Especialidad | Oncología |
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ICD - 10 | C80 |
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Enfermedades DB | 28890 |
La caquexia se refiere a un trastorno del metabolismo provocado por el cáncer , que provoca en el paciente un consumo ( emaciación ) y pérdida de peso . La caquexia por cáncer es una complicación frecuente de las enfermedades cancerosas, en particular en el caso de los tumores malignos del aparato digestivo , y que tiene consecuencias desfavorables sobre el curso de la enfermedad, sobre la calidad de vida y el pronóstico , y que en ocasiones puede por sí sola convertirse inmediatamente en una amenaza para la vida. La caquexia por cáncer es un factor importante en la alta mortalidad de las enfermedades cancerosas.
Las causas moleculares y bioquímicas que conducen a la caquexia por cáncer son muy complejas y aún no se han aclarado por completo ni siquiera se han comprendido. Un papel importante en la formación de este síndrome lo juegan los productos metabólicos del propio tumor y los mensajeros químicos , que se forman en el cuerpo del paciente como resultado de la enfermedad cancerosa. Además, existen factores psicológicos, así como efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer, que pueden provocar la pérdida de apetito en el paciente. A diferencia de la pérdida de peso por desnutrición , la pérdida de sustancia en la caquexia por cáncer no se limita a las reservas de grasa, sino que también disminuye la musculatura esquelética .
Actualmente no existe un tratamiento curativo eficaz. Todos los enfoques terapéuticos ensayados hasta ahora son solo paliativos , es decir, solo con el fin de aliviar la enfermedad.
La mayoría de los autores prefieren el concepto de síndrome de caquexia por cáncer . Esta designación refleja la situación mejor que la clasificación como enfermedad en sí. En la literatura anglosajona, casi siempre hablamos de síndrome de caquexia por cáncer (CCS) o síndrome de anorexia-caquexia por cáncer ( CACS ). La caquexia es una palabra combinada formada del griego κακὸς ( kakos ) = malo y ἕξiς ( hexis ) = estado.
En general, la caquexia se describe como un síndrome multifactorial, que ataca a todas las partes del cuerpo y puede establecerse de manera muy simple en su forma avanzada mediante la pérdida masiva de grasa subcutánea y de musculatura esquelética . Actualmente, no existe una definición estricta o estandarizada de caquexia o caquexia por cáncer, lo que a menudo se ha reclamado, siendo la situación inadecuada debido a la alta prevalencia y gravedad de este síndrome. Lo mismo ocurre con una clasificación de gravedad. Una de las razones de esto es la falta de biomarcadores fiables, con los que caracterizar el diagnóstico de caquexia por cáncer con valores medibles, y así clasificarlo. Debido a la falta de clasificación, actualmente no existe un régimen de tratamiento adaptado a la gravedad del síndrome.
Para los estudios clínicos se han utilizado hasta ahora definiciones muy diferentes para la caquexia por cáncer, por ejemplo orientadas a la pérdida de masa corporal como porcentaje, o la caída por debajo de un valor dado del índice de masa corporal . La falta de una definición estricta hace que la comparación entre varios estudios clínicos sea mucho más difícil.
Según la definición elegida, existen diferentes porcentajes de pacientes oncológicos que también padecen caquexia. Por ejemplo, analizamos un grupo de 8541 pacientes con cáncer con tumores sólidos, de acuerdo con cuatro criterios diferentes. Utilizando el diagnóstico de la CIE-9 como criterio , el 2,4% de los pacientes tendrían caquexia por cáncer. Al expandirnos a las clases de caquexia, anorexia, pérdida anormal de peso o problemas de alimentación de la CIE-9, habríamos tenido un 5,5%. Si tomamos como criterio la prescripción de fármacos como megestrol, oxandrolona , somatotropina o dronabinol , que indican un medicamento contra la caquexia por cáncer, nos encontramos con un 6,4% de los pacientes. Si el criterio para la caquexia por cáncer es superior al 5% de pérdida de masa corporal, entonces el 14,7% de estos pacientes con cáncer habrían cumplido el criterio.
La falta de definición de caquexia tiene efectos negativos en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes afectados. Asimismo, se dificulta el desarrollo y autorización de posibles fármacos. El 13 y14 de diciembre de 2006, se propuso una nueva definición de caquexia en la Conferencia de Consenso de Caquexia en Washington, DC . Según esta definición, la caquexia es “un síndrome metabólico complejo, causado por una enfermedad crónica y caracterizado por la pérdida de masa muscular, con o sin pérdida de grasa. La anorexia (pérdida de apetito), la inflamación , la resistencia a la insulina y el aumento del catabolismo de las proteínas musculares son síntomas secundarios de la caquexia. Debemos distinguir de la caquexia, que se relaciona con un aumento de la tasa de morbilidad : desnutrición , pérdida de masa muscular relacionada con la edad, depresión primaria, malabsorción (disminución del uso de nutrientes) e hipertiroidismo (funcionamiento exagerado de la glándula tiroides ). "
Una recomendación reciente define la caquexia cuando:
Sin embargo, esta definición propuesta aún no se ha utilizado ni en estudios epidemiológicos ni clínicos.
