Rotenona

Rotenona
Identificación
Nombre IUPAC (2R, 6aS, 12aS) -1,2,6,6a, 12,12a-hexahidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxicroméno [3,4-b] furo (2,3-h) cromen-6- uno
Sinónimos

1,2,12,12a-tetrahidro-8,9-dimetoxi-2- (1-metiletenil- (1) benzopirano (2,4-b) furo (2,3-h) (1) -benzopiran-6 ( 6H) -one; tubatoxina; paraderil

N o CAS 83-79-4
N o ECHA 100,001,365
N o EC 201-501-9
N o RTECS DJ2800000
PubChem 6758
CHEBI 28201
Sonrisas CC (= C) [C @ H] 1CC2 = C (O1) C = CC3 = C2O [C @@ H] 4COC5 = CC (= C (C = C5 [C @@ H] 4C3 = O) OC) OC
PubChem , vista 3D
InChI InChI: vista 3D
InChI = 1 / C23H22O6 / c1-11 (2) 16-8-14-15 (28-16) 6-5-12-22 (24) 21-13-7-18 (25-3) 19 (26-4) 9-17 (13) 27-10-20 (21) 29-23 (12) 14 / h 5-7,9,16,20-21H, 1,8,10H2,2-4H3 / t16-, 20-, 21 + / m1 / s1
InChIKey:
JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N
Apariencia cristales incoloros
de incoloro a rojo, sólido cristalino inodoro
Propiedades químicas
Fórmula C 23 H 22 O 6   [Isómeros]
Masa molar 394.4172 ± 0.0217  g / mol
C 70.04%, H 5.62%, O 24.34%,
Propiedades físicas
T ° fusión 165  hasta  166  ° C
T ° hirviendo 210  a  220  ° C a 0,5  mmHg
Solubilidad 0,17  mg · L -1 en agua a 25  ° C
suelo. en etanol , acetona , benceno , poco sol. en éter , muy suelo. en cloroformo
Densidad 1,27  g · cm -3 a 20  ° C
Presión de vapor saturante < 0,01  µbar a 20  ° C
Cristalografía
Sistema de cristal ortorrómbico
Clase de cristal o grupo espacial ( N o  19) ortorrómbico

Hermann-Mauguin:

Moscas de Schoen:
Parámetros de malla a = 836.90 (10) pm
b = 1977.1 (2) pm
c = 2326.9 (2) pm
Precauciones
SGH
SGH06: tóxicoSGH09: Peligroso para el medio ambiente acuático
Peligro H301, H315, H319, H335, H410, H301  : Tóxico en caso de ingestión
H315  : Provoca irritación cutánea
H319  : Provoca irritación ocular grave
H335  : Puede irritar el sistema respiratorio
H410  : Muy tóxico para los organismos acuáticos con efectos duraderos
Transporte
-
   2588   
Número ONU  :
2588  : PLAGUICIDA SÓLIDO TÓXICO, NEP
Ecotoxicología
DL 50 350  mg · kg -1 (ratones por vía oral )
0,2  mg · kg -1 (rata, iv )
2,8  mg · kg -1 (ratón macho, ip )
LogP 4.10
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

La rotenona es una molécula orgánica que forma parte de la clase de ictiotoxinas, producida naturalmente por las raíces y tallos de ciertas plantas tropicales. Este flavonoide es tóxico para los organismos que tienen mitocondrias , porque es un inhibidor del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, ellos mismos esenciales para la respiración celular. Se utiliza en la composición de muchos pesticidas e insecticidas .

Etimología

El nombre "rotenona" proviene de Roten , el nombre japonés de la planta Derris elliptica Benth., (Ahora Paraderris elliptica (Wall.) Adema). Fue donado por el químico Nagai Nagayoshi, quien aisló esta molécula en Japón en 1902 .

Historia

Por lo tanto, las plantas ricas en rotenona se han utilizado y todavía se utilizan para la pesca de Niveae (o Nivrée ) en Malasia , África ecuatorial y el Amazonas por sus virtudes “ictiotóxicas” (que matan a los peces).

Su uso podría remontarse a más de 2000 años. En la Edad Media , los europeos importaban vía Venecia , Génova , Barcelona o Marsella la "hierba persa" de Indonesia o Malasia vía Oriente Medio . De los años1920, se convirtió en un polvo insecticida (producido a razón de miles de toneladas por año a partir de plantas cultivadas en Brasil, Perú , Congo Belga , África Ecuatorial Francesa, Camboya e Indonesia holandesa. Los importadores más importantes fueron los holandeses y belgas antes de los Estados Unidos Estados y Francia). De los años1945, DDT o HCH, luego otras moléculas insecticidas han reemplazado a la rotenona. Luego, por razones medioambientales (biodegradabilidad), se vuelve a apreciar.

