Serotonina | |
Identificación | |
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Nombre IUPAC | 3- (2-aminoetil) -1H-indol-5-ol |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.000.054 |
N o CE | 200-058-9 |
PubChem | 5202 |
Sonrisas |
C1 = CC2 = C (C = C1O) C (= CN2) CCN , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C10H12N2O / c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10 / h1-2.5-6.12- 13H, 3- 4.11H2 |
Propiedades químicas | |
Fórmula bruta |
C 10 H 12 N 2 O [Isómeros] |
Masa molar | 176,2151 ± 0,0095 g / mol C 68,16%, H 6,86%, N 15,9%, O 9,08%, |
pKa | 9,97 ( 25 ° C ) |
Propiedades físicas | |
T ° fusión | 167,5 ° C |
Solubilidad | 20 g · L -1 (agua, 27 ° C ) |
Precauciones | |
Directiva 67/548 / CEE | |
Xn Símbolos : Xn : Nocivo Frases R : R20 / 21/22 : Nocivo por inhalación, contacto con la piel e ingestión. R36 / 37/38 : Irrita los ojos, la piel y las vías respiratorias. Frases S : S26 : En caso de contacto con los ojos, lávense inmediata y abundantemente con agua y acúdase a un médico. Frases R : 20/21/22, 36/37/38, Frases S : 26, |
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Ecotoxicología | |
DL 50 |
60 mg · kg -1 (ratón, oral ) 81 mg · kg -1 (ratón, iv ) 601 mg · kg -1 (ratón, sc ) 160 mg · kg -1 (ratones, ip ) |
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
La serotonina , también llamada 5-hidroxitriptamina ( 5-HT ) es una monoamina de la familia de las indolaminas . Es un neurotransmisor en el sistema nervioso central y en los plexos intramurales del tracto digestivo, así como un autacoide ( hormona local) liberada por las células enterocromafines y los trombocitos . También se ha observado producción de serotonina en la placenta de ratones y humanos.
Está presente predominantemente en el cuerpo como un autacoide . Su actividad comienza en el cerebro donde desempeña el papel de neurotransmisor, representando solo el 1% del total presente en el organismo, pero allí juega un papel fundamental. Está particularmente involucrado en el manejo de los estados de ánimo y se asocia con el estado de felicidad cuando se encuentra en un ritmo equilibrado, reduciendo la toma de riesgos y empujando así al individuo a mantener una situación que le es favorable. Por lo tanto, es esencial para la supervivencia de los mamíferos, incluidos los humanos, y tiene un efecto antagónico al de la dopamina que, por el contrario, promueve la toma de riesgos y la activación del sistema de recompensa .
Además, también interviene en la regulación del ciclo circadiano en el núcleo supraquiasmático (sede del reloj circadiano ), en la hemostasia , en la movilidad digestiva y "en diversos trastornos psiquiátricos como estrés, ansiedad, fobias, depresión" . Por tanto, es el objetivo de determinadas herramientas terapéuticas, en particular los antidepresivos , utilizados para tratar estas enfermedades, pero su actividad también se ve modificada por determinados psicofármacos como el éxtasis .
La serotonina fue identificada en 1946 , bajo el nombre de enteramina , por el farmacólogo italiano Vittorio Erspamer (1909-1999) en las células enterocromafines del tracto digestivo. Por la misma época en Cleveland , Maurice M. Rapport, que estaba interesado en sustancias hipertensivas en la sangre, aisló en 1948 una sustancia vasoconstrictora que apareció en el momento de la coagulación de la sangre. Lo llamó "serotonina" por la contracción del "suero", su fuente y "tónico", su acción sobre los vasos sanguíneos. Al año siguiente lo analizó como 5-hidroxitriptamina . Poco después, Erspamer identificó la enteramina como 5-hidroxitriptamina. La presencia de serotonina en el sistema nervioso central fue caracterizada por BM Twarog e IH Page, poco después de que Gaddum demostrara que el LSD (dietilamida del ácido lisérgico), un potente alucinógeno psicotrópico, se comporta como la serotonina en ciertos receptores de tejidos periféricos.
