Benzodiazepina

Benzodiazepina
La estructura principal de las benzodiazepinas. Las etiquetas "R" denotan cadenas laterales , dando a las diferentes benzodiazepinas su propiedad. R7 es en la mayoría de los casos un átomo de cloro. La adición de un átomo de flúor o cloro en R2 'aumenta la potencia de los efectos de la benzodiazepina y provoca o acentúa efectos secundarios como la amnesia anterógrada .
Identificación
Nombre IUPAC 5-fenil-1 H -1,4-benzodiazepin-2 (3 H ) -ona
PubChem 76175
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

Las benzodiazepinas ( BZD ) son una clase de compuestos orgánicos que contienen un ciclo de benceno fusionado con una diazepina . Las tienodiazepinas también se clasifican entre las benzodiazepinas que, a diferencia de tener un anillo de benceno, tienen un anillo de tiofeno .

Son una clase de drogas psicotrópicas , coloquialmente llamadas ansiolíticas, utilizadas en el tratamiento médico de la ansiedad , el insomnio , la agitación psicomotora , las convulsiones , los espasmos o en el contexto del síndrome de abstinencia alcohólica . Se utilizan principalmente como ansiolíticos , menos por sus propiedades hipnóticas , donde se prefieren moléculas similares llamadas no benzodiazepinas por su corta acción y menos propicias para los efectos residuales de la mañana. También tienen otros tres efectos: antiepilépticos , amnesia y relajantes musculares .

Las benzodiazepinas son moduladores positivos de GABA A receptores . Cuando el GABA producido naturalmente (u otro agonista, como el alcohol ) se une a sus receptores, se mejora la respuesta de las células diana.

Los riesgos asociados a su uso hacen que estén incluidos en la lista de sustancias psicotrópicas en Francia. Aunque aparecen en la convención de 1971 sobre productos psicotrópicos, no se agrupan allí en la misma clase que la mayoría de los productos narcóticos . En general, el uso prolongado de benzodiazepinas  ( más de cuatro semanas para hipnóticos, hasta tres meses o más para ansiolíticos y relajantes musculares) es problemático debido a la aparición de habituación , tolerancia y dependencia tanto física como psicológica y síndrome de abstinencia al dejar de consumir. con riesgo de aparición de un fenómeno de rebote .

Las benzodiazepinas solo están disponibles con receta médica. En su mayor parte, figuran como sustancias venenosas en la Lista I. Las benzodiazepinas más propensas a la desviación (clonazepam, clorazepato dipotásico, midazolam) siguen en parte la normativa sobre narcóticos, es decir: duración máxima de prescripción 28 días, prescripción segura, prescripción en su totalidad ... Algunos incluso se han retirado del mercado debido a un importante potencial de abuso. El término "  abuso de benzodiazepinas  (en)  " abarca los usos no médicos de la droga, principalmente el consumo de benzodiazepinas con fines recreativos. Las benzodiazepinas se encuentran entre los medicamentos cuyas recetas son las más falsificadas en Francia.

Historia

La primera molécula de la clase de las benzodiazepinas apareció en la década de 1960  ; es clordiazepóxido (Librax) y fue descubierto por accidente, como muchas drogas. Muchas especialidades surgieron en la década de 1960.

A mediados de la década de 1950 , Leo Sternbach , un farmacólogo que emigró durante la Segunda Guerra Mundial y que trabajaba para Hoffmann-La Roche en derivados de quinolina para la producción de tintes, sintetizó la primera benzodiazepina: clordiazepóxido (Librium). Como se descubrió que la mayoría de las numerosas moléculas obtenidas durante este programa de investigación no tenían actividad farmacológica, Leo Sternbach decidió abandonar la experimentación con estos productos. Sin embargo, uno de sus estudiantes, Earl Reader, somete estas moléculas a pruebas. Fue en este contexto que Lowell Randall demostró, en abril de 1957, sus propiedades sedantes , relajantes musculares y anticonvulsivas e inmediatamente subrayó su eficacia y buena tolerancia in vivo . Se presentó una patente enMayo de 1958de un fármaco que se convertiría en uno de los grandes éxitos comerciales en la historia de la industria farmacéutica: Librium (clordiazepóxido). El clordiazepóxido y el diazepam fueron comercializados por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial de Valium en 1963 y fueron los dos medicamentos más vendidos.

La entronización de las benzodiazepinas condujo a la disminución de las prescripciones de barbitúricos , y en la década de 1970 reemplazó en gran medida los medicamentos antiguos por medicamentos sedantes e hipnóticos .

