Cloranfenicol | |
Identificación | |
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Nombre IUPAC | 2,2-dicloro-N- [1,3-dihidroxi-1- (4-nitrofenil) propan-2-il] acetamida |
N o CAS | |
N o ECHA | 100,000,262 |
N o CE | 200-287-4 |
Código ATC | D06 D10 G01 J01 S01 S02 S03 |
DrugBank | DB00446 |
PubChem | 5959 |
Sonrisas |
C1 = CC (= CC = C1C (C (CO) NC (= O) C (Cl) Cl) O) [N +] (= O) [O-] , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C11H12Cl2N2O5 / c12-10 (13) 11 (18) 14-8 (5-16) 9 (17) 6-1-3-7 (4-2-6) 15 (19) 20 / h1-4,8-10,16-17H, 5H2, (H, 14,18) / t8-, 9- / m1 / s1 / f / h14H |
Apariencia | polvo blanco |
Propiedades químicas | |
Fórmula |
C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 [Isómeros] |
Masa molar | 323,129 ± 0,016 g / mol C 40,89%, H 3,74%, Cl 21,94%, N 8,67%, O 24,76%, |
Propiedades físicas | |
T ° fusión | 150,5 ° C |
Solubilidad |
2,5 g · L -1 de agua a 25 ° C . 5 a 20 mg · mL -1 de etanol absoluto . 150,8 mg · mL -1 de propilenglicol . Suelo. en metanol , etanol , butanol , acetona y acetato de etilo . Poco terreno. en éter . Insol. en benceno , éter de petróleo . |
Precauciones | |
WHMIS | |
D2A, D2A : Material muy tóxico que provoca otros efectos tóxicos Divulgación al 0,1% según criterios de clasificación |
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Directiva 67/548 / CEE | |
T Símbolos : T : Tóxico Frases R : R45 : Puede provocar cáncer. Frases S : S45 : En caso de accidente o malestar, acúdase inmediatamente al médico (si es posible, muéstresele la etiqueta). S53 : Evite la exposición; obtenga instrucciones especiales antes de usar. Frases R : 45, Frases S : 45, 53, |
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Clasificación IARC | |
Grupo 2A: probablemente cancerígeno para los seres humanos | |
Ecotoxicologia | |
DL 50 |
1500 mg · kg -1 ratón oral 110 mg · kg -1 ratón iv 400 mg · kg -1 ratón sc 1100 mg · kg -1 ratón ip |
Datos farmacocinéticos | |
Metabolismo | hepático |
Vida media de elimin. | 2 h 30 |
Excreción |
riñones (5-15%), heces 4% |
Consideraciones terapéuticas | |
Clase terapéutica | Bacteriostático |
Ruta de administración | oral, intramuscular e intravenosa |
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
El Cloranfenicol es un antibiótico bacteriostático de la familia de los fenicoles . Este antibiótico se puede usar para tratar la meningitis , la peste , el cólera y la fiebre tifoidea solo cuando no se pueden usar antibióticos más seguros. Durante el tratamiento, se recomienda verificar la composición de la sangre cada dos días.
El cloranfenicol se aisló en 1947 de Streptomyces venezuelae (en) . Este antibiótico forma parte de la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . Actúa inhibiendo la síntesis de péptidos al unirse al ribosoma bacteriano. La molécula está disponible por vía intravenosa, oral y como ungüento para los ojos. Sin embargo, presenta una toxicidad significativa que en ciertos casos puede conducir a la aplasia de la médula ósea y ya casi no se usa excepto por vía local en la medicina humana debido a su potencial toxicidad.
El cloranfenicol es un antibiótico de la familia de los fenicol, es el único antibiótico que tiene un grupo nitro. Primero se recetó para el tratamiento de la fiebre tifoidea, pero la aparición de cepas de Salmonella typhi resistentes a múltiples fármacos ha limitado su uso. Se utiliza en el tratamiento de esta enfermedad solo si la cepa es susceptible. El cloranfenicol se utiliza como agente de segunda línea en el tratamiento del cólera cuando la cepa Vibrio cholerae es resistente a la tetraciclina.