Se ha identificado serotonina en la mucosa gastrointestinal, en las plaquetas sanguíneas y en el sistema nervioso central. La serotonina que se encuentra en la mucosa gastrointestinal constituye aproximadamente el 80% de la serotonina total del cuerpo. Se sintetiza y almacena en células cromafines . Estos también almacenan mediadores de péptidos ( colecistoquinina , neurotensina , péptido PYY ). La liberación de serotonina por exocitosis juega un papel en la motilidad intestinal. Parte de la serotonina del tracto digestivo pasa a la sangre, donde se almacena en las plaquetas sanguíneas. La serotonina no se sintetiza allí porque se produce solo en células cromafines, neuronas serotoninérgicas y osteoclastos en el tejido óseo. En la primera etapa de la coagulación sanguínea, cuando las plaquetas se agregan, liberan su serotonina que, a través de los receptores 5-HT1 en los músculos lisos vasculares, causa vasoconstricción. El efecto vascular global es hipertensivo.
En el sistema nervioso central, los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas están situadas en los núcleos del rafe de la tronco cerebral desde donde se proyectan por todo el cerebro y la médula espinal . Podemos decir que, en términos generales: las neuronas serotoninérgicas del mesencéfalo se proyectan rostralmente hacia los hemisferios cerebrales; los del puente se ramifican en el tronco encefálico y el cerebelo; y los de la médula alargada van a la médula espinal. Los efectos de la serotonina sobre otras neuronas pueden ser excitadores o inhibidores dependiendo de la naturaleza de los receptores.
El 95% de la serotonina (en el cuerpo) se produce en el intestino.
La biosíntesis de serotonina tiene lugar en neuronas o células enterocromafines. Está hecho de triptófano (Trp), un aminoácido que el torrente sanguíneo lleva al cerebro , entre otras cosas. El triptófano es captado por las neuronas mediante un transportador de membrana no selectivo. Ciertas neuronas en el núcleo del rafe , ubicado dentro del tronco del encéfalo, convierten el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) gracias a una enzima , la triptófano hidroxilasa. La actividad de la triptófano hidroxilasa depende esencialmente de la disponibilidad de sustrato. El 5-hidroxitriptófano luego se convierte en serotonina (5-HT) por otra enzima, una descarboxilasa , 5-hidroxitriptófano descarboxilasa ( L-aminoácido descarboxilasa , AADC). Esta enzima no es selectiva porque también asegura la descarboxilación de L-dopa. La serotonina sintetizada en el citoplasma se almacena luego en los gránulos a través de transportadores vesiculares, llamados VMAT -1 y -2, comunes a las diversas monoaminas.
La llegada de un potencial de acción a la terminación sináptica provoca la liberación de serotonina por exocitosis en la hendidura sináptica. Luego puede seguir cuatro caminos:
La MAO también degrada las catecolaminas. El aldehído formado se oxida luego a ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA), que se elimina a través de la orina, utilizando aldehído deshidrogenasa.
La serotonina derramada en la hendidura sináptica puede ser re-capturada por la neurona presináptica a través de un transportador (SERT) que por lo tanto disminuye la concentración de serotonina sináptica. Esta recaptación es inhibida por varios antidepresivos, en particular los IRSS ( inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ) que son: fluoxetina , citalopram y su enantiómero , escitalopram , fluvoxamina , paroxetina y sertralina .
El polimorfismo del gen SLC6A4 que codifica el transportador de serotonina está muy posiblemente relacionado con la demostración de rasgos psicopáticos . Los denominados alelos largos están asociados con una mayor transcripción del transportador y los homocigotos de este alelo demuestran importantes similitudes con los psicópatas.
Las neuronas del rafe dorsal están conectadas a la mayor parte del sistema nervioso central ( cerebro , tronco encefálico, médula espinal ). La serotonina se libera en las sinapsis y se une a los receptores ubicados en la membrana del elemento postsináptico . A través de sus axones , las neuronas del núcleo del rafe liberan serotonina en otras neuronas del sistema nervioso central y, al unirse a receptores específicos, modulan sus propiedades eléctricas. La serotonina actúa uniéndose a receptores específicos ubicados en la membrana de las células diana. Se conocen al menos 14 genes que codifican estos receptores 5-HT serotoninérgicos, capaces de dar (mediante corte y empalme alternativo) al menos 30 proteínas receptoras diferentes.
