Ácido Γ-aminobutírico

Ácido Γ-aminobutírico
Imagen ilustrativa del artículo Ácido γ-aminobutírico
Estructura de GABA.
Identificación
Nombre IUPAC Ácido 4-aminobutanoico
N o CAS 56-12-2
N o ECHA 100.000.235
N o CE 200-258-6
PubChem 119
FEMA 4288
Propiedades químicas
Fórmula bruta C 4 H 9 N O 2   [Isómeros]
Masa molar 103,1198 ± 0,0046  g / mol
C 46,59%, H 8,8%, N 13,58%, O 31,03%,
pKa 4.0459
Propiedades físicas
T ° fusión 203  ° C ( descomposición )
Solubilidad 1.300  g · L -1 en agua a 25  ° C
Precauciones
Directiva 67/548 / CEE
Irritante
Xi Símbolos  :
Xi  : Irritante

Frases R  :
R36 / 37/38  : Irrita los ojos, la piel y las vías respiratorias.

Frases S  :
S26  : En caso de contacto con los ojos, lávense inmediata y abundantemente con agua y acúdase a un médico.
S36  : Úsese indumentaria protectora adecuada.

Frases R  :  36/37/38,
Frases S  :  26, 36,
Ecotoxicología
DL 50 12 680  mg · kg -1 (ratón, peroral)
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

El ácido γ-aminobutírico , a menudo abreviado como GABA (Inglés g Amma- un mino b utyric un cid ), es el principal neurotransmisor inhibidor de sistema nervioso central en mamíferos y aves . En los insectos , está presente en todo el cuerpo. Es un neuromodulador reconocido como inhibidor en adultos pero excitador durante el desarrollo embrionario humano . Desempeña un papel importante en los adultos al prevenir la excitación prolongada de las neuronas . También tiene un papel neurotrófico, es decir, promueve el crecimiento de determinadas neuronas.

Los efectos inhibidores de GABA contrarrestan los efectos excitadores del glutamato . Un desequilibrio entre estos dos neurotransmisores está implicado en la epilepsia y la isquemia cerebral . Su fórmula cruda es C 4 H 9 NO 2.

Localización

Se cree que GABA está involucrado en al menos el 30% de las sinapsis del cerebro. El segundo neurotransmisor inhibidor es la glicina , que se localiza más particularmente en la médula espinal .

Hay dos tipos de neuronas GABAérgicas:

El GABA se ha detectado principalmente en neuronas no piramidales, como células granulares o estrelladas, en las capas II a IV de la corteza. Se ha postulado que las interneuronas GABAérgicas ejercen una influencia moduladora sobre el cuerpo celular y el segmento inicial de los axones de las células piramidales (glutamérgicas) para mantener su actividad sostenida en el mantenimiento de la memoria de trabajo .

Metabolismo de GABA

GABA se sintetiza a partir del ácido glutámico por una enzima GD ( glutamato descarboxilasa ) o AGD ( ácido glutámico descarboxilasa ) [GAD en inglés ( ácido glutámico descarboxilasa o glutamato descarboxilasa )] y es catabolizado por otra enzima: GABA transaminasa (GABA-T).

Los metabolismos de GABA y glutamato (o ácido glutámico) están estrechamente relacionados. El glutamato en sí proviene de la glutamina y el alfa-cetoglutarato, que proviene del ciclo de Krebs (ver figura 1). A continuación, el glutamato se descarboxila en GABA bajo la influencia de la glutamato descarboxilasa (GAD) y su cofactor, el fosfato de piridoxal, derivado de la vitamina B 6 .

Las moléculas de GABA se almacenan en vesículas sinápticas , a través de transportadores VGat (transportador vesicular GABA ), formados por proteínas transmembrana. La llegada de un potencial de acción al final del axón abre los canales de calcio sensibles al voltaje. El influjo de Ca ++ provoca, por exocitosis , la liberación de GABA en la hendidura sináptica.

El GABA liberado en la hendidura puede seguir varias vías:

Por tanto, el GABA ejerce su efecto sobre sus receptores o es recaptado por transportadores de membrana específicos. Se han descrito cuatro tipos de transportadores de alta afinidad por GABA: GAT-1 a GAT-4. Los transportadores GAT-1 y -4 se expresan más en neuronas, GAT-2 en células gliales y GAT-2 y 3 en riñones e hígado.

