontradas en la histerosalpingografía :
Frecuencia (%) | Histerosalpingografía | Riesgo relativo |
---|---|---|
Anormal (todas las anomalías combinadas) | 1.02 | |
50 | Útero en forma de T | 1,49 |
26 | Estrechamiento por encima del istmo uterino | 2,26 |
22 | Útero en forma de T con estrechamiento por encima del istmo uterino | 2,63 |
Esta segunda serie de resultados muestra que la presencia de un estrechamiento por encima del istmo uterino , así como la presencia de un útero en “T” con un estrechamiento por encima del istmo uterino , parecen estar relacionadas con una mayor frecuencia de esterilidad .
Estos datos han sido confirmados por otras publicaciones. L. BOUBLI, por ejemplo, informa una frecuencia del 46% de embarazos en mujeres con histerosalpingografía anormal frente al 45% en aquellas con histerosalpingografía normal. Por tanto, parecería que las anomalías uterinas no son un factor de esterilidad en estas mujeres.
Anomalías cervicovaginales estructurales: para L. COUSINS, la presencia de anomalías del cuello uterino y la vagina no influye en la esterilidad (41% de esterilidad en caso de anomalías, 46% sin anomalías y 46% en un grupo de control). Otros autores no tienen las mismas conclusiones. Así, L. BOUBLI reporta una tasa del 77% de esterilidad en el caso de anomalías de la vagina solamente, y del 61% en el caso de anomalías del cuello uterino y la vagina . Parece, en la actualidad, que los estudios realizados sobre este tema no permiten llegar a una conclusión definitiva.
Anomalías del moco cervical: ROSENFELD y BRONSON informaron una mayor frecuencia de pruebas poscoitales deficientes en mujeres con DES (75%), con consecuencias negativas. Esta noción también es reportada por A. CABAU. En cualquier caso, no habría ningún estudio específico dedicado a este tema.
Este factor de esterilidad ya viene intuitivamente sugerido por los aspectos encontrados en la histerosalpingografía desde las primeras publicaciones sobre el tema de la mujer DES: la parte de las trompas denominada “istmo” es horizontal y las trompas se estiran hacia abajo. Publicaciones más recientes confirman la existencia de un factor de esterilidad relacionado con las trompas en mujeres con DES, ya sea por obstrucción tubárica o por la existencia de endometriosis tubárica . L. BOUBLI cita la cifra del 42% de anomalías tubáricas en mujeres con DES seguidas por infertilidad. Hasta donde sabemos, hasta la fecha no se ha publicado ningún estudio específico dedicado a la permeabilidad tubárica en mujeres con DES.
M. BIBBO ya había mencionado alteraciones en la función hormonal del ovario en 1977. Un estudio de MR PERESS (citado por D. DARGENT también va en esta dirección: este autor estudió 32 mujeres expuestas y 18 no expuestas (incluidas 9 no expuestas) - peludas y bien ajustadas , y 9 peludas y mal ajustadas ). El hirsutismo se encuentra en el 72% de los casos y las alteraciones menstruales en el 50% de los casos en mujeres expuestas al DES (lo que, por cierto, va en contra de los estudios publicados sobre la ciclo menstrual de estas mujeres.Los niveles de testosterona , delta-4-androstene-diona, TBG y LH medidos en mujeres expuestas son similares a los de las mujeres hirsutas no expuestas , y significativamente más altos que los de las mujeres no peludas no expuestas . Los niveles de DHEA son , por otro lado, menor en el grupo de mujeres expuestas, lo que sugiere que el hiperandrogenismo de las mujeres expuestas al DES (¡siempre que sea real!) es de origen ovárico . Esto ha sido confirmado por otros estudios, y debemos tener mucho cuidado con la realidad de las anomalías hormonales en mujeres expuestas al DES.
L. BOUBLI informa el 38% de los trastornos de ovulación en mujeres expuestas al DES frente al 56% en un grupo de control (no significativo). A. CABAU (citado por I. BURESI) insiste, por otro lado, en la frecuencia de los trastornos ovulatorios . Sin embargo, esta noción, generalmente aceptada, nunca ha sido probada científicamente y las publicaciones sobre la respuesta ovárica a los tratamientos de estimulación de la ovulación (JONES) tienden a refutarla. (Jones encontró un 44,5% de pre ovulatoria ovocitos , el 26,7% inmaduros ovocitos , y el 28,7% degenerativas ovocitos en mujeres que recibieron DES ovulación estimulación , que es similar a las cifras encontradas en pacientes no expuestos a DES.