Organo canceroso | Impacto de la pérdida de peso |
Páncreas | 83% |
Estómago | 83% |
Esófago | 79% |
Cabeza - cuello | 72% |
Colon- recto | 55 - 60% |
Bronquios | 50 - 66% |
Próstata | 56% |
Seno | 10 - 35% |
Todos | promedio 63% Datos de |
Aproximadamente el 50% de todos los pacientes con cáncer se ven afectados durante su enfermedad de caquexia por cáncer. La probabilidad de una caquexia cancerosa depende en gran medida del tipo de cáncer. Después de la sepsis (infección sistémica), la caquexia por cáncer es la causa más común de muerte en los casos de enfermedad cancerosa. Según los autores, la proporción de caquexia por cáncer en las causas de muerte por cáncer oscila entre el 20 y el 50%. La gran incertidumbre en la estimación de los datos de prevalencia (número de casos en una población) se debe a la falta de definición de caquexia por cáncer informada anteriormente.
El tipo de cáncer juega un papel importante en la probabilidad de que ocurra la caquexia por cáncer. Así, por ejemplo, alrededor del 80% de los pacientes con cáncer de páncreas mueren a causa de él, y alrededor del 30-50% de los pacientes con cáncer en el área del sistema digestivo. En los tumores de páncreas, la incidencia de caquexia por cáncer, con un 80% en el momento del diagnóstico del cáncer, es máxima. En el caso del cáncer del sistema digestivo (estómago-intestino), hasta el 85% de los pacientes pueden experimentar caquexia por cáncer durante su enfermedad. Los casos de tumores sólidos dan una probabilidad significativamente mayor de la caquexia del cáncer de enfermedades cancerosas del sistema hematopoyético ( leucemias , síndromes mielodisplásicos y otros hematológicas malignas neoplasias ). Una excepción entre los tumores sólidos es el cáncer de mama . En este caso, la probabilidad de caquexia por cáncer es significativamente menor. El desarrollo de la caquexia por cáncer también se produce, para el mismo tipo de tumor, de forma muy individual dependiendo del paciente. La caquexia por cáncer se puede observar en un paciente determinado en todas las etapas del desarrollo del cáncer, pero es particularmente común en la etapa terminal de la enfermedad.
Los niños y los ancianos se ven afectados con especial frecuencia por la caquexia por cáncer.
En términos absolutos, la caquexia por cáncer es una de las causas más comunes de muerte. En Alemania, una estimación aproximada conduce a 50.000 muertes por año por caquexia por cáncer. Debido a la falta de definición de caquexia por cáncer y las prácticas habituales de emisión del certificado de defunción , no se dispone de datos estadísticos.
La caquexia por cáncer se caracteriza principalmente por la pérdida de peso en el paciente, a menudo asociada con anorexia (pérdida del apetito), signos de inflamación , resistencia a la insulina y destrucción de la musculatura esquelética . En muchos casos, la anorexia es un síntoma de caquexia por cáncer, sin embargo, esta última también puede desarrollarse en ausencia de anorexia. La aparición de anorexia acelera la progresión de la caquexia por cáncer.
Mientras que en las personas sanas la pérdida de peso se compensa con un mayor apetito y, por tanto, una mayor ingesta de alimentos, este no es el caso en los pacientes caquéxicos. La caquexia por cáncer provoca debilidad generalizada, pérdida de fuerza e inmovilidad en los pacientes afectados, así como fatiga, pérdida de motivación y depresión , lo que de nuevo conduce a un deterioro de la calidad de vida . La calidad de vida estimada por los propios interesados se ve sustancialmente comprometida por la caquexia por cáncer. Ciertos efectos secundarios de la caquexia por cáncer provocan el agravamiento de este síndrome a través de un efecto de retroalimentación (proceso de autoamplificación). Por ejemplo, la destrucción de proteínas musculares conduce a un aumento en el consumo de energía, lo que a su vez conduce al empeoramiento de la enfermedad. La pérdida de apetito y las náuseas provocan una disminución de la ingesta de alimentos y, por lo tanto, también aumentan el estado catabólico . En realidad, la destrucción de proteínas se limita a la musculatura esquelética. Por otro lado, los órganos internos apenas se ven afectados. Este rasgo también distingue el cuadro de la caquexia por cáncer y el de la desnutrición, en el que, después del agotamiento de las reservas de grasa, se descomponen las proteínas, tanto esqueléticas como viscerales. La masa hepática incluso en pacientes caquéxicos puede aumentar notablemente debido al aumento de las actividades metabólicas y la producción de proteínas de fase aguda .
La primera condición para el diagnóstico de caquexia por cáncer es la existencia de una enfermedad cancerosa diagnosticada con confianza. El diagnóstico de la caquexia por cáncer en sí es muy difícil en la mayoría de los casos. La pérdida de peso en un paciente con cáncer no es necesariamente caquexia. También intervienen una serie de factores psicológicos, como la atresia o la estenosis del tracto digestivo, que pueden ser consecuencia del crecimiento de un tumor. La inflamación de las membranas mucosas de la boca ( estomatitis ), la boca seca o la candidiasis bucal ( aftas bucales ) son posibles manifestaciones secundarias del cáncer, que influyen negativamente en la ingesta de alimentos. Además, las medidas de diagnóstico, o sobre todo las medidas terapéuticas, en particular la quimioterapia o la radioterapia, pueden conducir a la pérdida de peso por disminución del apetito. Incluso cuando se pueden excluir estas influencias, sigue siendo difícil hacer un diagnóstico definitivo. Actualmente, los criterios más importantes para establecer el diagnóstico son la historia clínica y la exploración física del paciente . Se utiliza como referencia el peso corporal antes del inicio de la enfermedad. Se pueden realizar investigaciones antropométricas para el diagnóstico de la caquexia por cáncer. Estos son, además de la pérdida de peso ya mencionada, por ejemplo, la medición de la circunferencia del brazo o el grosor de un pliegue de piel. La bioimpedancia mide la masa de grasa del paciente. Pero este método no está disponible en muchas clínicas y aún no se ha establecido como estándar de diagnóstico para la caquexia por cáncer.
