En la biología , la senescencia (del latín : senex , "viejo" o "gran edad") es un proceso fisiológico que provoca una lenta degradación de las funciones de la célula (noción específica de la senescencia celular) en el origen del envejecimiento de organismos. Por extensión, los biólogos hablan del proceso de senescencia de órganos y organismos. La relación entre la senescencia celular y el envejecimiento del cuerpo aún se conoce poco. Desde la década de 2000, se sabe que la senescencia celular está involucrada de manera positiva en la embriogénesis y la reparación de tejidos. Sus efectos sobre la oncogénesis son antagónicos (es decir, es un mecanismo natural para limitar el cáncer ).
El envejecimiento existe para la mayoría de las especies animales y vegetales, pero no para todas. Las especies muy raras muestran solo una senescencia insignificante , o incluso ningún envejecimiento observable. Algunos incluso pueden revertir su proceso de envejecimiento y volver al estado larvario, logrando así una forma de inmortalidad biológica . Se pueden citar en particular el krill y determinados cnidarios como la especie de medusa Turritopsis nutricula y determinadas hidras . En las plantas leñosas perennes , los botánicos observan el mantenimiento de una ontogenia permanente (es decir, el crecimiento de la planta nunca cesa). Así, si los árboles y arbustos (como Lomatia tasmanica ) se caracterizan por un envejecimiento fisiológico que puede conducir a la senescencia, mantienen “su originalidad en dos áreas: la totipotencia de la célula somática y el secreto, a través de la renovación de las células. Meristemos , de una eternidad posible ”.
El envejecimiento de un organismo comienza después de la fase de madurez y luego progresa irreversiblemente hasta la muerte . La mayoría de las veces se caracteriza por una degradación de las capacidades generales del organismo: psicomotoras, inmunes o reproductivas.
La senescencia en las plantas (en) puede tocar una parte de una organización. Este es el caso de la senescencia de las hojas, por ejemplo, que se caracteriza por su amarillamiento y luego su caída en otoño, o de los frutos cuando caen de la planta.
La cuestión del envejecimiento ha intrigado durante mucho tiempo a los filósofos y naturalistas, por lo que es tan difícil encontrar una explicación a nivel biológico.
Existe un punto de vista bastante extendido que tiende a considerar el envejecimiento como un largo proceso de desgaste físico de los tejidos que sería de la misma naturaleza que el desgaste de la materia inerte por el simple efecto del paso del tiempo, es decir - decir mediante la aplicación del segundo principio de la termodinámica .
Otros enfoques se refieren a la fisiología celular , en particular mediante el estudio de los fenómenos de oxidación (teoría mitocondrial o teoría de los radicales libres de Denham Harman ) o el desgaste de los telómeros (teoría telomérica del envejecimiento de Alekseï Olovnikov ).
Ninguna de estas explicaciones resiste un análisis detallado, sin tener en cuenta, en particular, las diferencias de longevidad que pueden existir entre diferentes especies.
Según algunas teorías evolutivas , el envejecimiento es una causa indirecta del hecho de que la longevidad en sí misma no suele ser un criterio de selección natural . Un rasgo que proporciona una ventaja de supervivencia no se puede transmitir a la descendencia si se manifiesta cuando se completa el ciclo reproductivo del organismo. Cuando también hay factores patógenos externos (por ejemplo, depredación ), un rasgo favorable que actúa tarde tiene poca influencia estadística en las expectativas reproductivas del organismo. En consecuencia, los genes que actúan tardíamente en el desarrollo del organismo sufren poca presión selectiva, por lo que los genes cuya expresión es defectuosa o deletérea, son más numerosos cuando esta expresión se produce a una edad avanzada que cuando esta expresión se produce a una edad temprana.
Esta idea se ilustra con la observación de que cuando los factores patógenos extrínsecos están ausentes o se correlacionan inversamente con la edad, es más probable que la especie no muestre envejecimiento, como es el caso de varias especies de tortugas grandes , esturiones o árboles grandes, para los cuales la resistencia a los depredadores aumenta con el tamaño y, por lo tanto, con la edad; estas especies muestran una senescencia insignificante . Otra ilustración, para el caso contrario, es visible en ciertas especies cuya muerte ocurre dramáticamente después del apareamiento en animales ( cf. salmón ), o después de florecer en plantas ( cf. bambú ). Este tipo de reproducción se llama " semelparidad ". La semelparidad rara vez se observa entre los mamíferos, pero existe, especialmente en ciertos marsupiales. Por tanto, la explicación evolutiva del envejecimiento consiste en la idea de una continuidad entre la semelparidad y la itoparidad, lo que implica que la iteroparidad generalmente no es absoluta.
Otra forma de explicar esta idea es plantearla desde el punto de vista del gen egoísta , un concepto imaginado por Richard Dawkins y según el cual “una gallina nunca es más que el medio que ha encontrado un huevo para hacer otro huevo. " Según este punto de vista, una gallina no está diseñada para sobrevivir más de lo que necesita para poner un huevo. Desde esta perspectiva, el organismo es solo una herramienta de un solo uso, un soma desechable , para utilizar la expresión de Thomas Kirkwood , cuya única función es permitir la reproducción y diseminación de las células germinales.
