Se denominan inmunosupresores de fármacos utilizados en la terapia inmunosupresora para inhibir o prevenir la actividad del sistema inmunológico . Nosotros los usamos:
Los inmunosupresores se dividen en cinco grupos:
Los glucocorticoides se unen a los receptores de glucocorticoides (GR) en el citoplasma de la célula. Este tipo de receptor se activa mediante la unión del tipo de ligando . Después de que una hormona se une a su receptor correspondiente, el complejo receptor-ligando formado ingresa al núcleo celular donde se une a los elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) en la región promotora de los genes diana. El receptor, así unido a la molécula de ADN , interactúa con factores de transcripción básicos, provocando la regulación de la expresión génica de genes diana específicos. Esta regulación puede ser de dos tipos:
Los glucocorticoides ordinarios no distinguen entre transrepresión y transactivación, e influyen tanto en los genes inmunitarios "deseados" como en los "no deseados" que regulan las funciones metabólicas y cardiovasculares. Actualmente, los esfuerzos de investigación están dirigidos a encontrar glucocorticoides de acción selectiva que solo pueden inhibir el sistema inmunológico.
Los glucocorticoides disminuyen la inmunidad celular. Actúan inhibiendo genes que codifican las siguientes citocinas : IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 y TNF-γ. La producción disminuida de citocinas da como resultado una proliferación reducida de linfocitos T. Esto disminuye su actividad y la expansión clonal de células CD4 + (linfocitos T auxiliares). En este sentido, la IL-2 es particularmente importante. Los glucocorticoides también disminuyen la inmunidad humoral. Al igual que las células T, las células B también expresan cantidades menores de receptores de IL-2 e IL-2. Se reduce la expansión clonal de los linfocitos B y, en consecuencia, se reduce la síntesis de inmunoglobulinas.
Los glucocorticoides influyen en todo tipo de reacciones inflamatorias, independientemente de su causa. Inducen la síntesis de lipocortina-1 (también llamada anexina-1) que se une a las membranas de fosfolípidos e impide la actividad de la fosfolipasa A2 , ya que la enzima no puede entrar en contacto con su sustrato , el ácido araquidónico . La fosfolipasa A2 está involucrada en el primer paso en la producción de varios eicosanoides . También se reduce la expresión de genes que codifican ciclooxigenasa (tanto COX-1 como COX-2). Esta enzima cataliza las siguientes reacciones metabólicas en la producción de los mediadores inflamatorios prostaglandinas y tromboxanos .
Los glucocorticoides también estimulan la liberación de lipocortina-1 en el espacio extracelular, donde se une a los receptores de membrana en los leucocitos e inhibe diversos fenómenos inflamatorios: adhesión epitelial, diapédesis, quimiotaxis , fagocitosis , estallido respiratorio (liberación de radicales libres), liberación de enzimas lisosomales , quimiotácticos, activador del plasminógeno y la liberación de otros mediadores inflamatorios de neutrófilos , macrófagos y mastocitos .
Mediante este mecanismo, los glucocorticoides calman con éxito todos los signos de inflamación, sin embargo, no pueden prevenir la infección. También inhiben los fenómenos de reparación de tejidos.
Son muchos los glucocorticoides actualmente en uso: cortisol , dexametasona , hidrocortisona , metilprednisolona (Medrol), prednisona , prednisolona entre otros. Se diferencian en su farmacocinética (factor de absorción, vida media, volumen de distribución, aclaramiento) y farmacodinámica (por ejemplo, capacidad de actividad mineralocorticoide: sodio (Na + ) y retención de agua ). Debido a que se absorben bien en el intestino , se administran principalmente por vía oral (vía oral), pero también por otras vías, como la aplicación cutánea. Más del 90% de ellos se unen a diferentes proteínas plasmáticas , aunque con diferentes especificidades de unión. Los glucocorticoides endógenos y algunos corticosteroides sintéticos tienen una alta afinidad por la proteína transcortina (también llamada CBG en inglés : proteína de unión a corticosteroides , es decir " proteína de unión a corticosteroides "), mientras que todos se unen a la proteína albúmina . En el hígado, se metabolizan rápidamente por conjugación con un sulfato o ácido glucurónico y se excretan en la orina.
