Alosteria

La allostérie (ἄλλoς, el griego allos  : otro y στερεός, Estéreos  : sólido) es una forma de regular la actividad de una proteína oligomérica mediante la cual la unión de una molécula efectora en un sitio cambia las condiciones para fijar 'otra molécula, en otro sitio. distante de la misma proteína.

Este concepto fue formalizado por Jacques Monod , Jean-Pierre Changeux y Jeffries Wyman  (en) en una serie de artículos, el más importante de los cuales fue publicado en 1965 en Journal of Molecular Biology .

Principio de alosteria

La unión de la molécula efectora induce un cambio en la conformación espacial de la proteína enzimática . En otras palabras, se modifica la disposición espacial de sus átomos constituyentes. Esto tiene la consecuencia de modificar el sitio de unión y sus reactivos involucrados en el proceso de catálisis . En el modelo de Monod-Wyman-Changeux (MWC), las enzimas alostéricas deben exhibir varias propiedades:

• son multiméricos, cada protómero (o monómero) se une a una molécula de ligando .
• tienen al menos un eje de simetría.
• existen en dos conformaciones diferentes: una llamada T , por tenso , que designa convencionalmente la forma de baja afinidad por el sustrato, la otra R , por relajada , de alta afinidad por el sustrato.
• Dentro de una proteína, todos los protómeros adoptan la misma configuración, R o T (transición concertada). En otras palabras, no hay híbridos R / T en el modelo MWC.

Existe un llamado alosterio positivo en el que la unión de un efector aumenta la afinidad de unión del ligando. Hablamos de fijación cooperativa . La molécula efectora puede ser el propio ligando , que en este caso modifica la afinidad de los otros sitios de unión (efecto homotrópico, en contraposición al efecto heterotrópico que afecta a moléculas de diferente naturaleza). Este sistema es el sistema K (K es el símbolo de la constante de afinidad ), cuya curva de la velocidad de reacción en función de la concentración de sustrato es de tipo sigmoide . También existe el caso contrario: en un alosterio negativo, la unión del efector disminuye la afinidad del ligando. Este sistema es el sistema V (de velocidad), cuya curva representativa es de tipo hiperbólico .

Ejemplo de hemoglobina

La hemoglobina es un ejemplo importante de proteína alostérica, aunque no es una enzima en sentido estricto sino una molécula de transporte. Cada monómero de la hemoglobina, que tiene cuatro, puede fijar una molécula de oxígeno . La unión de la primera molécula de dioxígeno aumenta la afinidad de unión de la segunda, la unión de la segunda aumenta la afinidad por la tercera y así sucesivamente (cooperación positiva por efecto homotrópico). Los efectores heterotrópicos que modifican la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno son: protón H + , temperatura, dióxido de carbono y 2,3-difosfoglicerato (un subproducto de la glucólisis anaeróbica que tiene lugar en los eritrocitos ).

Importancia fisiológica de la alosteria

La alosteria es una forma de regular la actividad de una enzima según las condiciones externas cambiantes. Podemos distinguir los efectos de los sensores y la retroalimentación negativa :

• Cuando la glucólisis se mantiene, el 2,3 bisfosfoglicerato (2,3 BPG) se acumula en los glóbulos rojos . Esta acumulación es una señal de que el uso de energía está aumentando y que la hemoglobina necesita suministrar más oxígeno a los tejidos. Dado que el efector alostérico 2,3 bisfosfoglicerato disminuye la afinidad del dioxígeno por la hemoglobina, esta última se desprende más fácilmente y puede administrarse en mayor cantidad a los tejidos. Asimismo, un pH ácido, reflejo de un mayor rechazo de dióxido de carbono , sinónimo de un aumento de la actividad fisiológica, provocará una disminución de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y por tanto una liberación en los tejidos, aumentando así su oxigenación. Este efecto (por ejemplo, pH ácido) se denomina efecto Bohr , que lleva el nombre de su descubridor.
• El efecto de retroalimentación negativa se encuentra muy a menudo en las vías metabólicas . El producto final de la vía es a menudo un inhibidor alostérico de una enzima que cataliza un paso inicial. Cuanto más se acumule el producto final, más lenta será la reacción inicial (al reducir la afinidad por uno de los reactivos de la reacción) y, por lo tanto, se formará menos producto. Este tipo de regulación evita la acumulación del producto final, que en determinadas circunstancias puede resultar tóxico y evita que el organismo produzca un exceso de una molécula, que es cara en energía. El efector alostérico participa en la autorregulación de la vía metabólica:
  • Por ejemplo, en la glucólisis , la fosfofructoquinasa 1 (PFK1) es una enzima alostérica que convierte la fructosa 6-P en fructosa 1,6-Bip durante el paso que puede considerarse como la primera en ser adecuada de esta forma. Esta enzima reacciona de manera diferente dependiendo de la cantidad de ATP , que es el producto final "útil" de la glucólisis. A bajas concentraciones, el ATP se une al sitio de " coenzima " de la enzima, eliminando eficazmente toda la enzima en su forma liberada. A altas concentraciones, el ATP se une al sitio "inhibidor" de la enzima, arrastrando eficazmente toda la enzima en su forma tensa. Sin embargo, el ATP es producto de la respiración celular, un fenómeno que sigue a la glucólisis y al ciclo de Krebs . El efecto de retroalimentación negativa del ATP es por tanto: inhibición de la vía cuando está en concentración suficiente, evitando así la degradación innecesaria de la glucosa. Otro ejemplo histórico e interesante es el de la aspartato transcarbamilasa, una enzima clave en la ruta de biosíntesis de pirimidina , donde el ATP es un activador y el CTP ( citosina trifosfato) y UTP ( uracil trifosfato) son inhibidores.

Extensión del concepto a los canales iónicos

Por extensión, la noción de alosterio se aplica al caso de los canales iónicos, aunque no existe una reacción química catalizada sino una transferencia de materia ( ión ) a través de una membrana . En este caso, la unión de una molécula efectora positiva favorecerá la apertura del canal, sea cual sea el modo de apertura del canal y, a la inversa, para un efector negativo, el proceso de apertura se verá perjudicado. Hablamos de un agonista y antagonista del receptor alostérico respectivamente.

Consecuencia sobre el plegamiento de proteínas

Hasta el descubrimiento de la alosteria, los mecanismos de plegamiento de proteínas se basaban en un modelo termodinámico único. El modelo alostérico permite introducir un componente cinético en el estudio de estos pliegues, como lo demostrará en Francia el trabajo paralelo de Jeannine Yon y Michel Goldberg .

Notas y referencias

1. (in) Jacques Monod, Jeffries Wyman y Changeux, "  Sobre la naturaleza de las transiciones alostéricas: un modelo plausible  " , Journal of Molecular Biology ,Mayo de 1965, Páginas 88-118 ( DOI  https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80285-6 , leer en línea )
2. Esta limitación no existe en el modelo de Daniel Koshland , conocido como modelo secuencial.
3. Jérôme Segal, "  Los primeros" replieurs "franceses: Michel Goldberg en el Institut Pasteur y Jeannine Yon en Orsay  ", La revue pour l'histoire du CNRS , n os 7/2002  ,5 de septiembre de 2007( DOI  https://doi.org/10.4000/histoire-cnrs.540 , leer en línea )

Ver también