La teoría evolutiva también se aplica a nivel celular. Durante su vida, las células sufren muchas tensiones y lesiones que pueden dañar el ADN . Para sobrevivir y mantener intacta su composición genética, han desarrollado a lo largo de la evolución sistemas de reparación del ADN o mecanismos de apoptosis (muerte celular programada) que eliminan las células cuyo genoma está dañado o que son potencialmente cancerosas. Con la edad, estos mecanismos de protección del genoma se vuelven menos eficientes, de ahí el proceso de senescencia replicativa que bloquea irreversiblemente la proliferación celular. Esta idea de "senescencia forzada" que se aplica, por ejemplo, a los lunares , representa así una forma que ha evolucionado para restringir el desarrollo de cánceres en organismos superiores. “La senescencia celular es un fenómeno normal para las células humanas y se caracteriza por una detención irreversible de la división celular en la fase G 1 , que se asocia con cambios morfológicos y funcionales en la célula. Es un mecanismo antitumoral muy potente seleccionado por la evolución ”.
Según dos biólogos evolutivos de la Universidad de Arizona , el envejecimiento es inevitable para los organismos multicelulares, dado el antagonismo entre la necesidad de prevenir la proliferación de células cancerosas y la necesidad de permitir el crecimiento y mantenimiento de otras células vivas.
En las plantas , lejos de ser una simple degradación de las condiciones de vida de la célula, o incluso una simple degeneración de estas últimas, la senescencia es un proceso genéticamente controlado. De hecho, algunos genes se expresan solo en el momento de la senescencia, mientras que otros se silencian.
La senescencia celular fue descrita por primera vez tanto in vitro por Leonard Hayflick en 1961 mediante el estudio de fibroblastos primarios (W-38). Observó que en cultivo, estos fibroblastos proliferan durante un número limitado de duplicaciones de población antes de permanecer bloqueados irreversiblemente en una meseta de detención del crecimiento. Esta meseta llamada límite de Hayflick o meseta de senescencia replicativa se observa para la mayoría de las células normales ( por ejemplo: fibroblastos, células endoteliales, etc.) pero no para las células cancerosas.
En cultivo, las células que han alcanzado la meseta de la senescencia presentan numerosas características fenotípicas específicas que permiten reconocerlas fácilmente. Estos cambios fenotípicos son:
La actividad marcadora β-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-betagal) se utiliza con mayor frecuencia para identificar células senescentes. La β-galactosidasa normalmente activa a pH 4,5 en lisosomas es capaz de degradar el compuesto X-gal en condiciones no óptimas (pH 6) en células senescentes sólo debido a su fuerte actividad lisosómica. Aunque algunos estudios muestran que se puede obtener un marcaje positivo con células en alta confluencia (Severino et al. 2000) , SA-βgal sigue siendo el marcador más utilizado para identificar células senescentes in vitro como in vivo .
La principal consecuencia molecular de la senescencia es el bloqueo del ciclo celular en la transición entre la fase G1 y la fase S (fase de replicación del ADN ).
Hay 2 categorías principales de senescencia celular: senescencia replicativa y senescencia prematura inducida por estrés. Estos estreses pueden ser genéticos (activación oncogénica ), metabólicos (estrés oxidativo) o ambientales (fármacos citotóxicos). Aunque existen similitudes fenotípicas y moleculares, existen importantes diferencias entre la senescencia replicativa y prematura.
Senescencia replicativaEsta es la senescencia celular dependiendo del tamaño de los telómeros . Estos son los extremos de los cromosomas , formados por cientos de elementos nucleotídicos repetidos (TTAGGG) n, colocados en tándem. Su papel es principalmente protector. Su tamaño es de 5 a 15 kb ( kilobases ) en humanos. Esta secuencia telomérica se acorta con cada división celular (aproximadamente de 50 a 200 pares de bases por mitosis). Su longitud refleja el número de divisiones de una célula, y cuantas más divisiones haya tenido una célula, más cortos serán los telómeros. Estos extremos no son replicados por la ADN polimerasa . La reducción telomérica es un sello distintivo del envejecimiento celular y la senescencia.
Existe un límite de longitud en humanos de 4,5 kilobases. Una vez que se alcanza este límite, no hay más división celular (activación de p53 que produce p21 y detiene el ciclo).
La Telomerasa es una transcriptasa de ADN telomérico de alargamiento inverso. Cuando se dice que una célula es telomerasa positiva, escapa al fenómeno de la senescencia. Este es el caso de las células que se dividen mucho (capa basal de la piel, progenitores de líneas sanguíneas, etc.). Una célula que ya no expresa telomerasa reducirá sus telómeros y, en el transcurso de la mitosis, alcanzará el límite de Hayflick.
Senescencia inducida por estrés o senescencia posmitóticaLas células no replicantes y las células que han alcanzado el límite de replicación de Hayflick están sujetas a senescencia posmitótica, que puede acelerarse bajo el efecto de varios factores (estrés oxidativo, factores metabólicos, agentes genotóxicos). En este último caso, hablamos de "senescencia prematura inducida por estrés" (SIPS).
La senescencia celular tiene efectos antagónicos en la oncogénesis: por un lado limita la aparición de ciertos cánceres bloqueando la división celular de las células precancerosas o suprimiendo los tumores, por otro lado la proliferación de células senescentes, cuando no son destruidas por las células inmunes , allana el camino para la aparición de cánceres.
Las células senescentes juegan un papel activo en la embriogénesis , tanto en ratones y pollos como en humanos. Asimismo, generados por la proteína CCN1 , están implicados en los fenómenos de cicatrización, regeneración tisular y reducción de la fibrosis, por ejemplo hepática ( cirrosis ) o cardiaca.
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