Los efectos secundarios de los glucocorticoides solo aparecen después de una terapia antiinflamatoria e inmunosupresora prolongada y en dosis altas. Todos sus efectos metabólicos se consideran secundarios (a excepción de su uso como terapia de reemplazo para la disfunción pituitaria o insuficiencia suprarrenal):
Por tanto, es de gran importancia utilizar sólo las dosis mínimas eficaces de glucocorticoides y finalizar el tratamiento lo antes posible.
Los citostáticos son fármacos que inhiben la división celular al dañar o destruir las células. Se utilizan principalmente en el tratamiento del cáncer, en particular mediante quimioterapia . Sin embargo, no actúan solo sobre las células cancerosas, sino también sobre todas las células que se dividen rápidamente. Esto es lo que constituye los efectos secundarios de la quimioterapia. Sin embargo, es interesante usarlos porque las células cancerosas generalmente se dividen más rápido que las células normales.
Artículo principal: Citostáticos .Los linfocitos B y T también son células que se dividen rápidamente. Reconocen antígenos específicos y luego se multiplican rápidamente para asegurar la producción de una cantidad significativa de clones para la respuesta inmune. Esto los convierte en objetivos de los fármacos citostáticos. Esta es la razón por la que se pueden usar medicamentos citostáticos cuando existe una respuesta inmune inadecuada. Estos tratamientos se utilizan en dosis más bajas cuando se utilizan con fines inmunosupresores que en el tratamiento del cáncer. Sus efectos antiproliferativos actúan sobre los linfocitos T y B juntos.
Debido a su alta eficacia, los análogos de purina se utilizan con mayor frecuencia.
Agentes alquilantesLos principales representantes de esta clase son las mostazas (ciclofosfamida), nitrosureas, sales de platino (entre otras). Su efecto citostático se lleva a cabo por interacción directa con el ADN (ácido desoxirribonucleico).
La ciclofosfamida es sin duda una de las sustancias inmunosupresoras más potentes. Inhibe la replicación del ADN creando enlaces covalentes entre moléculas. En dosis bajas es un tratamiento muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, anemias hemolíticas autoinmunes, enfermedad de Wegener y otras enfermedades autoinmunes. En dosis altas, existe riesgo de pancitopenia y cistitis hemorrágica.
Están representados por análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de purinas (azatioprina, mercaptopurina), pirimidina e inhibidores de la síntesis de proteínas. Actúan sobre los ácidos nucleicos.
MetotrexatoEl metotrexato es un análogo del ácido fólico. (Actúa uniéndose a una enzima - [dihidrofolato reductasa] - y previene la síntesis de un derivado del ácido fólico - tetrahidrofolato. Esto previene la síntesis de ADN, ARN y por lo tanto la síntesis de proteínas, ya que el ácido fólico está involucrado en la síntesis de ciertos aminoácidos: serina y metionina.) Se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (como la artritis reumatoide) y trasplantes de órganos.
AzatioprinaLa azatioprina es el principal inmunosupresor citostático (antiproliferativo). Se usa ampliamente durante los trasplantes de órganos para controlar las reacciones de rechazo. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN por antagonismo con bases purínicas. Previene la proliferación clonal de linfocitos en el momento de la inducción de la respuesta inmune, y por tanto afecta a todas las células inmunes y a la respuesta humoral . También se usa como terapia para ciertas enfermedades autoinmunes.
Antibióticos citotóxicos Otros citostáticosLos anticuerpos se utilizan en la prevención del rechazo agudo porque proporcionan una inmunosupresión rápida y profunda.