En los años siguientes, se comercializaron otras benzodiazepinas como clorazepato ( Tranxene ), lorazepam (Témesta, Ativan), oxazepam (Seresta, Serax) o incluso bromazepam (Lexomil, Lectopam). Los comportamientos impulsivos, por ejemplo, el hurto u otras infracciones de la ley , también forman parte de las reacciones "paradójicas" a las benzodiazepinas y ya estaban enumeradas en la literatura a principios de la década de 1960 , cuando llegaron las primeras benzodiazepinas. Estos nuevos grupos de fármacos despertaron optimismo en la profesión clínica, pero rápidamente sugirieron cierta controversia; en particular, el riesgo de dependencia se percibió durante los años ochenta .

Su uso rápidamente compitió con el de los barbitúricos hasta el punto de hacerlos obsoletos porque, al ser más tóxicos, provocaban dependencias asociadas a peligrosos efectos secundarios, con riesgo de sobredosis importante. Hoy en día, los barbitúricos solo se prescriben marginalmente con fines ansiolíticos o hipnóticos (aunque siguen siendo ampliamente utilizados en anestesia en particular), porque la profesión médica prefiere las benzodiazepinas que no son tan tóxicas incluso si un paciente las abusa.

En cuanto a los tratamientos para el insomnio, las benzodiazepinas se han vuelto menos utilizadas que las imizopiridinas y las ciclopirrolonas, moléculas distintas de las benzodiazepinas aunque estructuralmente similares a las benzodiazepinas, que incluyen zolpidem (Stilnox), zaleplon y zopiclone (Imovane, Rhovane).

Farmacología

Farmacodinamia

El GABA es el principal inhibidor de neurotransmisores del sistema nervioso central . Su unión a sus receptores induce un influjo de iones cloruro que hiperpolariza la membrana de la neurona . Las benzodiazepinas se unen a un sitio relacionado con el de GABA y tienen el efecto de potenciar los efectos después de su activación por GABA u otro agonista (como el alcohol ). Específicamente, estos productos tienen una acción amplificadora sobre los subtipos de receptores GABA-A- alfa-1, 2, 3 y 5. No demuestran selectividad por algunos subtipos sobre otros. Solo ciertos productos relacionados tienen una acción más selectiva, como el zolpidem (receptores alfa-1) y la etifoxina (receptores alfa-2 y 3), lo que les confiere un perfil específicamente hipnótico o ansiolítico, respectivamente.

Esto se conoce como efecto modulador alostérico positivo . Para la misma cantidad de GABA, la frecuencia de apertura del canal iónico será mayor, lo que permitirá el paso de iones cloruro más cargados negativamente e ipso facto una inhibición más fuerte. A diferencia del barbital , las benzodiazepinas no son agonistas de GABA y no activan directamente este canal de inhibición. Solo refuerzan su actividad natural, lo que limita el riesgo de sobredosis.

Farmacocinética

Las benzodiazepinas comparten muchas características farmacocinéticas.

La mayoría de ellos tienen una rápida distribución y absorción (<90 min) ( diazepam , alprazolam , etc.), mientras que otros, por diferentes motivos, tienen un retraso en la acción y una vida de eliminación la mitad más larga.

Algunas benzodiazepinas se excretan sin cambios en la orina y otras experimentan biotransformación y catabolización por enzimas del subgrupo P450 como CYP 3A4.

Las benzodiazepinas se distinguen generalmente sobre la base de su semivida de eliminación. Por tanto, tienen diferentes indicaciones; Los ansiolíticos con una vida media corta generalmente están destinados a tratar el insomnio mientras preservan el sueño al limitar el efecto residual, el gran mal epiléptico o los estados de ansiedad transitorios, mientras que las moléculas con una vida media más larga están destinadas principalmente a tratar la ansiedad a diario ( durante un período limitado), para tratar la abstinencia (alcohol, benzodiazepinas, opiáceos). Estas benzodiazepinas generalmente tienen metabolitos activos que también tienen una vida media prolongada.

También existe una convergencia metabólica relacionada con una similitud estructural entre diferentes benzodiazepinas.

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Listado

Cerca de cincuenta benzodiazepinas se comercializan en todo el mundo, dieciocho de las cuales se encuentran actualmente en Francia. En la tabla de benzodiacepinas, aparecen en negrita.