Se puede confiar en ciertos parámetros de laboratorio para respaldar el diagnóstico. Sin embargo, su poder predictivo está muy limitado por modificaciones fisiológicas, condicionadas por la enfermedad maligna subyacente y determinadas medidas terapéuticas. Este tipo de parámetro de laboratorio que respalda el diagnóstico puede ser el contenido de albúmina sérica, que a menudo se reduce en el caso de la caquexia por cáncer, pero que puede falsificarse por alteraciones funcionales del hígado o del riñón, posiblemente provocadas por la enfermedad. La concentración de proteína C reactiva (PCR) a menudo, después de la caquexia por cáncer, puede observarse como una proteína de fase aguda (ASP). Otros PPA, biomarcadores típicos de la inflamación, son la transferrina , la transtiretina y la ferroxidasa . Por otro lado, la PPA se puede observar durante la enfermedad cancerosa en ausencia de caquexia, por lo que estos marcadores no son una medida segura para hacer un diagnóstico de caquexia. También se pueden mostrar valores elevados de concentraciones de glicerina y catecolaminas en la sangre de los pacientes . El alto valor de la concentración de glicerina se debe al mayor catabolismo de la grasa corporal. Un síntoma secundario de la caquexia por cáncer es a menudo la anemia .
En el momento del diagnóstico de cáncer, en aproximadamente el 80% de los casos de cáncer del aparato digestivo superior y el 60% de los pacientes con cáncer de pulmón , hay una pérdida de peso significativa (más del 10% en seis meses). En muchos casos, es la pérdida de peso notada por el propio paciente el primer síntoma de cáncer, que luego, sobre la base del examen médico, se diagnostica como la causa de la pérdida de peso.
En el momento del diagnóstico de cáncer, hasta el 50% se queja de anorexia, una forma de pérdida de apetito y una sensación de saciedad prematura.
La caquexia del cáncer surge a través de un intercambio complejo, aún no completamente aclarado en sus detalles, de productos metabólicos del tumor y mensajeros químicos , formados en el cuerpo del paciente como resultado de la enfermedad cancerosa. Estos cuerpos provocan catabolismo , movilización acelerada de grasa en el tejido adiposo, catabolismo mejorado y anabolismo más lento de proteínas en la musculatura esquelética, así como un mayor consumo de energía de las células corporales (hipermetabolismo).
La caquexia por cáncer implica una afección inflamatoria crónica, similar a la de una infección , inflamación o lesión en el tejido. Se trata de diversas citocinas inflamatorias, prostaglandinas y factores sobreexpresados por las propias células cancerosas. Todas estas sustancias están directamente involucradas en los circuitos reguladores periféricos y centrales de la ingesta de alimentos y el metabolismo y, por lo tanto, son capaces de desencadenar atrofia muscular. Además, intervienen otros factores, como la ingesta reducida de alimentos, la mala digestión, la mala absorción , sobre todo por las sensaciones depresivas del paciente. También las alteraciones del sentido del gusto o del centro del hambre pueden contribuir a la caquexia por cáncer. El sangrado repetitivo, como las úlceras o los pólipos en los cánceres del sistema digestivo, también puede provocar una mayor pérdida de albúmina en el cuerpo.
A partir de cierto tamaño del tumor, se establece la necrosis tumoral . Esto significa que el centro del tumor, con poca irrigación de sangre, ve morir las células tumorales. En la degradación de estas células tumorales, entre otras, se liberan el factor de necrosis tumoral TNFα (anteriormente denominado caquexina, en referencia a la caquexia) y una serie de otras citocinas . Estas sustancias alteran principalmente las funciones de los hepatocitos (células del hígado) y conducen a un balance de nitrógeno negativo. El metabolismo se desequilibra en la dirección del catabolismo . Las citocinas TNFα, interleucina 1, interleucina 6 e interferón-γ se han identificado en varios experimentos como mediadores de la pérdida de masa muscular en la caquexia por cáncer. De hecho, estos cuerpos son, en principio, capaces de desencadenar caquexia. Por ejemplo, en un modelo animal, la inyección de TNFα puede provocar un estado de caquexia. El TNFα provoca una degradación de la grasa corporal y también de la musculatura esquelética. El TNFα influye directamente en el sistema de ubiquitina - proteasoma , el sistema de degradación de proteínas más importante dentro de las células. La formación de derivados reactivos del oxígeno (DRO) conduce a una expresión mejorada del factor de transcripción NF-κB (ver diagrama ). El TNFα disminuye la síntesis de proteínas al disminuir la fosforilación del factor de iniciación eIF4A , que puede unirse más fuertemente a EIF4EBP1 (proteína de unión al factor de iniciación de la traducción 1 4E) y por lo tanto reduce la proporción de eIF4A activo. Por eso se ha asumido durante mucho tiempo que las citocinas mencionadas, y en particular el TNFα, eran la principal causa de la aparición de la caquexia por cáncer.