Los diferentes tipos de receptores se han dividido convencionalmente en siete grupos diferentes, denominados 5-HT 1 a 5-HT 7 , según las analogías estructurales de los genes.
También podemos distinguir:
La familia de receptores 5-HT 1 tiene cinco miembros, denominados 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F . Se pudieron identificar gracias a la espiperona , una molécula con alta afinidad por los receptores 5-HT 1A y baja afinidad por el 5-HT 1D .
La unión de la serotonina a un receptor 5-HT 1A (o 5-HT 1B ) provoca una modificación de su configuración espacial, que activa la proteína Gi a la que está acoplada. Sigue una cascada de reacciones:
5-HT 1A → Gi → AC inhibida → cAMP ↓ → PKA inactiva → salida de K + → hiperpolarización → PA ↓La inhibición de la adenilato ciclasa (AC) da como resultado una disminución del AMP cíclico y la inactivación de la proteína quinasa A (PKA). Esto permite un aumento en la apertura de un canal de potasio y una salida significativa de iones K + de la célula, lo que provoca un aumento de la carga negativa intracelular. Finalmente, la neurona portadora del receptor se hiperpolariza, lo que dificulta la propagación del impulso nervioso ( PA ↓). La serotonina, al activar estos receptores 5-HT 1A , desempeña, por tanto, un papel inhibidor. Los cuerpos celulares y las dendritas de las neuronas serotoninérgicas, ubicadas en los núcleos del rafe, el hipocampo, la amígdala y los núcleos de la base, expresan una gran cantidad de autorreceptores 5-HT 1A y canales de potasio. Cuanta más serotonina emita la neurona, mayor será la recaptación de los autorreceptores para ralentizar cualquier nueva liberación. Entonces tenemos un mecanismo de retroalimentación negativa.
Los receptores 5-HT 1A también están ampliamente distribuidos en el sistema límbico, donde son el objetivo preferido de muchos ansiolíticos y antidepresivos . Los receptores 5-HT 1B y 5-HT 1D están presentes principalmente presinápticamente en los ganglios basales donde forman un circuito de retroalimentación negativa. Los receptores 5-HT 2 que tienen solo una afinidad moderada por la serotonina solo se estimulan cuando los receptores 5-HT 1 están saturados. Los receptores 5-HT 2B / C , acoplados a una proteína Gq, provocan la producción de óxido nítrico NO y la relajación de la musculatura lisa y por tanto vasodilatación. Por otro lado, la estimulación de los receptores 5-HT 4 , 5-HT 6 , 5-HT 7 conduce a un aumento en la actividad de la adenilato ciclasa (AC) y la cascada de reacción:
5-HT4 → Gs → AC → cAMP ↑ → PKA activado → bloqueando las salidas de K + → despolarización → PA ↑La disminución de la conductancia del potasio produce una despolarización lenta capaz de amplificar el potencial de acción (AP). Los receptores 5-HT 4 se expresan (junto con los receptores 5-HT 3 ) en el tracto intestinal donde controlan la peristalsis del tracto digestivo. En el cerebro, se encuentran en una posición presináptica en el cuerpo estriado donde ejercen un efecto facilitador sobre la liberación de acetilcolina y así refuerzan el rendimiento cognitivo.
La serotonina se encuentra en el cerebro (donde actúa como neurotransmisor y neuromodulador ) y en el sistema digestivo . Interviene en la regulación de funciones como la termorregulación , la conducta alimentaria y sexual, el ciclo sueño - vigilia , el dolor , la ansiedad o el control motor . La serotonina de la madre juega un papel importante en el desarrollo del embrión. Un desequilibrio de serotonina explicaría el 50% de los casos de síndrome de muerte súbita del lactante .