J. BERGER observó (con significación estadística) una mayor frecuencia de endometriosis en mujeres expuestas al DES (64% contra 40% en el grupo de control). A. CABAU también insiste en esta frecuencia. STILLMAN, sin embargo, encontró una frecuencia más alta, pero no significativa (50% versus 39% en el grupo de control).
Desde hace poco más de diez años, varios autores, entre los que nos encontramos, hemos destacado anomalías en la vascularización uterina durante determinados periodos del ciclo menstrual , pudiendo estas anomalías jugar un papel perjudicial en la implantación del óvulo fecundado en el endometrio. El valor del tratamiento preventivo con aspirina ha sido mencionado por varios autores, y este tratamiento es ahora parte del arsenal clásico de tratamientos que se ofrecen a las mujeres expuestas al DES.
En última instancia, los estudios científicos no permiten especificar claramente uno o más factores de infertilidad en mujeres expuestas al DES. Cada caso sigue siendo único y cada pareja debe beneficiarse de una evaluación de esterilidad "habitual" que a veces permitirá encontrar la (s) causa (s) de esterilidad. Sin embargo, surgen ciertas nociones sobre la infertilidad en mujeres expuestas al DES:
Las mujeres expuestas al DES en el útero , cuando también están embarazadas, están significativamente más expuestas que la población general a ciertas complicaciones del embarazo.
AL HERBST, en 1981, en un estudio que incluyó a 338 pacientes expuestas al DES en el útero (incluidas 150 que estaban embarazadas por primera vez ("primigrávidas") en comparación con un grupo de control de 298 mujeres (incluidas 181 "primigrávidas"), puso énfasis sobre una mayor incidencia de abortos espontáneos, embarazos ectópicos y partos prematuros en el grupo de mujeres DES (ya sea en el "primogénito" o en todos los embarazos combinados). Este importante estudio se resume en las dos tablas siguientes:
Tabla 1: Destino de los embarazos en primigrávidas:
Pacientes con DES (n = 150) | Grupo de control (n = 181) | pag | |
---|---|---|---|
Aborto | 32 | 43 | |
Embarazos en curso | 4 | 8 | |
Embarazos gemelares | 0 | 2 | |
Embarazos evaluables | 114 | 128 | |
Entrega a plazo completo | 59 (52%) | 106 (83%) | |
Parto prematuro | 23 (20%) | 8 (6%) | |
Aborto espontáneo dentro de las 15 semanas (3 meses) | 19 | 12 | |
Aborto espontáneo entre las 16 y 28 semanas | 5 | 2 | |
TOTAL abortos | 21% | 11% | <0,001 |
Embarazos ectópicos | 8 (7%) | 0 | <0,005 |
Tabla 2: Destino de todos los embarazos:
Pacientes con DES | Un grupo de testigos | |
---|---|---|
Número de mujeres con embarazos "evaluables" | 122 | 141 |
Número de embarazos "evaluables" | 212 | 254 |
Entrega a plazo completo | 110 (52%) | 205 (81%) |
Nacimientos vivos (incluidos los nacimientos a término y prematuros) | 142 (67%) | 213 (84%) |
Embarazos "perdidos" (muertes perinatales y abortos espontáneos) | 58 (27%) | 40 (16%) |
Embarazos ectópicos | 12 (5,7%) | 1 (0,3%) |
RH KAUFMAN, en 1984, estudió a 676 pacientes con DES que habían tenido histerosalpingogramas , 327 de las cuales iban a comenzar un embarazo. Muestra que la existencia de anomalías en la histerosalpingografía se correlaciona positivamente con una "mala" evolución de los embarazos ( abortos espontáneos, prematuridad , embarazos ectópicos) .
Otros estudios, publicados entre 1980 y 1995, identificarán el problema de las patologías obstétricas por exposición al DES. Las principales patologías se enumeran a continuación.