Sin embargo, en estudios de pacientes con cánceres avanzados y cánceres terminales, se ha encontrado que en los afectados no existe ningún tipo de correlación entre la concentración de estas citocinas y la pérdida de peso o l 'anorexia. Además, no se pudieron demostrar concentraciones más altas de TNFα en el suero de pacientes con cáncer, en comparación con las de individuos sanos. En pacientes afectados por sepsis o caquexia inducida por el SIDA , el nivel plasmático de estas citocinas está notablemente elevado. Para el papel de las citocinas como desencadenantes de la caquexia del cáncer, se puede mencionar el hecho de que las citocinas pueden inhibir la enzima lipoproteína lipasa . Esta inhibición significa que los adipocitos no pueden producir triglicéridos (grasas) y, por lo tanto, no pueden acumularlos. Curiosamente, se observa que la actividad general de la lipoproteína lipasa y también la concentración del ARNm correspondiente en el tejido adiposo es idéntica en pacientes con cáncer y en individuos sanos, mientras que la de la lipasa sensible a hormonas es aproximadamente el doble. La inhibición de la producción de TNFα, como enfoque terapéutico, no conduce a ninguna mejora en la salud. Sobre la base de estos datos, ahora asumimos que el TNFα, la interleucina 1, la interleucina 6 y el interferón γ estarían en principio en condiciones de desencadenar caquexia, como en el caso del sida o la sepsis, pero no son el factor principal en caquexia por cáncer.
Los tumores producen mensajeros químicos catabólicos. Entre estos mensajeros químicos identificados hasta ahora, los factores más importantes en la patogénesis de la caquexia del cáncer son el factor inductor de proteólisis y el factor movilizador de lípidos (FML). Estos factores afectan cambios neurohormonales y metabólicos complejos, aún no completamente aclarados, que pueden conducir al intercambio catabólico y la deficiencia de nutrientes.
Factor movilizador de lípidos (FML)De la orina de pacientes que padecen caquexia por cáncer, se aisló por primera vez a mediados de la década de 1990 un péptido que no se encuentra en pacientes con cáncer sin pérdida de peso y que es capaz de provocar una lipólisis en un modelo animal. Este péptido, llamado factor movilizador de lípidos, actúa directamente sobre los adipocitos y estimula la lipólisis allí mediante un proceso que involucra al AMPc , que tiene lugar por su mecanismo de manera similar al de las hormonas lipolíticas. La MLF es un homólogo de 43 kDa de la proteína de unión al zinc plasmático, la glicoproteína α-2 (ZAG). Si a los ratones se les inyecta MLF, estos animales pierden grasa corporal sin afectar la ingesta de alimentos. ZAG es sobreexpresado por adipocitos univacuolares de tejido graso blanco en ratones caquéxicos. Con base en la situación de los datos, actualmente se asume que la FML hace una contribución importante al catabolismo de la grasa corporal (ver diagrama ).
Factor inductor de proteólisisA mediados de la década de 1990, se aisló una glicoproteína sulfatada con una masa molecular de 24 kDa de ratones con adenocarcinoma MAC16 , que conduce a la caquexia por cáncer al inducir el catabolismo de la musculatura esquelética. Este péptido, más tarde denominado factor inductor de proteólisis (FIP) también se ha encontrado en la orina de pacientes que padecen caquexia por cáncer. Sin embargo, no se encontró en pacientes con cáncer sin pérdida de peso o en pacientes con pérdida de peso no causada por cáncer. Estos resultados se confirmaron en una serie de otros experimentos y estudios. La presencia de FIP indica pérdida de peso por caquexia por cáncer. NF-κB es el intermediario para la síntesis de proteínas inducida por FIP en la musculatura esquelética mediante un aumento de eIF2 en la subunidad α de esta última. El bloqueo del receptor FIP o la cascada de señales en la musculatura esquelética se considera un punto de abordaje potencial para el tratamiento medicinal de la caquexia por cáncer ( ver diagrama ).
En experimentos con animales, se ha podido demostrar, además del catabolismo de la musculatura esquelética, un aumento de la producción de prostaglandina E 2 . In vitro , FIP se une con muy alta afinidad en el dominio nanomolar al sarcolema de las células del músculo esquelético de ratones, cerdos y humanos, y a mioblastos de ratón. FIP es un marcador potencial para el diagnóstico de caquexia por cáncer. La función de la FIP en la caquexia por cáncer humano no es juzgada de la misma manera por todos los grupos de trabajo y es objeto de discusiones muy controvertidas. En algunos estudios se obtuvieron resultados contrarios a los datos previos. Además, no se pudo encontrar correlación entre la presencia o ausencia de FIP y el pronóstico de un paciente.
Durante mucho tiempo, se asumió que la desnutrición y la pérdida de peso en muchos pacientes con cáncer eran el resultado únicamente de la pérdida del apetito ( anorexia ). La pérdida de apetito puede deberse a obstrucciones (constricciones, oclusiones) del tracto digestivo debido al tumor, dolor , efectos secundarios de la terapia contra el cáncer, náuseas o cambios en el sentido del gusto . Como la anorexia puede ocurrir en pacientes con cáncer también en ausencia de estos síntomas, o después de su tratamiento, se cree que los cambios causados por el tumor pueden causar pérdida de apetito. El índice de masa corporal (IMC) de los pacientes con cáncer está correlacionado como en los individuos sanos con la concentración de leptina . Es decir, para un valor de IMC alto, se mide una gran concentración de leptina en el suero. La leptina es una sustancia semioquímica importante, producida por los adipocitos, que limita la aparición de la sensación de hambre . Ciertas citocinas pueden influir en la producción de leptina en los adipocitos. En pacientes con cáncer en una etapa avanzada, la concentración sérica de la citocina interleucina 6 (IL6) aumenta significativamente, lo que en los pacientes afectados conduce a una disminución del nivel de leptina en sangre. La tasa de letalidad en pacientes con concentraciones elevadas de IL6 y, como resultado, niveles de leptina particularmente bajos aumenta significativamente. Además de la modificación de la producción de leptina, la actividad de la enzima ácido graso sintasa (FAS, siglas en inglés) y la de la hormona melanotrópica (MSH) aparentemente juegan un papel importante en la anorexia.