Sustancias asimiladas a las benzodiazepinas

Las siguientes sustancias no son benzodiazepinas, pero tienen efectos similares a los hipnóticos y ansiolíticos de las benzodiazepinas. Se denominan " similares a los benzo  " y pertenecen a la clase de hipnóticos / ansiolíticos:

Existe un ansiolítico que, según el Diccionario Vidal , tendría un efecto ansiolítico sin los efectos secundarios conocidos de las benzodiazepinas (sedación, amnesia, relajación muscular y propiedades anticonvulsivas) y además no induciría ningún fenómeno de tolerancia o dependencia. Este medicamento se llama buspirona (Buspar) y se informa que es un buen tratamiento para tratar la ansiedad en personas que nunca han usado benzodiazepinas.

También hay moléculas experimentales, llamadas no benzodiazepinas o fármacos X, que tienen las mismas propiedades que las benzodiazepinas al actuar sobre el receptor GABA A , pero no tienen ninguna estructura química similar a las benzodiazepinas.

Otros vendrían de la familia de las betacarbolinas, que al tener una acción contraria sobre los receptores GABA A , tendrían efectos opuestos a los de las benzodiazepinas: es decir ansiogénicos (capaces de desencadenar crisis de pánico) y facilitar el aprendizaje en determinadas condiciones. en animales. Presentan efectos secundarios muy graves a dosis elevadas, lo que prohíbe su uso en humanos.

Indicaciones, dosificación

Las benzodiazepinas adormecen el estado de ansiedad . El estado de ansiedad puede no ser anormal en sí mismo, es una respuesta emocional y fisiológica del cuerpo a una situación de alerta en un sentido muy amplio. Cuando la ansiedad se vuelve abrumadora y causa de forma permanente o discontinua un sufrimiento significativo al individuo, los síntomas resultantes pueden ser incapacitantes. Las benzodiazepinas al adormecer este estado de ansiedad reducen o eliminan todos o algunos de estos síntomas. Las benzodiazepinas no están indicadas de ninguna manera para tratar las causas de la ansiedad.

El uso de benzodiazepinas como "  antidepresivos  " es inapropiado. En la escala simplificada: estado depresivo - estado normal - estado de ansiedad, las benzodiazepinas se sitúan como un corrector de un estado de ansiedad y por lo tanto tienden más bien al estado depresivo. Las benzodiazepinas son especialmente "  depresores  " ( depresores ).

Las benzodiazepinas se utilizan a veces para inducir amnesia en procedimientos que se consideran traumáticos (por ejemplo , cardioversiones , intubaciones , exploraciones funcionales, cirugía). También se utilizan para el tratamiento de convulsiones , tales como las encontradas durante epilépticos encaja . Este es el caso del diazepam (Valium) o clonazepam (Rivotril). La única indicación oficial para este último es el tratamiento de la epilepsia o las crisis focales, aunque muy a menudo se prescribe para los trastornos del sueño o para potenciar el efecto de un neuroléptico en combinación.

Las benzodiazepinas a veces se desvían por sus efectos relajantes musculares . El efecto relajante muscular se busca a menudo para tratar ciertos dolores que involucran contracturas musculares como tortícolis o lumbalgia. Entonces se usa preferiblemente tetrazepam .

Las benzodiazepinas se pueden utilizar como premedicación durante los vómitos anticipados inducidos por la quimioterapia: lorazepam (Temesta), clonazepam (Rivotril), alprazolam (Xanax).

Las dosis varían considerablemente de una benzodiazepina a otra y, por lo tanto, no es posible transferir directamente el uso de una dosis de benzodiazepina a otra.

Estadísticas de uso

Estas moléculas son muy utilizadas: en Francia, estos medicamentos se prescriben a casi el 7,5% de la población, un poco más en mujeres y por periodos superiores a 6 meses en tres cuartas partes de las prescripciones. En los Países Bajos se encuentran datos aproximadamente idénticos. Es más raro en los Estados Unidos, donde menos del 4% de la población adulta toma este tipo de medicamento.

En las personas mayores de 65 años, se les da a poco menos de una de cada tres personas en Francia y una de cada cuatro en Canadá. Se administran mucho menos en España y Australia aunque la prescripción tiende a aumentar.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes a las benzodiazepinas pueden incluir, de manera fisiológica  : somnolencia , delirio con riesgo de caída o accidente, ataxia , deterioro de la memoria o concentración, coma , alteración de los ciclos del sueño al eliminar el sueño lento y el soñar, habituación (tolerancia), abstinencia. síndrome al dejar de usarlo, insuficiencia respiratoria (cuando se administra por vía intravenosa rápidamente y en dosis altas) e hipotonía de los músculos y la garganta que pueden causar molestias al respirar o un riesgo de tomar un giro equivocado.