Abortos espontáneosEl riesgo de abortos espontáneo temprano (antes de los 15 ª semana de gestación o 15 semanas) y tardía (16 a 28 semanas) es, sin duda aumenta en la población de mujeres DES, como se muestra por la mayoría de los estudios que se resumen en la tabla a continuación:
Tasa de abortos espontáneos (% de embarazos ) en pacientes con DES:
Autor | Pacientes con DES | Un grupo de testigos |
---|---|---|
PRIMOS | 18,5 | 20,5 |
HERBST | 21,6 | 12,6 |
KAUFMAN | 22,3 | 8.2 |
PASTOR | 48,4 | |
SCHMIDT | 24,2 | |
BARNES | 25,9 | 16,1 |
SANDBERG | 22,0 | 7.0 |
MANGAN | 18,3 | 8.4 |
PUENTE DE VAROLIO | 42,0 | 10.0 |
EC SANDBERG ha demostrado, combinando varios estudios, que la tasa de abortos espontáneos es constante, desde el primer embarazo . También demostró que la presencia o ausencia de cervico - vaginales anomalías no nos permiten determinar una población específica amenazada por abortos (13/46, o el 28% en los portadores de anomalías, contra 10/55, o el 18% en los no portadores ).
RH KAUFMAN tampoco encuentra elementos predictivos específicos de abortos en los datos de histerografía sobre la forma de la cavidad uterina , pero encontró una correlación positiva entre la presencia de bordes irregulares de la cavidad y la tasa de abortos .
Embarazos ectópicosTambién son más numerosos en pacientes con DES, como se muestra en la siguiente tabla (Tasa de embarazo ectópico (en% del total de embarazos)):
Autor | Pacientes con DES | Un grupo de testigos |
---|---|---|
PRIMOS | 7.4 | 0.0 |
HERBST | 5.7 | 0,3 |
KAUFMAN | 3,5 | 0.0 |
PASTOR | 4.8 | |
SCHMIDT | 7.7 | |
BARNES | 2.8 | 1.0 |
SANDBERG | 4.9 | |
MANGAN | 4.9 | 0,03 |
PUENTE DE VAROLIO | 15.0 | 2.0 |
Al combinar los resultados de los estudios HERBST, BARNES, KAUFMAN y SANDBERG, el riesgo relativo de que una mujer expuesta al DES tenga un embarazo ectópico es de 1/24 en comparación con 1/141 para la población no expuesta. Este riesgo no se correlaciona con anomalías cervicovaginales, por otro lado, RH KAUFMAN [61] encuentra un riesgo particular en pacientes con anomalías de la cavidad uterina (útero en "T", dilatación supraistmica).
prematuros entregasAparte de los problemas encontrados al inicio de la gestación, es indudable que existe una mayor tasa de partos prematuros en estas pacientes, como lo demuestran los distintos estudios dedicados a este tema, resumidos en la siguiente tabla (Tasa de partos prematuros (en% del total) embarazos)):
Autor | Pacientes con DES | Un grupo de testigos |
---|---|---|
PRIMOS | 30,0 | 0.0 |
HERBST | 15.0 | 6.3 |
KAUFMAN | 10,8 | 4.5 |
PASTOR | 13,0 | |
SCHMIDT | 16,0 | |
BARNES | 2.8 | 1.0 |
SANDBERG | 16,5 | |
MANGAN | 7.3 | 2.3 |
PUENTE DE VAROLIO | 6.0 | 6.0 |
LEVINE | 9.2 |
A estas cifras, ciertamente dispares, pero que muestran una mayor incidencia de partos prematuros (AP) en pacientes expuestas, hay que agregar algunas observaciones: KAUFMAN, de 327 pacientes con SFA, observa un riesgo significativamente mayor de AP en aquellas que presentan anomalías histerográficas , ya sean anomalías en la forma de la cavidad (17% contra 6%) o defectos intrauterinos (17% contra 7%). La correlación con las anomalías cervicovaginales es más difícil de estudiar debido a la heterogeneidad de las cohortes. EC SANDBERG [79] encuentra una tasa más alta de embarazos a término en ausencia de anomalías cervicales, mientras que no observa correlación con anomalías vaginales. Esto está en consonancia con las conclusiones de WH MICHAELS, que no encontró diferencias significativas en los pacientes que se sometieron a una colpectomía. La etiología de la AP y el FCS tardío planteó el problema de la "incompetencia" cervical (el término de mordida abierta es incorrecto, como lo demostraron RH KAUFMAN y BARNES, que no encontraron mordida abierta probada radiológicamente, respectivamente en los casos 210 y 289). Depuis les études de MS SINGER en 1977 et de DP GOLDSTEIN en 1978, cette notion d'"incompétence" cervicale s'est affirmée, bien que sa fréquence soit diversement appréciée, comme le montre le tableau ci-dessous (Incompétence cervicale chez les patientes DESDE) :
Autor | no | % |
---|---|---|
BERGER-GOLDSTEIN | 8/46 | 17,4 |
SCHMIDT | 2/75 | 2,7 |
HERBST | 5/82 | 6.1 |
SANDBERG | 7/167 | 4.2 |
La causa de esta "incompetencia" sigue estando mal explicada: disminución de la cuota de colágeno y aumento del músculo liso para BUCKINGHAM, aumento aislado del músculo liso para COUSINS, disminución y desorganización de la cuota de colágeno solo para LUDMIR. Esta noción había llevado a este último autor a proponer un flejado sistemático. Un estudio que publicó en 1987 pareció dar buenos resultados: el porcentaje de embarazos a término era del 88% cuando se había realizado un cerclaje sistemático, del 75% cuando el cerclaje se había realizado "en caliente" y del 70% cuando no había habido vendajes. Esta opinión está lejos de ser compartida por todos, como veremos más adelante.