El cloranfenicol es una molécula que atraviesa la barrera hematoencefálica de forma más eficaz que las cefalosporinas . Es el tratamiento de primera elección para el absceso cerebral causado por estafilococos u organismos mixtos o desconocidos. Este antibiótico es activo contra las tres cepas principales responsables de la meningitis bacteriana: Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae . Por tanto, en los países occidentales, el cloranfenicol sigue siendo el fármaco de elección en el tratamiento de la meningitis en pacientes con alergia grave a la penicilina o las cefalosporinas. Se recomienda que los médicos generales tengan cloranfenicol intravenoso en su bolsa.
El cloranfenicol se usa en los Estados Unidos para el tratamiento empírico inicial de niños con fiebre y exantema petequial cuando el diagnóstico diferencial incluye tanto la sepsis por Neisseria meningitidis como la fiebre de las Montañas Rocosas, a la espera de los resultados de las pruebas. El antibiótico también es eficaz contra Enterococcus faecium , por lo que puede usarse en el tratamiento de enterococos resistentes a la vancomicina.
Microorganismo | MIC50 (μg / ml) | MIC90 (μg / ml) | rango (μg / ml) |
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Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae , salmonella (en particular Salmonella enterica serotipo Typhi), shigelas, pero estas últimas son mucho menos sensibles a los fenicoles que a las cefalosporinas (C3G) o fluoroquinolonas . Activo sobre anaerobios y bacterias intracelulares, incluidas las rickettsiosis.
Actualmente, algunos Enterococcus faecium y algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes al cloranfenicol. De Veillonella spp. y las cepas de Staphylococcus capitis también han desarrollado resistencia al cloranfenicol en diversos grados.
El tratamiento con cloranfenicol presenta efectos secundarios, el más grave de los cuales es la anemia aplásica , una enfermedad irreversible y fatal, pero de baja incidencia (aproximadamente el 0,1% de los casos). Comienza de varias semanas a varios meses después de suspender el tratamiento y podría estar asociado con una predisposición genética. Para prevenir el desarrollo de la enfermedad, se debe realizar un recuento de células sanguíneas en los pacientes. La enfermedad tiene una incidencia de 1 de cada 24 000 a 40 000 pacientes para el cloranfenicol ingerido por vía oral y desciende a 1 de cada 224 716 pacientes para el cloranfenicol aplicado en forma de colirio. Por este motivo, ya no se utiliza salvo para aplicación externa en países occidentales ( colirio en infecciones oftálmicas) o en ocasiones en el caso de infecciones severas y resistentes en hospitales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo mantiene en su lista de medicamentos autorizados considerando que a pesar de este riesgo, puede brindar un beneficio significativo.
El cloranfenicol tiene un efecto tóxico directo sobre las mitocondrias humanas y puede causar disfunción de la médula ósea durante el tratamiento. Este efecto se manifiesta primero por una caída en el nivel de hemoglobina cuando el paciente recibe una dosis acumulada de 20 g. La anemia es completamente reversible una vez que se suspende el medicamento y no predice el desarrollo futuro de anemia aplásica . Los estudios en ratones han sugerido que el daño de la médula ósea resultante de los efectos tóxicos del cloranfenicol empeora si la médula ósea se daña inicialmente. En los niños, el riesgo de leucemia aumenta con la duración del tratamiento.
El uso de cloranfenicol intravenoso está asociado con el síndrome del bebé gris (en) . Los bebés que aún no tienen enzimas hepáticas en pleno funcionamiento (como la UDP-glucuronil transferasa) no metabolizan el cloranfenicol que queda en el cuerpo. Esta presencia provoca varios efectos indeseables que incluyen hipotensión y cianosis . Este síndrome se puede limitar usando el medicamento en las dosis recomendadas y controlando los niveles en sangre.
