Los oncogenes (el griego onkos , que significa volumen, masa o tumor y genos, que significa generación, nacimiento, origen) son una clase de genes cuya expresión promueve la aparición del cáncer . Se trata de genes que controlan la síntesis de oncoproteínas , proteínas que estimulan la división celular o inhiben la muerte celular programada ( apoptosis ), lo que desencadena la proliferación desordenada de las células .
El término oncogén también puede designar virus que provocan la aparición de cánceres. Estamos hablando de oncovirus .
Nuestro cuerpo está compuesto por alrededor de 10 14 células distribuidas en más de 200 tipos de células diferentes que componen los tejidos (células sanguíneas, células nerviosas, células germinales, etc.). La proliferación celular dentro de estos tejidos está estrictamente controlada durante nuestra vida; algunas células ( neuronas ) no requieren una renovación constante, otras se multiplican constantemente (células sanguíneas o cutáneas). Esta multiplicación celular normal se controla mediante un equilibrio permanente entre factores activadores (estimuladores de la división celular) y factores inhibidores (frenos en la división celular). Cualquier alteración de este equilibrio, o la homeostasis celular, puede inclinar la balanza ya sea en el lado inhibitorio, en cuyo caso la célula muere y desaparece, o en el lado activador y la célula se divide incontrolablemente y puede dar lugar a un cáncer .
De manera esquemática, podemos hacer una analogía entre un automóvil y una celda . Cuando los sistemas que controlan el acelerador y los frenos del coche están en buen estado, podrá tener una velocidad de crucero perfectamente controlada. Un coche en el que el acelerador está permanentemente activado o con una ausencia total de freno se lanza, por tanto, a una carrera loca que ya no puede detenerse excepto por un desastre. En las células cancerosas, sucede exactamente de la misma manera.
Hay tres categorías amplias de genes asociados con patologías del cáncer: oncogenes (este artículo), genes supresores de tumores y genes de reparación del ADN .
Los protooncogenes son reguladores positivos de la proliferación celular (los "aceleradores"). Se vuelven hiperactivos y su modificación (en oncogén) es dominante porque basta con que uno de los dos alelos esté mutado. Actualmente, se han identificado más de 100 protooncogenes. Entre los más conocidos se encuentran los genes Ha-ras, myc y abl.
La segunda categoría comprende genes supresores de tumores que son reguladores negativos de la proliferación celular (los "frenos") con, en particular, la proteína p53. Su inactivación es el inicio más frecuente de carcinogénesis, es una mutación de tipo recesivo. La inactivación de un anti-oncogén o la activación de un protooncogén tiene efectos similares sobre la proliferación celular y la aparición de anomalías genéticas.
También existen genes de reparación que son capaces de detectar y reparar el daño del ADN que ha alterado oncogenes o genes supresores de tumores. Estos sistemas de reparación también se inactivan en las células cancerosas.
Los cánceres son patologías genéticas, es decir, se originan a partir de una modificación cuantitativa y / o cualitativa de los genes descritos anteriormente. Dado que se trata de cambios genéticos somáticos que solo están presentes en el tejido enfermo, la mayoría de los cánceres no son hereditarios. La familia del cáncer (10% de los cánceres humanos) está asociada con una alteración constitucional (o germen) de un gen. Por tanto, esta alteración está presente en todas las células de nuestro organismo, incluidos los gametos, por lo que puede transmitirse a la descendencia.
La transformación celular corresponde al paso de una célula eucariota normal a un estado canceroso. No debe confundirse con la transformación bacteriana, que es un fenómeno completamente diferente.