Otros síntomas, esta vez psicológicos y psíquicos , incluyen: adicción (dependencia), cambios de personalidad o estado depresivo con uso prolongado y efecto paradójico (las benzodiazepinas prescritas a largo plazo pueden causar paradójicamente ansiedad y depresión. 'Insomnio). La ingesta de benzodiazepinas con una vida media corta expone al individuo al riesgo de un aumento de la ansiedad, debido a la aparición de un fenómeno de abstinencia entre dosis.

Si existía una controversia sobre el vínculo entre el uso prolongado y la enfermedad de Alzheimer, el primer estudio en una muestra grande ha invalidado esta hipótesis.

Ciertas moléculas pueden ser responsables de efectos indeseables graves, que no se encuentran con otras de la misma clase química. Este es el caso del tetrazepam, que ya no tiene una Autorización de Comercialización (autorización de comercialización) en Francia desde el 8 de julio de 2013. De hecho, podemos reconocer el tetrazepam, un producto que se prescribió muy ampliamente en Francia (alrededor de 9 millones de cajas en 2010), un posible pasivo en 1.616 casos de efectos adversos, 648 de los cuales fueron graves. La mitad de estos son efectos cutáneos. La imputabilidad del tetrazepam es fuerte en estos casos y la recomendación de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia en 2012 fue retirar la autorización de este producto en Francia o, en caso de necesidad, limitar su uso a un máximo de tres días.

Las benzodiazepinas causan y empeoran la apnea del sueño, aumentando la duración y frecuencia del paro respiratorio. Una cuarta parte de Lexomil tomado a las 7 p.m. duplica el número y la duración de los incidentes respiratorios. Estas apneas repetidas durante el sueño promueven la demencia.

Reacciones paradójicas

Las reacciones paradójicas afectan aproximadamente al 5% de los individuos tratados. Estas reacciones pueden empeorar la epilepsia en personas con este trastorno y hacer que aparezcan o también empeoren síntomas como insomnio , ansiedad ( trastorno de pánico y trastorno de ansiedad generalizada), nerviosismo / agitación, fobias ( agorafobia , fobia social , miedos irracionales), estado hipomaníaco , excitación (hiperactividad), agresividad (hostilidad, rabia irracional), espasmos musculares - síndrome de piernas / brazos que se mueven solos, temblores - y pesadillas , sueños muy accidentados.

Dependencia y tolerancia

El uso de benzodiazepinas es delicado debido a los riesgos de dependencia  (in) y tolerancia . La instalación de dependencia o tolerancia varía mucho de un individuo a otro. La tolerancia es el otro factor principal que empeora la ansiedad o el insomnio mientras se toman benzodiazepinas. La tolerancia es el mecanismo por el cual el cerebro se acostumbra al efecto del fármaco, lo que lleva al paciente a incrementar las dosis para lograr el efecto inicial.

Deprescribiendo

Ciertos productos, incluidas las benzodiazepinas, a veces se usan a largo plazo y se renueva su receta. Es posible que el beneficio inicial ya no esté presente y los efectos adversos , los riesgos y la relación costo-beneficio se vuelvan desfavorables.

El centro de investigación "OPEN" de Canadá está desarrollando algoritmos de prescripción  :

La interrupción del tratamiento con benzodiazepinas es gradual (la intensidad de la progresión es tema de debate) y bajo supervisión médica. Si se produce un síndrome de abstinencia intenso, es aconsejable volver a la dosis anterior; de lo contrario, el síndrome de abstinencia, a veces intenso, puede durar más de seis meses.

Síndrome de retirada

El síndrome de abstinencia se puede observar en personas que suspenden repentinamente las benzodiacepinas. El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas es una enfermedad iatrogénica . La abstinencia abrupta  (in) está prohibida debido a la necesidad ética de prevenir o aliviar los síntomas de abstinencia, especialmente en las dependencias en grandes dosis, a menudo severas, que pueden poner en peligro la vida. La frecuencia de aparición de síndrome de abstinencia en consumidores crónicos de benzodiazepinas se sitúa entre el 15 y el 26%, pero las frecuencias aumentan con la duración del tratamiento (alrededor del 80% para tratamientos superiores a 3 años). Los síntomas de abstinencia incluyen ansiedad y ansiedad, insomnio , nerviosismo, irritabilidad, síndrome de pánico, agorafobia , dolor muscular, alteraciones del sistema digestivo, especialmente alteraciones intestinales, diversos síntomas sensoriales y motores, así como deterioro de la memoria y deterioro cognitivo. La duración del destete varía según el individuo. Se lleva a cabo reduciendo gradualmente la dosis de benzodiazepina administrada diariamente. Los anglosajones crearon grupos "Tranx", comparables a los grupos de apoyo para alcohólicos o drogadictos. En el 10 al 15% de los pacientes, los síntomas de abstinencia solo desaparecen después de varios meses, o incluso varios años, esto se denomina síndrome de abstinencia prolongado .