Si la pérdida de apetito durante el cáncer se trata con medicamentos, o sustancias que estimulan el apetito, o alimentos artificiales ( por vía enteral o parenteral ), no hay mejoría en el metabolismo aumentando el anabolismo (aumento de peso corporal) o por disminución del catabolismo (pérdida de masa). Las ganancias de peso medibles obtenidas por la administración de sustancias estimulantes del apetito se limitan al aumento de tejido graso y la incorporación de agua al mesénquima de los pacientes caquéxicos tratados. La masa muscular apenas se fortalece.
A diferencia de la anorexia, donde la masa corporal excluida la grasa (masa magra) permanece en gran parte preservada, en la caquexia por cáncer, la musculatura esquelética también se reduce. Se puede perder hasta el 80% del tejido graso y la musculatura esquelética. Por ejemplo, en pacientes con cáncer de pulmón, que perdieron el 30% de su masa corporal original debido a la enfermedad, la pérdida de peso proviene de una reducción del 85% de la grasa y del 75% de las proteínas del músculo esquelético.
La anorexia es un síntoma adicional, que muy a menudo acompaña a la caquexia por cáncer, como resultado de una alteración en la señal del apetito, pero no es responsable de la pérdida masiva de proteínas musculares durante el cáncer. En el espacio lingüístico anglosajón se ha establecido el concepto de Síndrome de Anorexia- Caquexia por Cáncer (CACS) en lugar del concepto de Caquexia por Cáncer .
De acuerdo con el modelo obsoleto de la aparición de caquexia por cáncer, se asumió que el mayor requerimiento de energía del tumor era el principal responsable de este síndrome. Esta tesis fue generalmente reconocida hasta la década de 1980 y todavía hoy se mantiene ampliamente entre la población, pero ya no puede respaldarse de esta forma. Los tumores muy grandes pueden aumentar la necesidad de alimentos en los pacientes afectados. Pero esta mayor necesidad no es la causa de la caquexia por cáncer.
La caquexia por cáncer puede ocurrir independientemente del tamaño y la extensión del tumor, e independientemente de si hay metástasis. El riesgo de aparición de caquexia por cáncer depende claramente más del tipo de enfermedad cancerosa que, por ejemplo, del tamaño del tumor, su ubicación o el grado de metástasis. Se puede observar caquexia para ciertos tipos de tumores a partir de un volumen de 5 cm 3 , mientras que para otros carcinomas, los tumores grandes no desencadenan caquexia. Esta es una indicación de que los tumores caquéxicos exhiben una expresión génica alterada, lo que permite que las células cancerosas produzcan proteínas lipolíticas (que degradan las grasas) y proteolíticas (que degradan las proteínas), que permiten la caquexia.
En una serie de diversos estudios, se ha investigado si el metabolismo basal ( gasto energético en reposo , REE) de los pacientes caquéxicos está aumentado. Los datos son parcialmente contradictorios, incluso sin una causalidad significativa (ver efecto placebo ). La investigación muestra para algunos un aumento del metabolismo basal, para otros exactamente lo contrario, o incluso un metabolismo basal sin cambios, por lo que por el momento no tenemos resultados seguros sobre este tema.
Para tumores lo suficientemente grandes, puede ocurrir un consumo de energía adicional de hasta 300 kcal / d . Los tumores consumen grandes cantidades de glucosa que, debido a las condiciones anaeróbicas dentro del tumor, se descompone en lactato . El lactato se transforma nuevamente en glucosa en el hígado mediante el ciclo de Cori (ver diagrama ). Este proceso consume mucha energía. En individuos sanos, la fracción de glucosa recuperada por el ciclo de Cori es aproximadamente del 20%, mientras que en los pacientes caquéxicos es aproximadamente del 50%. Esto corresponde entonces a una fracción del 60% de la producción total de lactato. Este requerimiento adicional de energía no es ciertamente la causa de la caquexia por cáncer, sino un aspecto importante para la dieta del paciente.
En este momento, no existen medicamentos aprobados por la FDA o la EMA para el tratamiento de la caquexia por cáncer. Algunos complementos alimenticios , así como los medicamentos autorizados para otras indicaciones ( uso no indicado en la etiqueta ), a veces se utilizan para el tratamiento. Su uso es puramente paliativo . Actualmente no se conoce ningún tratamiento curativo directo. La curación solo es posible cuando se elimina el cáncer que causa la caquexia por cáncer (tratamiento indirecto). Esta sería la terapia más eficaz para la caquexia por cáncer. Dado que la caquexia por cáncer generalmente no ocurre hasta una etapa avanzada de la progresión del cáncer, las posibilidades de recuperación del cáncer y, por lo tanto, de la caquexia suelen ser muy bajas. En muchos casos, la cura de la enfermedad subyacente "cáncer" mediante medidas terapéuticas ya no es posible. Los pacientes afectados se resisten a la terapia, han ido más allá de la terapia. El objetivo real de la terapia en la caquexia por cáncer es mejorar significativamente la calidad de vida del paciente en cuestión. Además, se puede alargar el tiempo de vida total y fortalecer el cuerpo para las medidas terapéuticas contra el cáncer (operación, quimioterapia , radioterapia ).