El GABA recapturado por neuronas o células gliales se transforma en succinato , que entra en el ciclo de Krebs (asegurando la síntesis de ATP ). Dado que son las enzimas mitocondriales (como la GABA transferasa GABA-T) las que aseguran la degradación de GABA, son ellas las que deben inhibirse para provocar un aumento en el contenido de GABA de los tejidos y por lo tanto un aumento en la actividad de las neuronas inhibidoras.

Enzimas y transportadores, dianas terapéuticas

Las propiedades inhibidoras del sistema nervioso central de GABA se utilizan en algunos tratamientos para la epilepsia . Esta enfermedad neurológica se caracteriza por descargas repentinas de impulsos nerviosos anormales en el cerebro. Un tipo de tratamiento tiene como objetivo disminuir la excitación neuronal aumentando la concentración de GABA, lo que se puede realizar inhibiendo las enzimas degradantes de GABA-T o los transportadores de reciclaje de GAT:

o aumentando la síntesis de GABA, suplementando con vitamina B 6 , un cofactor de GAD (enzima que asegura la síntesis de GABA). Es un tratamiento de las convulsiones neonatales que a menudo resulta insuficiente y requiere la adición de otras moléculas anticonvulsivas.

Receptores GABA y su función fisiológica

Hasta la fecha, se han identificado dos tipos de receptores para este neurotransmisor:

Los receptores ionotrópicos GABA A están formados por 5 subunidades de glicoproteínas , que rodean un poro que permite que entre el cloro cuando GABA se une a su sitio de unión. La entrada de estos aniones Cl - hiperpolariza la neurona postsináptica y la inhibe, dificultando el paso de una onda de potencial de acción:

GABA → receptor A GABA → entrada de Cl - → hiperpolarización → ↓ potencial de acción

Las 5 subunidades de cada receptor se toman de un grupo de 19 subunidades clonadas del tipo α, β, γ, δ, ε, π, ρ y θ. Cada subunidad puede incluir varias isoformas: para α, tenemos α1 a α6, para β tenemos β1 a β4, para γ desde γ1 a γ3, para ρ desde ρ1 a ρ3. La mayoría de los receptores pentaméricos en los mamíferos están formados por dos alfa, dos beta y uno gamma o delta.

Estas subunidades del receptor GABA A están formadas a su vez por 4 hélices transmembrana con sus extremos N- y C-terminales ambos extracelulares (fig. 3 izquierda).

Teniendo en cuenta también las variantes obtenidas por splicing alternativo, se obtiene un número considerable de variantes, que se clasifican en tres grupos:

La transmisión GABAérgica ordinaria está mediada por receptores GABA A ubicados en una neurona postsináptica y que comprenden una subunidad gamma. Pero la importancia de una inhibición GABAérgica constantemente activa, llamada tónica , se ha impuesto durante una década. La mayoría de las veces, esta inhibición tónica es proporcionada por receptores que contienen subunidades delta, receptores que no están presentes en las sinapsis sino en los alrededores (llamados receptores extrasinápticos). Se ha demostrado que los receptores que contienen subunidades β3 y δ son muy sensibles al GABA y al etanol . El fortalecimiento con alcohol, de una manera dependiente de la dosis, se asemeja al efecto subjetivo de la intoxicación por alcohol. Un estudio de secciones de cerebro de rata mostró que el alcohol aumentaba la inhibición tónica mediada por receptores extrasinápticos GABA A (α6β3δ) en las células de los granos del cerebelo. Un estudio de comportamiento relacionado sugiere que el alcohol afecta la coordinación motora al aumentar la inhibición tónica de las células granulares en el cerebelo .

Los receptores GABA B están acoplados a la proteína receptora Gi / o, constituida por siete hélices transmembrana. Primero se demostraron en las terminaciones presinápticas donde su estimulación da como resultado una disminución en la liberación del neurotransmisor. También están presentes a nivel somatodendrítico donde su estimulación da como resultado un aumento de la conductancia de potasio, asociado con la hiperpolarización.