Otros asuntosUn estudio de JM THORP, publicado en 1990, analizó (entre otras cosas) el curso del trabajo de parto en 49 partos en 45 pacientes con DES (cada uno en comparación con 3 embarazos de control). 16 de estos pacientes tenían anomalías histerográficas.
Pacientes con DES | Un grupo de testigos | pag | |
---|---|---|---|
Entrega artificial | 16/36 (44,44%) | 20/110 (18,18%) | <0,05 |
Pérdida de sangre> 400 cm 3 (tracto bajo). | 31/36 (86,11%) | 54/110 (49,09%) | <0,004 |
Pérdida de sangre> 1000 cm 3 (cesárea). | 1/13 (7,69%) | 0/16 (0%) | NS |
Pérdida de sangre promedio (en cm³) (Vías bajas). | 513,6 | 382.0 | <0.026 |
Pérdida media de sangre (en cm³) (cesáreas). | 938,5 | 952,9 | NS |
Sangrado posparto secundario | 4/49 (8,16%) | 0/126 (0%) | <0,05 |
RU LEVINE, en 1993, en un estudio que incluyó 120 embarazos en 50 pacientes con DES, informó una duración promedio del trabajo de parto (expulsión excluida) de 12,48 +/- 6 horas en madres primerizas y 8,08 +/- 6 horas entre trabajadoras multíparas. (que es comparable al promedio de horas de trabajo de la población general). La tasa de cesáreas en este estudio fue del 27,2% (que es significativamente más alta que la tasa de cesáreas "sencilla" en los hospitales de maternidad estadounidenses).
Pronóstico fetal y supervivencia neonatalUn análisis correcto sobre este tema se dificulta por la expresión de resultados utilizados por diferentes autores, unos analizando la "pérdida fetal" ( pérdida fetal ), otros la mortalidad perinatal, otros la "supervivencia neonatal" ... Hemos intentado esquematizar el resultados de los diversos estudios en las tres tablas siguientes:
Seguimiento de embarazos en mujeres expuestas in utero al DESEn Francia, desde el decreto del 2 de julio de 2006, las mujeres expuestas en el útero al DES pueden beneficiarse de la baja por maternidad antes del inicio oficial de la baja por maternidad o patológica. Las asignaciones diarias que paga la seguridad social son de hecho más elevadas en caso de baja por maternidad que en caso de baja por enfermedad. Un formulario específico debe ser completado por un médico especialista en ginecología o gineco-obstetricia.
En 1983, Vessey demostró que en las niñas y los hijos expuestos al DES en el útero , la ansiedad y la depresión son dos veces más comunes que en los niños que no estuvieron expuestos.
En 2000, la D r Hélène Verdoux hizo hincapié en la necesidad de realizar estudios sobre las consecuencias del desarrollo neurológico de la exposición al estrógeno sintético.
En 2011 , los investigadores del INSERM , al revisar varios estudios epidemiológicos, pidieron más investigación en esta área.
Las sospechas (que requieren más estudios) se relacionan con un aumento de patologías psicológicas / psiquiátricas.
A principios de la década de 2000, la D r Newbold y otra más destacado algunos efectos trans-generacionales inducidos en ratones de laboratorio por los abuelos de exposición del mismo a DES (incremento neto en genital riesgo tumor, entre otros con la tercera generación).
En los años 2000-2010, los datos sobre la tercera generación humana comenzaron a ser lo suficientemente abundantes como para producir resultados de estudios estadísticamente significativos.
En 2001, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (el Instituto Nacional del Cáncer en los EE.UU.) crea un grupo que consiste de 966 mujeres de la 3 ª generación de mayores de 18 y nacido 763 madres expuestas al DES en el útero y que un grupo de control de 815 mujeres nacidas a no expuesta madres.