El cloranfenicol es un antibiótico bacteriostático que limita la síntesis de proteínas al inhibir la actividad peptidiltransferasa del ribosoma bacteriano . El antibiótico se une específicamente a los residuos A2451 y A2452 del rRNA 23S de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano y previene la formación del enlace peptídico. El cloranfenicol y los macrólidos tienen los mismos efectos de inhibir la síntesis de péptidos, el cloranfenicol interactúa directamente en el ribosoma mientras que los macrólidos bloquean estéricamente la progresión del crecimiento del péptido.
Existen tres mecanismos de resistencia al cloranfenicol: una reducción de la permeabilidad de la membrana del antibiótico, una mutación en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano y la presencia de una enzima llamada cloranfenicol acetiltransferasa.
El mecanismo más común de resistencia de baja intensidad al cloranfenicol es una disminución de la permeabilidad de la membrana al antibiótico. La mutación de la subunidad 50S es extremadamente rara. La mayor resistencia al antibiótico proviene de la presencia del gen cat que codifica una enzima llamada cloranfenicol acetiltransferasa que se deriva de la S-acetilcoenzima A. Esta enzima permite acetilar uno o dos grupos hidroxilo del cloranfenicol y así prevenir su apego al ribosoma.
El gen cat que codifica la resistencia al cloranfenicol se puede encontrar en plásmidos que portan resistencia a otras moléculas. Así, el plásmido Accot ( ampicilina , cloranfenicol, cotrimoxazol , tetraciclina ) es un plásmido que regula la multirresistencia en Bacillus Eberth , responsable de la fiebre tifoidea .
El cloranfenicol es una molécula altamente soluble en lípidos; es una molécula de bajo peso molecular que se une poco a las proteínas. Penetra eficazmente en todos los tejidos del cuerpo, incluido el cerebro, pero su distribución no es uniforme. Las concentraciones más altas de cloranfenicol se encuentran en el hígado y los riñones, y las concentraciones más bajas se encuentran en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo con una concentración de alrededor del 30-50% de la concentración promedio del cuerpo. Cuando las meninges están inflamadas, la concentración de cloranfenicol en las meninges es el 89% de la concentración media.
El cloranfenicol es metabolizado por el hígado a una molécula inactiva, el glucuronato de cloranfenicol. En caso de insuficiencia hepática, la dosis de cloranfenicol debe ajustarse de acuerdo con las concentraciones plasmáticas medidas.
El cloranfenicol es un inhibidor muy potente de las isoformas CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450 en el hígado. La inhibición de la isoforma CYP2C19 da como resultado una disminución del metabolismo y, por lo tanto, un aumento de la concentración de antidepresivos , antiepilépticos , inhibidores de la bomba de protones y anticoagulantes si estas moléculas se administran en combinación con antibióticos. La inhibición de la isoforma CYP3A4 da como resultado una mayor concentración de bloqueadores de los canales de calcio , inmunosupresores , fármacos quimioterapéuticos , benzodiazepinas , antifúngicos azólicos, antidepresivos tricíclicos , antibióticos macrólidos , ISRS , estatinas , antiarrítmicos cardíacos , antivirales , inhibidores de la PDE5 y anticoagulantes de la PDE5 .
El cloranfenicol es un antagonista de la mayoría de las cefalosporinas , por lo que debe evitarse el uso combinado de estas dos moléculas en el tratamiento de infecciones.
El cloranfenicol se aisló en 1947 del cultivo Streptomyces venezuelae (in) por John Ehrlich. Es sintetizado por primera vez por la química Mildred Rebstock a partir de productos químicos fácilmente disponibles enNoviembre de 1947. Se convierte en el primer antibiótico sintetizado industrialmente a gran escala. Los últimos productos (tópicos) disponibles se retiraron del mercado francés en 2008.
El cloranfenicol también se utiliza en medicina veterinaria, sin embargo, su uso es muy limitado. Actualmente se considera el tratamiento más eficaz para la clamidia en los koalas. Los estudios tienden a mostrar que el antibiótico podría usarse en el tratamiento de la quitridiomicosis de los anfibios .
Se utiliza en combinación con gentamicina en medios de cultivo en micología para prevenir el crecimiento de bacterias y así promover el crecimiento de hongos .
El cloranfenicol está incluido en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada enabril 2013).