Química

La rotenona se ha aislado de varias especies de plantas, todas las cuales crecen en suelos pobres, generalmente ácidos y en presencia de una atmósfera húmeda (75% de humedad mínima):

Pero hay otros 64 en la familia de las Fabaceae.

Composición

Aspecto

Polvo cristalino blanco.

Solubilidad

La rotenona es soluble en acetona , tricloroetileno , cloroformo , ciertos solventes orgánicos, pero no en agua en su forma purificada.

Normativas

En términos de la regulación de productos fitosanitarios en la Unión Europea , esta sustancia activa está prohibida tras el examen relativo a su inclusión en el Anexo I de la Directiva 91/414 / CEE . En Francia, los insecticidas a base de rotenona se retiraron del mercado a partir de 2008. La decisión de la Comisión Europea n o  2008/317 / EC10 de abril de 2008 pide a todos los Estados miembros que retiren las autorizaciones de los productos que contienen rotenona:

Por excepción concedida por la Comisión Europea, Francia se beneficia de un período adicional para usos en manzanas, melocotones, cerezas, vides y patatas, reservando el uso de rotenona a usuarios profesionales equipados con equipos de protección adecuados. Se aplica el plazo:

Mediante el anuncio publicado en el Diario Oficial francés de21 de agosto de 2008, la fecha de vencimiento de las existencias en Francia se fijó de hecho:

El dictamen especifica que, en el caso de que aún no se disponga de alternativas en agricultura ecológica en el10 de octubre de 2008, determinadas autorizaciones de comercialización podrían mantenerse para usos esenciales hasta la aprobación de una solución alternativa y, a más tardar, hasta 30 de abril de 2011. Los usos que potencialmente se mantendrán son los siguientes (sujeto a las disposiciones relativas a los LMR): manzana, pera, cereza, melocotón, vid y patatas; con una excepción limitada a usuarios profesionales con equipo de protección adecuado.

Efectos fisiopatológicos

Su actividad tóxica sobre la fisiología, y sobre los insectos en particular, está ligada al bloqueo de la síntesis de ATP , una fuente de energía celular, a nivel de las mitocondrias . Bloquea el flujo de electrones entre los centros de hierro-azufre (Fe-S) y ubiquinona , en el complejo I (o NADH - Coenzima Q reductasa) de la cadena respiratoria mitocondrial.

Trastornos neurodegenerativos

Vínculos con la enfermedad de Parkinson

La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después de la enfermedad de Alzheimer. El uso creciente de rotenona coincide con un aumento de los casos de enfermedad de Parkinson; Se espera una duplicación del número de casos entre2005 y 2030. Otros insecticidas, sintéticos, también son criticados como el paraquat .

En los seres humanos , la exposición a pesticidas que inhiben el complejo mitocondrial I aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (+ 70%), y más particularmente rotenona (+ 150%). En el estudio publicado por Tanner y colegas en2011en la revista Environmental Health Perspectives, los autores indican que:

Este estudio proporciona una fuerte evidencia de una asociación entre el uso de rotenona y la EP en humanos. La EP se desarrolló 2,5 veces más a menudo en aquellos que informaron el uso de rotenona en comparación con los no usuarios, [...].

“Este estudio proporciona una fuerte evidencia de un vínculo entre el uso de rotenona y la enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad es 2,5 veces más frecuente en los sujetos que declararon haber utilizado rotenona que en los que no la utilizaron, [...]. "

En 2000, se desarrolló un modelo animal para estudiar el efecto de la exposición a la rotenona y un posible vínculo con la enfermedad de Parkinson. Este modelo consistió en inyectar rotenona - en dosis bajas, de forma crónica durante cinco semanas y por vía intravenosa mediante el uso de bombas osmóticas - en ratas . En su fase inicial, la neurotoxicidad de la rotenona no produce ningún síntoma. Cuando aparecen los primeros síntomas, el daño ya es irremediable. La rotenona conduce al desarrollo del síndrome de Parkinson caracterizado por hipocinesia, postura encorvada y rigidez muscular severa . El modelo desarrollado por Betarbet y sus colaboradores fue innovador porque presenta inclusiones citoplasmáticas del tipo de cuerpos de Lewy , estructuras características de la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, la rotenona se ha utilizado para comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos y la influencia que un factor ambiental podría tener en la aparición de la enfermedad de Parkinson.

La rotenona es un compuesto altamente lipofílico , por lo que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y lo pone en contacto con el tejido cerebral. Su toxicidad se deriva, en particular, de su efecto inhibidor sobre el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Al hacerlo, genera un importante estrés oxidativo , inhibe la formación de microtúbulos y la actividad del proteasoma . A diferencia de otras sustancias neurotóxicas , la rotenona afecta preferentemente a las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y conduce a su degeneración. La sustancia negra es una estructura cerebral involucrada, en particular, en el control de las habilidades motoras.