En 2010, 25.000 “niñas Distilbène” de entre 33 y 40 años vivían en Francia, y se esperaban embarazos hasta alrededor de 2020.
En 2013, la 3 ª generación se compone de hombres y mujeres menores de 43 años, que va a ser fértiles hasta por lo menos 2020, lo que significa que este tema sigue siendo de actualidad y una fuente de preocupación para estas mujeres. Y estos hombres en el 2010 y más allá.
Sin embargo, los estudios epidemiológicos se vuelven complejos por varios medios posibles:
En cuanto a los cánceres, tenemos que esperar hasta que los niños de la tercera generación hayan tenido tiempo de crecer.
En cuanto a malformaciones genitales adquiridos en el útero que parecen en general más frecuente entre las niñas 3 ª o 4 ª generación que otros, ya sea como dietilestilbestrol se desvanece efecto o desaparece en la 3 ª generación, siendo 5, 58% para las niñas con una madre o abuela tratados con Distilbène y otros.
El aumento del número de hipospadias (apertura del orificio urinario debajo del pene y no al final) es general, pero más frecuente en los "nietos DES" nacidos de mujeres expuestas al DES en el útero , hecho confirmado por varios estudios, informado por al menos 5 estudios desde 2002.
Stoll y col. reportaron en 2003 un mayor riesgo de sordera congénita en hijos de madres expuestas al DES en el útero , pero el estudio se basa en un pequeño número de casos y reconoce sesgos que pueden enmascarar una coincidencia.
Un estudio holandés de 2007 encontró para los nietos un mayor riesgo de ciertas formas de malformación esofágica severa : atresia esofágica , posiblemente acompañada de fístula traqueoesofágica (FTE), enfermedades normalmente muy raras (que afectan aproximadamente al 0.03% de los recién nacidos por atresia). En este caso, las drogas sintéticas u hormonas podrían estar involucradas o cofactores. Este riesgo no fue detectado por Titus-Ernstoff et al. (2010) en Estados Unidos pero fue confirmado por el estudio francés de 2014 con “un aumento en el número de atresias esofágicas (obstrucción): 14 casos reportados y ninguno en el grupo control” .
Los datos publicados en 2010 también proporcionan indicaciones de un mayor riesgo de defectos cardíacos en niñas y nietas en nietos y niños, pero los autores siguen siendo cautelosos al estimar que las niñas de su población de control podrían haber reportado menos su frecuencia cardíaca . monitoreados con menos atención y porque los cuestionarios no especificaron el tipo de anomalías cardíacas involucradas o su gravedad. Además, los registros pediátricos solo indican las malformaciones detectables al nacer, no dando acceso a las que pudieran aparecer posteriormente.
Otro estudio de 2012 menciona un mayor riesgo de " malformaciones de las manos o los pies ": una categoría que agrupa "diversas anomalías como las manos o los pies equino varos, la ausencia de una mano, una anomalía morfológica del carpo o metacarpiano, una anomalía de los músculos. pliegues palmar " , cuyo mecanismo no se ha explicado - el DES puede ser una fuente de modificaciones genéticas y epigenéticas ( epimutaciones a lo largo de varias generaciones), pero también de malposición del feto en el útero . Este riesgo necesita ser confirmado, por razones de la potencia estadística del estudio y la falta de precisión de los archivos pediátricos que describen la anomalía de las manos o los pies.
En noviembre de 2014, un estudio concluyó que el riesgo de inducción de "anomalías genitales" al nacer no se incrementa en la 3 ª generación de niñas 'ya sea de "hija o hijo de '' , pero en el 3 º riesgo de generación de anomalías genitales persisten en los niños ( hipospadias y criptorquidia en particular).
Un mayor riesgo de atresia de esófago y que "existe también la 3 ª generación y un aumento en los niños con parálisis cerebral (IMC), que pueden ser vinculados a una mayor tasa de nacimientos prematuros" . Existen sospechas que requieren más estudios con respecto al aumento del riesgo de malformaciones cardiovasculares.
Estos niños son todavía muy pocos en 2014 para que los epidemiólogos tengan índices estadísticos sólidos, pero según Anne Levadou, presidenta de la asociación de la red DES France, " La historia de DES no ha terminado " .
En 1942, la FDA autorizó, bajo ciertas condiciones, el uso de DES en el campo veterinario con fines terapéuticos .