Las medidas actualmente establecidas para el tratamiento de la caquexia por cáncer son insuficientemente efectivas, por lo que su éxito es muy modesto. Las causas son, por un lado, un conocimiento insuficiente de la patogenia de la caquexia del cáncer y, por otro lado, la multiplicidad de factores que influyen en esta patogénesis. Por este segundo aspecto, se asume que no existirá, ni siquiera en el futuro, un enfoque terapéutico universal para solucionar el problema. Además, es necesario combinar varios tipos de tratamiento juntos. Algunos oncólogos están considerando una futura terapia contra el cáncer combinada con la terapia contra la anorexia y la caquexia del cáncer desde el inicio del diagnóstico de cáncer. Esto promete efectos de sinergia que se manifiestan tanto por una mejor tasa de acción de la terapia contra el cáncer como por una calidad de vida mucho mejor.
La medida terapéutica más inmediata es aumentar la ingesta alimentaria del paciente. Incluso si la falta de apetito del paciente puede superarse y las necesidades alimentarias pueden satisfacerse mejor de lo necesario, posiblemente mediante la alimentación artificial con alimentos con alto contenido energético, estas medidas por sí solas no conducen a un aumento de la masa corporal, excluidas las grasas y el agua. La destrucción catabólica de proteínas en la musculatura esquelética no puede detenerse con estas medidas, y mucho menos revertir. La administración de sólo sustancias aperitivas tampoco puede evitar la degradación catabólica.
GrelinaLa grelina ( (en) G recimiento H ormone Rel facilidad En ducing , con una referencia a la raíz indoeuropea GHRE = crecer , crecer) es un aperitivo hormona peptídica compuesta de 28 amino ácidos . Se forma en el revestimiento del estómago a partir de la proteína precursora compuesta por 117 aminoácidos mediante modificación postraduccional . Actualmente es la única hormona identificada que circula en el cuerpo humano y estimula el apetito. La grelina estimula la secreción del neuropéptido Y (NPY), que influye notablemente en el hambre y la motilidad del sistema digestivo.
En experimentos preclínicos con organismos modelo , se han obtenido resultados muy prometedores con el tratamiento de ratones caquécticos con grelina. Se ha demostrado la estimulación del apetito y una mayor ingesta de alimentos; y también el aumento de masa muscular. Además, se han observado efectos positivos sorprendentes contra las alteraciones digestivas y los vómitos durante la quimioterapia simultánea.
La grelina se puede administrar por vía subcutánea o intravenosa . En general, está bien respaldado. Prácticamente no se conocen efectos secundarios . El crecimiento tumoral no se estimula tomando grelina. Sin embargo, en un modelo animal, así como en las primeras pruebas en humanos, se observó resistencia a la grelina después de dosis repetidas, lo que podría compensarse aumentando las dosis. El mecanismo de resistencia es similar al de la resistencia a la insulina. También se discuten los peligros de la diabetes mellitus como resultado de tomar grelina durante mucho tiempo.
La grelina todavía se encuentra en ensayos clínicos. Aún no se ha demostrado la eficacia en humanos con indicación de caquexia por cáncer (fase III satisfactoria). Solo después de esto puede tener lugar la autorización, luego la introducción en el mercado.
MegestrolEl megestrol es una hormona sexual del grupo de las progesteronas . Esta sustancia tiene un efecto orexigénico (aperitivo) demostrado. En 1993, la FDA aprobó el megestrol para el tratamiento de la anorexia, la caquexia o la pérdida de peso inexplicable en pacientes con SIDA . No existe autorización para pacientes con cáncer que padecen caquexia. Este medicamento se tolera bien y tiene pocos efectos secundarios. El mecanismo de estimulación del apetito aún no está claro. Se ha demostrado que el megestrol aumenta el apetito en pacientes con caquexia por cáncer y aumenta el peso. Sin embargo, no se ha demostrado una mejora significativa en la calidad de vida durante la investigación hasta la fecha. El tiempo de supervivencia no aumentó en comparación con los pacientes que recibieron placebo .
En presencia de anorexia sin caquexia, el megestrol es eficaz. Por otro lado, en el caso de los pacientes caquécticos, el aumento de peso se debe al aumento de tejido graso y al almacenamiento de agua en el mesénquima . Sin embargo, no se produce el efecto deseado de aumentar la masa del músculo esquelético.
CannabinoidesLos cannabinoides endógenos humanos tienen una acción estimulante del apetito. El mismo efecto se conoce desde la antigüedad de los cannabinoides vegetales, por ejemplo, el del cáñamo ( cannabis sativa ). El efecto apetitoso del Δ9- tetrahidrocannabinol (THC), el principal ingrediente activo de la cannabis sativa , y el THC parcialmente sintético dronabinol , han demostrado su efecto estimulante del apetito. Estas sustancias, utilizadas como fármacos para el tratamiento de la anorexia y la caquexia en pacientes con sida, están autorizadas en los Estados Unidos como antieméticos para el cáncer.
Sin embargo, en un gran estudio de fase III aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebos en 289 pacientes, no se pudo mostrar una diferencia en el apetito en un período de seis semanas entre el lote de THC y el lote de placebo, náuseas, estado de ánimo o calidad de vida. Otros estudios comparativos conducen a resultados similares.
Otros estimulantes del apetito o antagonistas de la serotonina también han demostrado en ensayos clínicos que no pueden detener la pérdida gradual de peso en la caquexia por cáncer.