Receptores GABA, dianas terapéuticas

Los receptores GABA A son el objetivo de ansiolíticos de la familia de las benzodiazepinas que potencian (aumentan) el efecto inhibidor de GABA sobre el sistema nervioso central. Por el contrario, ciertas betacarbolinas disminuyen el efecto inhibidor de GABA y tienen acciones "excitadoras" (convulsivas, ansiogénicas o pro-mnémicas) opuestas a las de las benzodiazepinas.

Los sitios de unión de las benzodiazepinas en los receptores GABA A son topográficamente distintos de los de GABA. Estos llamados sitios alostéricos son reconocidos por sustancias activas que modularán la acción de GABA. En general, la unión de estas sustancias moduladoras aumenta la frecuencia y duración de la apertura del canal de cloro y, por tanto, potencia la acción inhibidora del GABA. Además de las benzodiazepinas, se conocen los sitios moduladores alostéricos de barbitúricos , alcohol y neuroesteroides . Todas estas sustancias tienen propiedades sedantes, ansiolíticas, anticonvulsivas, antiepilépticas y relajantes musculares.

Hay dos sitios de unión de GABA en los receptores de GABA A ubicados en la interfaz entre las subunidades α y β. El sitio de unión de las benzodiazepinas se encuentra en la interfaz entre las subunidades α y γ.

La presencia de la subunidad γ es esencial para el reconocimiento de benzodiazepinas. Los efectos ansiolíticos, sedantes y relajantes musculares de estas moléculas son proporcionados por los receptores GABA A1, -A2, -A3 y -A5 . Por otro lado, el zolpidem (Stilnox), de una familia cercana a las benzodiazepinas, que tiene una fuerte afinidad por la subunidad α1 (y ninguna por α4, α6, δ y ε) e interacciona con diferentes residuos de amino-acilo, tiene una alta afinidad. solo para los receptores GABA A1 .

La molécula de GABA no puede atravesar la barrera hematoencefálica , por lo que el papel de neurotransmisor solo puede ser logrado por el GABA presente y liberado por las neuronas y no por el proporcionado por los alimentos.

GABA y microflora intestinal

En 2016, se descubrió una especie de bacteria muy especializada (intestinal), llamada KLE1738 . Aunque está lejos, parece depender totalmente de la bioquímica del cerebro para su supervivencia, ya que solo consume GABA (molécula tóxica más allá de una determinada dosis) para asegurar su metabolismo.

Hasta el día de hoy no se conoce ningún otro alimento.

Su actividad puede explicar en parte cómo en los humanos (u otras especies) el microbioma intestinal puede afectar el estado de ánimo .
Los niveles bajos de GABA se han relacionado anteriormente con la depresión y los trastornos del estado de ánimo; en 2011 , ya se había demostrado que una variedad de lactobacillus ( Lactobacillus rhamnosus ) podría modificar fuertemente la actividad de GABA en el cerebro de ratones de laboratorio y modificar su respuesta al estrés , y en ratones privados quirúrgicamente del nervio vago (que conecta directamente del intestino al cerebro), que dejó el intestino al cerebro, lo que sugiere que de alguna manera juega un papel en la influencia que las bacterias intestinales pueden tener en el cerebro.

Se abre un nuevo campo científico, a veces llamado eje intestino-cerebro para angloparlantes), que ahora busca si otras bacterias intestinales que consumen o producen GABA, en particular para probar (en animales al menos, inicialmente) los efectos de su presencia en el cerebro y comportamiento, para quizás desarrollar nuevos tratamientos contra los trastornos del estado de ánimo ( depresión , ansiedad , determinadas formas de agresión, etc.).

GABA y diabetes

En 2016, según los investigadores del INSERM, GABA podría inducir la regeneración de células beta en el páncreas que producen insulina. Esto sería útil especialmente en la diabetes tipo 1, caracterizada por una pérdida progresiva de estas células. Desde entonces, este estudio ha sido contradicho por una publicación deagosto 2018 lo que indica que los resultados no fueron reproducibles.

GABA y brillo

Se descubrió en dos especies de insectos (una damisela y un saltamontes ) un pico en la producción de GABA durante el período de transición del día a la noche, claro a oscuro.

Notas y referencias

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Apéndices

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