Si bien se han hecho varias críticas al modelo de Betarbet (ver más abajo), otros modelos, en ratones y moscas, han llegado a validar el efecto de la rotenona en las neuronas dopaminérgicas. En la actualidad, la investigación científica favorece los estudios sobre exposición a dosis bajas, más cercanos a la realidad, y en particular durante períodos de mayor vulnerabilidad como el desarrollo o cuando se mezclan compuestos químicos (efecto "cóctel").). Además, dentro de la población general, la vía oral generalmente se considera la vía de exposición mayoritaria.

Es en este sentido que se ha desarrollado un modelo en ratones . En este animal, la ingestión crónica de rotenona conduce a la degeneración de neuronas dopaminérgicas, específicamente, acumulación de α-sinucleína y déficits de comportamiento. También en las moscas, la ingestión crónica de una dosis subletal induce graves déficits locomotores, así como una pérdida de neuronas dopaminérgicas. Al igual que en los seres humanos, la ingestión de L-DOPA restaura parcialmente los déficits locomotores. Sin embargo, los autores no detectan inclusiones citoplasmáticas de tipos de cuerpos de Lewy, uno de cuyos constituyentes está ausente en la mosca. El efecto observado sobre las neuronas dopaminérgicas, en diferentes especies y con diferentes modos de administración, sugiere fuertemente que este pesticida podría participar en la aparición de casos esporádicos de enfermedad de Parkinson que representan del 90 al 95% de los casos.

Limitaciones de los modelos de la enfermedad de Parkinson

Como todos los modelos de estudio, el desarrollado por Betarbet y sus colegas tenía limitaciones y solo reproducía ciertos aspectos de la enfermedad de Parkinson presentes en humanos. Se han formulado así una serie de críticas sobre la variabilidad individual de la respuesta a la toxina, la alta mortalidad asociada con la inyección de rotenona - debido a la toxicidad significativa para el corazón, hígado, riñones y sistema gastrointestinal. Intestinal - y finalmente el hecho que otras poblaciones neuronales de los ganglios basales se ven afectadas. El hecho es que este modelo es un hito importante en el estudio de la enfermedad de Parkinson y que ha permitido avances muy importantes en la comprensión del daño mitocondrial que se produce en esta enfermedad.

En el experimento de la Universidad de Emory , se mezcló rotenona con productos que no se utilizan en la agricultura y que tienen la propiedad de promover la penetración de moléculas a través de los tejidos. Sin embargo, el uso de penetrantes, adyuvantes añadidos a preparaciones comerciales, que permiten el paso de las moléculas activas a plantas o insectos, puede tener un efecto similar y aumentar considerablemente la toxicidad de la rotenona. El objeto del estudio no fue criminalizar el uso agrícola de rotenona en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. El propio autor especifica que la rotenona tiene baja toxicidad cuando se administra por vía oral. El objetivo del investigador era simplemente encontrar una forma de obtener ratas con la enfermedad de forma regular para que pudieran estudiar mejor el daño que causa en el tejido cerebral.

Hipótesis intestinal

La búsqueda de modelos más acordes con la enfermedad de Parkinson condujo a una reducción de las dosis de rotenona a las que fueron sometidos los animales. Así, en un estudio publicado en2010, las dosis administradas por vía oral a los ratones no lograron detectar la presencia del pesticida en la sangre o en el sistema nervioso central; El complejo mitocondrial I tampoco parecía estar inhibido. Sin embargo, los autores del estudio observaron una acumulación de α-sinucleína en el sistema nervioso entérico , el núcleo dorsal del nervio vago y la sustancia negra. Los ratones también mostraron signos de inflamación, pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y alteración de la coordinación motora después de tres meses de tratamiento. Luego, los autores plantearon la hipótesis de que las lesiones producidas por la rotenona se diseminan desde el sistema nervioso entérico hasta las regiones del cerebro a las que está conectada mediante sinapsis .

Estos resultados han llegado a reforzar una hipótesis según la cual la enfermedad de Parkinson tiene un origen intestinal. De hecho, si la enfermedad es especialmente conocida por sus manifestaciones conductuales, habría una fase presintomática que podría ser larga (diez años) y caracterizada por otros síntomas no motores, en particular síntomas gastrointestinales. Durante este período, una forma defectuosa de α-sinucleína podría diseminarse de una célula a otra, como proteínas similares a priones . Cuando esta α-sinucleína mal plegada es capturada por otra neurona, servirá como modelo para el plegamiento incorrecto de otra α-sinucleína sana presente en la neurona. La acumulación de estas α-sinucleína mal plegadas conduce a la formación de agregados y posiblemente cuerpos de Lewy. Si bien estos se describieron originalmente en el cerebro, también se encuentran en el sistema nervioso periférico , incluido el sistema nervioso entérico.