Las proteínas de fase aguda (APP) se producen principalmente en las reacciones hepáticas durante la inflamación aguda o crónica y se descargan en el torrente sanguíneo. La producción de PPA es estimulada principalmente por marcadores semioquímicos como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la interleucina 6 (IL6). Las proteínas de fase aguda incluyen la proteína C reactiva (PCR), así como varias proteínas de transporte y del complemento . Los PPA actúan en particular sobre el sistema nervioso central y actúan allí sobre el apetito, los hábitos alimentarios y el metabolismo ( ver diagrama ). Todavía no está claro qué funciona la PPA, cómo y dónde, y esto se está investigando actualmente. La producción de PPA aumenta especialmente en el cáncer de páncreas , pulmón , esófago o riñón . Un enfoque terapéutico para el tratamiento de la caquexia por cáncer es inhibir los PPA o semioquímicos que desencadenan la producción de PPA en el hígado.
Anti-inflamatorio no esteroideoLas combinaciones con acción antiinflamatoria, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el ibuprofeno o la indometacina , bloquean de forma inespecífica las proteínas de fase aguda. Tanto en el modelo animal como en pacientes con cáncer de páncreas o cáncer de colon , el metabolismo de las proteínas puede verse influido positivamente. Con indometacina, el tiempo de supervivencia aumentó significativamente. Además de estos enfoques inespecíficos para la inhibición de proteínas de fase aguda, se busca la inhibición de PPA definidos, o semioquímicos que inducen la producción de PPA. Un ejemplo de esto es la inhibición de IL6. Sin embargo, las pruebas realizadas hasta ahora no han tenido éxito.
Inhibidores de la inflamación por esteroidesLos inhibidores de la inflamación esteroideos, como el glucocorticoide prednisolona , muestran resultados positivos en estudios clínicos. A menudo se han administrado glucocorticoides para el tratamiento de la caquexia por cáncer. El efecto secundario de aumento de peso a menudo indeseable de los glucocorticoides es simplemente deseable en el caso de esta aplicación. La prednisolona y la dexametasona aumentan significativamente el apetito de los pacientes y, por tanto, mejoran su calidad de vida. Además, el efecto inhibidor de la inflamación inhibe las citocinas. Pero el efecto de los glucocorticoides es de corta duración y la condición de la musculatura esquelética no mejora con la administración de glucocorticoides. La vida útil general aumenta significativamente en comparación con la administración de placebos. Sin embargo, los efectos secundarios de los glucocorticoides, como náuseas, dolor, retención de líquidos, debilidad y resistencia a la insulina, incluso osteoporosis e inmunosupresión , son tan grandes que el beneficio terapéutico es muy cuestionable y controvertido. Para el tratamiento de la caquexia por cáncer, no se han establecido glucocorticoides.
Inhibidores de TNFα (talidomida)Los ensayos del enfoque de inhibición del TNFα parecen ser más prometedores. La talidomida es un antagonista de TNF y TGF-β . Tanto en un modelo animal como en los primeros ensayos clínicos se han obtenido resultados positivos. Por ejemplo, la administración de talidomida provocó en 8 de cada 10 pacientes con cáncer de esófago inoperable un aumento de la grasa corporal y la masa corporal excluyendo el agua. En pacientes con cáncer de páncreas , la pérdida de masa de músculo esquelético se redujo significativamente. Sin embargo, el tiempo de supervivencia de los pacientes tratados con talidomida no pudo prolongarse, en comparación con el de un grupo de placebo, aunque en muchos pacientes con cáncer de páncreas, la caquexia por cáncer es la causa inmediata de muerte. La talidomida y otros inhibidores se han probado en una serie de estudios clínicos controlados para la terapia de la caquexia por cáncer, pero su eficacia terapéutica aún deja mucho que desear.
La destrucción de proteínas en la musculatura esquelética resulta, independientemente de los desencadenantes semioquímicos, del sistema ubiquitina - proteasoma . Por tanto, un punto de enfoque terapéutico es reducir la actividad del proteasoma. Varios inhibidores del proteasoma se encuentran en ensayos clínicos. El primero autorizado en Estados Unidos y la Comunidad Europea, bortezomib , es eficaz contra el mieloma múltiple .
Ácido Β-hidroxi β-metilbutíricoEl ácido Β-hidroxi β-metilbutírico (HMB) es un producto metabólico del aminoácido esencial leucina . Aproximadamente el 5% de la leucina digerida se metaboliza a HMB. El HMB se ofrece como complemento alimenticio y está presente en el cuerpo humano en particular por su actividad anabólica, anti-catabólica y lipolítica . Por lo tanto, muchos culturistas o atletas de fuerza o resistencia toman HMB para aumentar legalmente la masa muscular o la capacidad de rendimiento. En atletas entrenados, sin embargo, no se puede medir ningún aumento en el rendimiento ni para los esfuerzos aeróbicos ni para los esfuerzos anaeróbicos mediante la ingestión de HMB.
En el caso del modelo animal de ratón caquéctico, se ha demostrado que se reduce la destrucción de proteínas y se estimula el aumento de la masa muscular. Si a los animales de prueba se les administra HMB al mismo tiempo que PIF, que estimula el sistema ubiquitina-proteasoma, la acción de PIF se compensa completamente con HMB. Aparentemente, el HMB actúa sobre la regulación de la expresión de NF-κB, que es producido menos abundantemente por las células. El mecanismo para aumentar la masa proteica resulta del receptor mTOR , cuya fosforilación aparentemente es estimulada por HMB.