Los anticuerpos policlonales (inmunoglobulinas polivalentes) se obtienen por reacción de suero animal (por ejemplo, conejo) con linfocitos o células tímicas humanas. Se utilizan Ab anti linfocitos y Ab anti timocitos. Forman parte del tratamiento de las reacciones agudas de rechazo resistentes a los corticosteroides y durante los trasplantes de médula ósea (para evitar reacciones huésped-injerto) y se utilizan junto con otras terapias inmunosupresoras, para reducir su dosificación y su toxicidad.
Los anticuerpos monoclonales se dirigen contra antígenos específicos. De esta forma provocan menos efectos secundarios. Los más interesantes son los anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-2 (CD 25) y CD 3. Se utilizan en la prevención del rechazo de órganos trasplantados, pero también para destruir determinadas subpoblaciones de linfocitos.
Otra familia de anticuerpos monoclonales ampliamente utilizada en el tratamiento de linfoproliferaciones o ciertas enfermedades autoinmunes por autoanticuerpos es la familia anti-CD20. Llevado por los linfocitos B en general, este tratamiento permite el agotamiento de los linfocitos B que conduce a la agammaglobulinemia, así como el cese de los síntomas autoinmunes vinculados a estos autoanticuerpos.
Se esperan nuevas moléculas de este tipo en el futuro.
Anticuerpos contra los receptores de células T Anticuerpos contra los receptores de IL-2La ciclosporina y el tacrolimus son inhibidores de la calcineurina . La ciclosporina se ha utilizado desde 1984, es una de las terapias inmunosupresoras más utilizadas.
Cuando las células T colaboradoras interactúan con un antígeno, aumenta la concentración de calcio intracelular; esto da como resultado la activación de la calcineurina fosfatasa intracelular. La calcineurina activa varios factores de transcripción, que se utilizan para la transcripción de IL-2 (interleucina 2). La IL-2 tiene la función de activar los linfocitos T colaboradores y conduce a la producción de otras citocinas. Por tanto, hay una activación de linfocitos citotóxicos y linfocitos NK.
Actuar corriente arriba de la producción de IL-2 influiría en el tamaño de la respuesta inmunitaria.
La ciclosporina se puede administrar por vía oral o intravenosa. Alcanza la concentración sérica máxima de tres a cuatro horas después. La concentración tisular es cuatro veces mayor que la concentración plasmática. En las células, interactúa con una proteína citoplasmática de la familia de las inmunofilinas, la ciclofilina. Este complejo puede unirse a la calcineurina e inhibirla. La ciclosporina es metabolizada por el hígado y excretada en la bilis, su vida media es de aproximadamente 24 horas.
La ciclosporina está indicada para el tratamiento de las reacciones de rechazo agudo, pero debido a su nefrotoxicidad cada vez está siendo reemplazada por nuevos inmunosupresores. Los efectos indeseables son nefrotoxicidad (30 a 70% de los pacientes) principalmente por destrucción de los túbulos proximales; hipertensión arterial, trombosis venosa, cefalea, parestesia, hiperpotasemia e hiperuricemia.
Artículo principal: Opioide
El ácido micofenólico es un ingrediente activo compuesto por micofenolato de mofetilo (MMF) y micofenolato de sodio , una sustancia nueva. Actúa como inhibidor no competitivo, selectivo y reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima clave en la síntesis de novo de guanosina (un nucleótido). A diferencia de otras células del cuerpo humano, los linfocitos B y T dependen mucho más de la síntesis de novo de guanosina.
El FTY120 es una nueva modificación química sintética inmunosupresora del metabolito ISP-1 del hongo Iscaria sincaliri . Es un análogo estructural de la esfingosina que es fosforilada por la esfingosina quinasa en la célula. FTY120 aumenta la expresividad o cambia la función de determinadas moléculas de adhesión ( integrina α4 / β7 ) en los linfocitos, de modo que se acumulan en el tejido linfático (ganglios linfáticos) y hay menos en circulación. Por tanto, se diferencia de todos los demás inmunosupresores conocidos.