La actividad de las neuronas del rafe está relacionada con el ciclo sueño-vigilia. Durante el sueño, las neuronas del rafe están silenciosas y, por lo tanto, no liberan serotonina. Cuando el sujeto está despierto, las neuronas del rafe producen potenciales de acción a intervalos muy regulares. La frecuencia de los impulsos nerviosos se correlaciona con la actividad motora, lo que sugiere que la cantidad de serotonina liberada en el sistema nervioso central aumenta con la actividad motora. Debido a que la serotonina juega un papel importante en los cambios en el estado emocional, se cree que ciertas moléculas similares a la serotonina pueden alterar estos estados emocionales. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sustancias que inhiben la recaptación de serotonina, p. Ej. Fluoxetina ), se utilizan en medicina para tratar los síntomas asociados con la depresión o el trastorno obsesivo-compulsivo y también con la bulimia.
La serotonina está involucrada en varios niveles de transmisión del dolor y vías de control.
La inflamación que sigue al daño tisular libera una gran cantidad de mediadores que activarán las terminaciones de las fibras aferentes primarias (FAP) tipo C y Aδ (cuyos cuerpos celulares se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal ) responsables de transmitir la información nociva al cerebro a través del espinotalámico. camino . Las terminaciones de estos FAP nociceptivos incluyen una amplia variedad de receptores y canales. La fibra C se descarga cuando la serotonina se une a los receptores ionotrópicos 5-HT 3 que expresan. Estas terminaciones también incluyen receptores acoplados a una proteína G , como los receptores de serotonina 5-HT 2A y también en menor medida 5-HT 1A , y receptores para otras moléculas algógenas como bradicinina , histamina , etc.
La serotonina proviene principalmente de las plaquetas sanguíneas, pero también de los mastocitos , linfocitos y macrófagos . Permite (a través de estos receptores acoplados a una proteína G ) la sensibilización de los nociceptores a sustancias algógenas como bradicinina , ATP o iones H + que generan el influjo en los FAP. Cuando las propias fibras C están dañadas, su contenido de serotonina aumenta y provoca una fuerte activación y sensibilización que puede explicar la hipersensibilización periférica del dolor neuropático .
Las neuronas del rafe magnus , en el origen de la mayoría de las proyecciones serotoninérgicas, tienen una función que puede ser pronociceptiva o antinociceptiva, según el contexto fisiológico y farmacológico (Millan 2001). La explicación radica en la presencia en diferentes lugares de diferentes receptores serotoninérgicos que pueden activar o ralentizar la actividad neuronal. Millán sugiere los dos caminos ilustrados al lado.
Durante la estimulación nociceptiva intensa, la vía de retroalimentación inhibitoria provoca la supresión de los mensajes nociceptivos a nivel de la médula. Se puede observar en ratas que la estimulación eléctrica del rafe provoca la liberación de serotonina a nivel medular con inhibición de las fibras C, estimulación de las interneuronas GABAérgicas y encefalinérgicas bloqueando por completo la transmisión del mensaje nociceptor a nivel de la segunda neurona del espinotalámico. ruta. La vía de facilitación descendente se pondría en juego principalmente por la estimulación sostenida en la periferia de las fibras aferentes primarias que se proyectan hacia el asta dorsal en las células que expresan el receptor NK1 para la sustancia P. Estas células activan indirectamente los núcleos del rafe magnus. La facilitación implica la presencia de receptores 5-HT 3 y 5-HT 2A .
La serotonina es un mediador de la peristalsis intestinal . Cuando la serotonina desciende, el tránsito del intestino delgado y el colon es más lento, pero el vaciado gástrico es más rápido y hay menos inflamación en el intestino. Cuando aumenta la serotonina, el tránsito del intestino delgado y el colon es más rápido, pero el vaciado gástrico es más lento y la inflamación intestinal aumenta.
La serotonina (en asociación con la dopamina ) parece estar involucrada en ciertos suicidios , ciertas formas de depresión y la génesis de la conducta agresiva . Los niveles bajos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo e incluso más 5-HIAA (su principal metabolito ) se asocian con un aumento de la agresión impulsiva. En los adultos, el mal funcionamiento serotoninérgico se asocia claramente con una mayor agresividad, pero los estudios en niños parecen más contradictorios, los antecedentes psicosociales y familiares (más o menos ricos en adversidades y conflictos) modulan este efecto. A veces, parecen estar involucradas causas genéticas o factores de riesgo.