Los términos c-onc y v-onc fueron los primeros en utilizarse. V-onc (oncogén viral) corresponde a una secuencia de ADN (generalmente un gen) transportada por un retrovirus transformante (virus ARN). Esta secuencia v-onc es responsable del poder cancerígeno del retrovirus . Cuando D. Stehelin y colaboradores demostraron en 1976 que estas secuencias v-onc corresponden a genes celulares que el virus ha modificado e incorporado a su genoma, estos genes celulares se denominaron c-onc (oncogén celular o protooncogén). Estos retrovirus son específicos de animales (ratones, pollos o similares). No se ha demostrado ningún retrovirus asociado con una secuencia v-onc en un tumor humano. El análisis de estos retrovirus permitió aislar numerosos v-onc y, en consecuencia, identificar sus equivalentes de células-c-onc. Posteriormente, el análisis genético más detallado de los tumores humanos reveló los siguientes hechos:
En general, se considera que existen tres tipos principales de modificaciones genéticas que pueden alterar un protooncogén: mutaciones genéticas, translocaciones y amplificaciones. En todos los casos se obtiene un producto hiperactivo que estimula la división celular de forma que escapa a la regulación normal.
El primer oncogén viral, el gen v-SRC del virus del sarcoma de pollo descubierto por Rous en 1911, fue clonado en 1975. El estudio de los oncogenes virales (v-onc) ha permitido caracterizar sus equivalentes celulares normales, los protooncogenes (c - onc).
| apellido | Cáncer (*) | Tipo de alteración (**) |
|---|---|---|
| HRAS / KRAS y NRAS | Casi todos los cánceres humanos | Mutaciones puntuales en los codones 12 y 13 |
| Her2 (ErbB2 o neu) | Cáncer de mama (30%) | Amplificación de genes |
| Hdm2 | Sarcomas | Amplificación de genes |
| N-Myc | Neuroblastomas (20%) | Amplificación de genes |
| TAL1 | Leucemia de células T (30% de ALL-T) | Reordenamiento genético |
| Fli-1 | Sarcoma de Ewing (80%) | Translocación cromosómica |
| MLL | Leucemia de diversos orígenes. | Translocación cromosómica |
| CCND1 (ciclina D1) | Cáncer de mama (15%), Cabeza y cuello (30%) | Amplificación de genes |
| RETIRADO | Cáncer de tiroides medular (35%) | Translocación cromosómica |
| PML | Leucemia promielocítica aguda | Translocación cromosómica |
| Beta catenina | Cáncer de colon | Mutaciones puntuales |
| Abl | Leucemia mieloide crónica (95%) | Translocación cromosómica |
| c-myc | Casi todos los cánceres humanos | Translocación cromosómica, amplificación de genes |
(*) solo se indican los cánceres más frecuentes (**) solo se indican los cambios más frecuentes
Los oncogenes celulares como c-fos, c-src, c-jun (y otros) cuya asociación con cánceres humanos no está formalmente probada no se incluyen en esta lista. Muchos oncogenes y genes supresores de tumores aislados de animales no están asociados con patologías cancerosas en humanos.
Los oncogenes son objetivos privilegiados para el desarrollo de nuevas moléculas anticancerígenas. Dado que los oncogenes tienen un efecto activador sobre la proliferación celular, parece lógico pensar que su inhibición podría tener un efecto anticancerígeno. Por otro lado, dado que muchos oncogenes son diferentes de los protooncogenes de las células normales (formas mutadas, proteínas de fusión), se puede suponer que estas nuevas moléculas solo dirigirán a las células tumorales. Entre las miles de moléculas que han sido desarrolladas por los laboratorios de investigación y la industria farmacéutica, solo unas pocas se utilizan actualmente de forma sistemática en la terapia del cáncer.
El ejemplo más destacado de esta estrategia terapéutica ha sido el desarrollo de STI571 ( imatinib o Glivec), una molécula que inhibe específicamente el oncogén Bcr-Abl que se encuentra en casi el 100% de la leucemia mieloide crónica . Posteriormente, se descubrió que esta molécula también tiene una actividad terapéutica muy eficaz frente a determinados cánceres del tracto digestivo denominados tumor del estroma gastrointestinal , que hasta ahora han sido muy resistentes a cualquier otra terapia. En este caso, el oncogén objetivo es c-kit .
Dos sustancias, el arsénico y el ácido retinoico , que se dirigen específicamente al oncogén de la leucemia promielocítica aguda , tienen un efecto terapéutico en pacientes con este tipo de leucemia.