Según P r Malcolm Lader: "Algunos de estos grupos de víctimas pueden documentar los tranquilizantes en personas que todavía tienen síntomas de abstinencia diez años después de dejar de hacerlo. " . También agrega que el 5% de los pacientes a los que se les han recetado benzodiacepinas reaccionan con reacciones psíquicas llamadas "paradójicas" .

Los estudios anglosajones muestran alrededor del 50% de los pacientes dependientes de las benzodiazepinas recuperen su salud después de la abstinencia. Alrededor del 25% ve un beneficio muy sustancial después del destete, aunque algunas secuelas casi siempre psicológicas o neurológicas permanecen más o menos presentes. La correlación entre la duración del tratamiento y la aparición de síntomas de abstinencia sería fuerte . Los estadounidenses recomiendan una receta por un período de más de un mes. En Francia, no se debe recetar una benzodiazepina durante más de tres meses. El uso regular de benzodiazepinas deja de ser eficaz después de unas semanas a unos meses.

El P r Edward Zarifian deplora el hecho de que estos medicamentos se "distribuyan a usuarios que no necesariamente padecen una enfermedad psiquiátrica, en cualquier momento, de cualquier forma y por cualquier motivo". " Según él, los responsables de esta situación en Francia son médicos.

Un estudio muestra que la tasa de recaída es mayor después de la abstinencia de una benzodiazepina con una vida media corta en comparación con una vida media larga. Heather Ashton aconseja antes de dejar de tomar una benzodiazepina, cambiar a una benzodiazepina con una vida media más larga para disminuir la frecuencia y gravedad de los síntomas de abstinencia. Heather Ashton es la autora de un manual de búsqueda en línea para usuarios de benzodiazepinas que desean interrumpir su tratamiento.

El síndrome de abstinencia de benzodiazepinas es responsable del 80 al 95% de los reinicios.

Intoxicación y toxicidad

Una sobredosis de benzodiazepinas  (in) provoca una depresión respiratoria más o menos pronunciada. Éste es antagonizable con flumazenil (Anexate). Se prefiere su uso a barbitúricos , metacualona o anestésicos halogenados debido a la existencia de este antídoto.

Un estudio de 1996 sobre flunitrazepam llegó a las siguientes conclusiones: “El rohipnol es una droga dura, un sustituto de la heroína y un potente amnésico. Este producto es peligroso por su amnesia y poder desinhibidor. Este producto ya no tiene cabida en la terapia. "

Otro estudio encargado por el gobierno británico en 2006 clasificó a las benzodiacepinas como la séptima droga más peligrosa.

Situación regulatoria

En algunos países, varias benzodiazepinas figuran en la lista I de medicamentos, y solo las cajas de Tranxene 20  mg (no 10  mg ) y flunitrazepam (Rohypnol) 1  mg siguen los procedimientos de dispensación de narcóticos (descondicionamiento, tiempo de presentación ...).

Las regulaciones francesas sobre hipnóticos y tranquilizantes se basan en el decreto de 7 de octubre de 1991por el que se establece la lista de sustancias de la lista I de sustancias venenosas con propiedades hipnóticas y / o ansiolíticas para las que se reduce el plazo de prescripción (antiguo cuadro A). Desde el2 de enero de , 2012, Rivotril ( clonazepam ) se prescribe solo con una prescripción hospitalaria segura inicial por parte de especialistas en neurología y pediatría.

En los Estados Unidos, el flunitrazepam (Rohypnol) y el bromazepam (Lectopan) son estupefacientes y no están disponibles.

En Bélgica , el suministro de benzodiazepinas está sujeto a prescripción médica. El flunitrazepam (Rohypnol) también es una sustancia controlada similar a los narcóticos . Sólo la forma de 1  mg todavía está autorizada (la forma de 2  mg está prohibida).

En Suiza , las preparaciones que contienen benzodiazepinas solo están disponibles con receta médica. El flunitrazepam (Rohypnol) es una sustancia controlada. Solo la forma de 1  mg todavía está autorizada.

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Apéndices

Artículos relacionados

Bibliografía

enlaces externos