Por el contrario, la producción de serotonina creará una forma de inhibición conductual, tanto en la búsqueda de sensaciones como en el neuroticismo . Por tanto, las personas con sobreproducción de serotonina suelen ser personas que no buscan sensaciones y que no están muy ansiosas.
Los efectos conductuales de los alucinógenos como el LSD , la psilocibina o la mescalina están relacionados con la activación de los receptores 5-HT 2A . Sin embargo, los receptores 5-HT 1A y 5-HT 2C y los receptores de dopamina también desempeñarían un papel determinado. Las primeras hipótesis sobre la relación del LSD con los receptores de serotonina datan del trabajo de Gaddum (1953). Sin embargo, el mecanismo de acción preciso aún no está completamente establecido. El consenso actual es que todos los alucinógenos estimulan los receptores 5-HT 2 y, en particular, el 5-HT 2A . Un buen apoyo para esta hipótesis proviene de numerosos estudios realizados en roedores y varios estudios clínicos en humanos. En un estudio sobre tres grupos de voluntarios, Vollenweider et al. (1998) han demostrado que los antagonistas selectivos de 5-HT 2A ( ketanserina , ritanserina ) bloquean los efectos alucinógenos de la psilocibina. La hipótesis de que determinadas alteraciones psíquicas inducidas por el LSD y la psilocibina están próximas a la esquizofrenia ha recibido un nuevo apoyo en los últimos años. La experiencia ha demostrado que los efectos psicomiméticos de la psilocibina se obtienen mediante la sobreactivación de los receptores 5-HT 2A . Por otro lado, los pacientes esquizofrénicos tienen una densidad reducida de estos receptores en la corteza prefrontal.
Los alimentos afectan los niveles de serotonina. Sin embargo, la serotonina no atraviesa la barrera hematoencefálica , solo el triptófano puede hacerlo . Los plátanos, por ejemplo, aunque contienen serotonina, no tienen ningún efecto sobre el estado de ánimo debido a este neurotransmisor. Turquía tampoco tiene ningún efecto sobre el estado de ánimo (al menos por este mecanismo), contrariamente a la creencia popular. La Α-lactoalbúmina, que se encuentra en pequeñas cantidades en la leche, contiene relativamente más triptófano que la mayoría de las proteínas.
La producción de serotonina en el cerebro depende de la velocidad de transporte del triptófano a través de la barrera hematoencefálica . Esta velocidad de transporte es inversamente proporcional a las concentraciones de los otros grandes aminoácidos neutros ( leucina , isoleucina , valina , tirosina , fenilalanina ) con los que compite al entrar en el cerebro. Las concentraciones de estos últimos, finalmente, varían según la proporción relativa de carbohidratos y proteínas consumidos. Así, el consumo de azúcar o alimentos azucarados tendrá el efecto de aumentar indirectamente (y momentáneamente ) las concentraciones de triptófano en el cerebro, mientras que una comida más proteica (paradójicamente más rica en aminoácidos, triptófano incluido) reducirá los niveles cerebrales de triptófano y posiblemente serotonina.
Se cree que la serotonina está relacionada con el estado de ánimo en ambas direcciones. Es decir, el nivel de serotonina influiría en el estado de ánimo y los pensamientos positivos o negativos, a su vez, influirían en el nivel de serotonina. Con respecto al estado mental, se ha observado en individuos deprimidos una disminución de la actividad de las aminas biogénicas, principalmente la serotonina.
La actividad física regular aumenta la secreción natural de serotonina.
La exposición a la luz del día o la terapia de luz previene la transformación de la serotonina en melatonina .
Parece que el éxtasis aumenta en gran medida la producción de serotonina temporalmente, provocando una deficiencia en el rango del 50 al 80% del nivel normal de serotonina en un consumidor habitual posteriormente. El consumo de una fórmula que contiene todos los aminoácidos excepto el triptófano conduce a una caída rápida y repentina de la serotonina en el cerebro. Este protocolo, llamado depleción aguda de triptófano , se utiliza con fines de diagnóstico.
Un experimento de domesticación del zorro plateado mostró que los animales domésticos tienen más serotonina que los animales salvajes.