Se han realizado una serie de estudios clínicos en sujetos sanos, tanto entrenados como no entrenados, con HMB. Los resultados son parcialmente contradictorios. Sin embargo, existe un apoyo concluyente al hecho de que la administración de HMB contra la caquexia por cáncer puede ser una forma terapéutica futura eficaz. En un estudio de pacientes con emaciación, se demostró un aumento de la masa corporal magra mediante la administración de HMB combinado con los aminoácidos arginina y glutamina . En un estudio de fase III , doble ciego y controlado con placebo de 472 pacientes, aumentó la masa corporal magra de los pacientes que recibieron HMB junto con arginina y glutamina. Sin embargo, solo el 37% de los pacientes llegaron al final del estudio, por lo que no se pudieron lograr los objetivos primarios y secundarios del estudio y, por lo tanto, no se pudo evidenciar la eficacia del HMB para el estudio. ser proporcionado. Además, se necesitan estudios de base amplia para proporcionar pruebas de eficacia.
BortezomibEl Bortezomib es un inhibidor del proteasoma autorizado para el tratamiento del mieloma múltiple . Este compuesto no ha mostrado una acción suficiente en estudios clínicos destinados a retrasar o incluso detener la destrucción proteolítica de los músculos en la caquexia por cáncer.
Ácido eicosapentaenoicoEl ácido eicosapentaenoico , a menudo abreviado como EPA ( ácido eicosapentaenoico en inglés ) es un ácido graso varias veces insaturado de la clase de omega-3 . Es uno de los compuestos esenciales de ciertos aceites de pescado, especialmente el pescado azul . EPA tiene propiedades antiinflamatorias y es el único complemento alimenticio capaz de influir en el proteasoma por diversos mecanismos. La EPA reduce la actividad del proteasoma, que descompone las proteínas de las células del cuerpo en fragmentos. La descomposición de las proteínas musculares debería poder reducirse, según el modelo de acción. En los primeros estudios de pacientes con cáncer de páncreas , se podría reducir la pérdida de peso caquéxica. Durante estos estudios, los pacientes toleraron bien el EPA sin efectos secundarios significativos. Este éxito no pudo repetirse en tres estudios doble ciego, de muestra grande, aleatorizados y controlados con placebo. Con el modelo animal del ratón, no se pudo demostrar ninguna influencia de EPA sobre la síntesis de proteínas.
La hormona insulina es un poderoso regulador de la circulación de proteínas en el cuerpo. La administración de insulina puede estimular la ingesta de carbohidratos en pacientes con emaciación. En un estudio clínico, los pacientes con varios cánceres aumentaron su masa corporal, pero principalmente a través de una mayor proporción de grasa corporal. La masa sin grasa se mantuvo sin cambios. El crecimiento del cáncer no se vio influenciado por la administración de insulina y el tiempo de supervivencia aumentó ligeramente en comparación con el grupo de control.
Sulfato de hidracinaEl sulfato de hidracina fue uno de los primeros fármacos utilizados contra la caquexia por cáncer. Este compuesto es un inhibidor de la gluconeogénesis , es decir, la formación de glucosa en el cuerpo a partir de compuestos que no son carbohidratos. El sulfato de hidracina desactiva la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa en el mismo . En los primeros estudios clínicos, se encontró en pacientes tratados en una etapa tardía de la enfermedad que mejoró la tolerancia a la glucosa, disminuyó la circulación de la glucosa, aumentó la ingesta de alimentos y estabilizó o incluso aumentó el peso corporal. Los efectos secundarios no deseados fueron bajos allí. La intención de administrar sulfato de hidracina se basó entonces en la suposición de que la glucogénesis incontrolada estaba estrechamente relacionada con la caquexia por cáncer.
En estudios posteriores, se demostró que la administración de sulfato de hidracina para la terapia de la caquexia por cáncer era ineficaz, lo que desde entonces ha hecho que este enfoque sea obsoleto .
Terapia genéticaLa folistatina y la miostatina son dos proteínas específicas del cuerpo que controlan el crecimiento muscular. Mientras que la folistatina estimula el crecimiento muscular, la miostatina tiene el efecto exactamente opuesto. Estos dos compuestos forman el sistema de control que controla el crecimiento muscular en los mamíferos . La administración o la sobreexpresión celular de folistatina, o la inhibición de la miostatina, o la parada del gen que codifica la miostatina, son enfoques terapéuticos potenciales para la caquexia por cáncer. Con estos enfoques, podría ser posible luchar contra la destrucción de la masa muscular durante la caquexia por cáncer. Los primeros éxitos se han logrado en modelos animales. Este enfoque terapéutico se encuentra todavía en la fase preclínica y, incluso después de una demostración de su eficacia, todavía faltarán muchos años para su autorización como fármaco.
El grado de gravedad de la caquexia por cáncer se correlaciona inversamente con la esperanza de vida media de un paciente con cáncer. Es decir, cuanto más marcada es una caquexia cancerosa, más corta es la vida del paciente. Básicamente, la caquexia por cáncer está relacionada con un mal pronóstico para el paciente. La pérdida de peso durante la enfermedad del cáncer es un factor pronóstico autónomo. La caquexia por cáncer aumenta la probabilidad de complicaciones posoperatorias y también tiene una influencia negativa en el éxito de la quimioterapia. Las pacientes con cáncer de mama sin caquexia por cáncer responden en promedio 2,5 veces mejor a la quimioterapia que las pacientes con caquexia por cáncer. Incluso una pérdida relativamente pequeña de masa corporal, como menos del 5%, puede deteriorar significativamente el pronóstico.
La posibilidad de curación radica únicamente en la curación de la enfermedad cancerosa que causa la caquexia por cáncer.