La FDA lo aprobó para su uso como aditivo en la alimentación animal en 1947 para aves de corral. En el mismo año también se autorizan los implantes DES para aves de corral. El dietilestilbestrol (como el hexoestrol) no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento de las aves de corral o sobre la asimilación de las raciones de alimento; por otro lado, al aumentar el contenido de grasa, dio un aspecto hermoso a las canales y, por lo tanto, aumentó su valor de mercado. Además, el uso de DES que tuvo el efecto de "feminizar" los gallos (se habla incorrectamente de "castración química") le ahorró al criador los costos de la castración quirúrgica. En 1959, basándose en la cláusula Delaney recientemente adoptada, la FDA pidió una renuncia voluntaria de los granjeros de aves de corral, pero también de corderos, del DES en todas sus formas; los fabricantes de aves de corral iniciaron acciones legales contra la FDA, que solo tuvo éxito en 1966. Este cese del uso de DES en la avicultura tuvo lugar a pesar de una modificación de la cláusula Delaney en 1962, conocida como Dietilstilbestrol (DES) Proviso, que nuevamente autorizó la uso de sustancias reconocidas como cancerígenas en la alimentación animal, siempre que sus residuos en la carne no superen un determinado umbral. La FDA logró su objetivo basándose en los resultados que cuantificaron los residuos de DES en la carne de pollo.
La FDA aprobó el uso de DES como aditivo alimentario para ganado en 1954 y posteriormente para ovejas.
Con respecto a los implantes en ganado, la FDA otorgó su autorización en 1957. El primer experimento publicado que atestigua el efecto estimulante del crecimiento del DES en rumiantes (en forma de implante) se remonta a 1947. Aunque parte de la administración de la FDA se refería a 1947 sobre el uso de DES en la agricultura, este último se convertiría en un elemento esencial de la economía de las granjas estadounidenses y su conversión masiva a corrales de engorda .
En el verano de 1972, la FDA prohibió la adición de DES en la alimentación del ganado; en 1973 prohibió los implantes de DES en el ganado. Estas decisiones, impugnadas por los obtentores industriales, no entraron en vigor hasta 1979 tras un fallo judicial de septiembre de 1978.
El uso de dietilestilbestrol está prohibido en Canadá desde 1974 en animales cuyos productos están destinados al consumo humano.
En Francia, el decreto 59-450 del 20 de marzo de 1959 prohibió la venta de alimentos que contengan sustancias estrogénicas destinados a animales cuya carne o productos se destinen entonces al consumo humano. Esta disposición cubría los productos animales producidos en Francia, pero también los animales importados. En 1973, dos decretos especifican y regulan el uso de estrógenos.
La ley n o 76-1067 de 27 de noviembre de 1976 (ley denominada Ceyrac ) prohíbe la administración "de sustancias estrogénicas a animales cuya carne o productos estén destinados al consumo humano, excepto cuando dichos productos se administren a hembras adultas, con el fin de garantizar control de su ciclo estral ” .
Esta ley organizó una clasificación de sustancias estrogénicas que se incluyó en el código de salud pública (artículo L.617-6). Esta clasificación no tuvo en cuenta otros anabólicos. Esta ley, ampliamente secuestrada, llevó a la opinión pública a protestar, en particular a través del boicot a la carne de ternera organizado en 1980 por determinadas asociaciones de consumidores. Se seguirán utilizando otros anabólicos: en Francia, en 1984, el 85% de los terneros y el 50% de los bovinos adultos recibieron anabólicos.
En julio de 1981, el Consejo de las Comunidades Europeas adoptó una directiva que prohíbe "la comercialización de estilbenos, derivados de estilbenos, sus sales y ésteres, así como tirostáticos, con miras a su administración a animales de todas las especies" . Esto será reafirmado por la Directiva del Consejo 96/22 / EC del 29 de abril de 1996.
La ley fue derogada Ceyrac 16 de de julio de 1984 por la ley n o 84-609-llamada "ley Rocard ." El artículo 1 de esta ley estipula ahora: "Queda prohibido administrar, comercializar y conservar con el fin de administrar, incluso con fines terapéuticos, a animales de cualquier especie productos que contengan estilbenos, sus derivados, sales o ésteres, así como como sustancias con acción tirostática. " .
También se ha utilizado como tratamiento para la incontinencia en perras .
Ya en 1938 se utilizaron especialidades (como Avorlab Labia ) como abortivo para las perras.
La durabilidad en el medio ambiente, en el suelo, en las propias plantas, del DES o sus derivados ha llamado la atención de los investigadores.