Un estudio patológico reveló una progresión anatómica cronológica de la enfermedad de Parkinson. La afectación temprana del bulbo olfatorio y el nervio vago sugiere difusión desde estos sitios periféricos al cerebro, especialmente porque la α-sinucleína puede transportarse anterógrada y especialmente retrógrada en el nervio vago. Esta hipótesis está fuertemente reforzada por el hecho de que una vagotomía , la sección del nervio vago, previene la progresión del síndrome de Parkinson en el modelo de ratón que ha consumido rotenona. En los seres humanos, los pacientes que se han sometido a una vagotomía también tienen menos probabilidades de desarrollar la enfermedad de Parkinson. La rotenona induce la liberación de α-sinucleína por las neuronas entéricas, esta es capturada por las terminaciones presinápticas y luego transportada retrógrada a los núcleos motores dorsales del nervio vago.

La puerta de entrada desde la luz intestinal al sistema nervioso entérico y luego al nervio vago podría ser una categoría particular de células, las células enteroendocrinas . Estas células, ubicadas en el revestimiento del tracto gastrointestinal, son eléctricamente excitables (como las neuronas) y exhiben capacidades quimiosensoriales. Su cara apical está orientada hacia la luz del intestino y la cara basal contiene numerosos gránulos secretores . Estas células secretan hormonas en respuesta a la presencia de ciertos nutrientes o bacterias en el intestino. También tienen muchas características similares a las neuronas, receptores de neurotrofinas , proteínas presinápticas y postsinápticas, neuropodos. Por lo tanto, un circuito neural conecta la luz del intestino con el sistema nervioso de esta manera y, por lo tanto, constituye un posible punto de entrada para compuestos tóxicos como la rotenona.

Trastornos del neurodesarrollo

El desarrollo del cerebro es un momento de mayor vulnerabilidad para el sistema nervioso. Durante este período, el cerebro aún no cuenta con estructuras de soporte, como los astrocitos , que puedan protegerlo de los ataques de xenobióticos como los pesticidas. La exposición a este tipo de moléculas podría ser la causa del reciente aumento de los trastornos del neurodesarrollo. Incluso en dosis bajas, algunos compuestos pueden tener consecuencias importantes en el desarrollo del sistema nervioso y, posteriormente, en el comportamiento de los adultos.

El efecto de la rotenona en el desarrollo del cerebro se evaluó utilizando un modelo organotípico del cerebro humano llamado esferoides cerebrales. Este modelo es un cultivo tridimensional de células neurales derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) . Estas células generarán esferoides formados por diferentes tipos de células (neuronas, células gliales) que permitirán reproducir en cultivo ciertos aspectos de las fases iniciales del desarrollo cerebral. Una de las grandes ventajas de este modelo es que es posible generar este tipo de cultivo a partir de las iPSC obtenidas de cada individuo y así realizar una medicina personalizada según la herencia genética del individuo.

Los autores demostrarán el mayor poder de toxicidad de la rotenona, caracterizada por la generación de derivados reactivos del oxígeno y disfunción mitocondrial, en las primeras fases de la diferenciación celular. Los análisis morfológicos indicarán que la rotenona es tóxica para las neuronas dopaminérgicas, específicamente, a dosis normalmente consideradas no tóxicas (10 −6  mol / l ). Las otras poblaciones neuronales y los astrocitos se ven afectados en concentraciones 25 veces más altas. Los análisis a gran escala de la expresión génica y el metabolismo indican que la rotenona puede actuar sobre el desarrollo neurológico alterando el crecimiento de neuritas , lo que confirma estudios adicionales.

Ecotoxicidad

Dado que la molécula es inestable en el agua y está expuesta a la luz, se degrada y pierde su toxicidad con el tiempo, más o menos rápidamente dependiendo del entorno. Parece que en el caso de los peces, la rotenona actúa al entrar en contacto con las branquias . No penetraría en la pulpa, que por lo tanto se puede comer, especialmente porque la cocción degrada la molécula.

Ritualmente, los indios Wayana no deben beber más bebida que el agua reservada sobre la que flotan los juncos durante la operación nivrée . ¿El significado que se le da a este acto es solo simbólico (se trataría de una relación mágica para asegurar que como la caña que flota, los peces asfixiados se levanten y también floten), o la tradición también indica que no se debe beber agua envenenada? por el jugo de lianas que se usa para matar peces?

Notas y referencias

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Apéndices

Bibliografía

Artículos relacionados

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