El sistema inmunológico adaptativo se refiere a las células T , que contribuyen a la inmunidad mediada por células , y las células B , que son responsables de la inmunidad mediada por humoral . Estas dos poblaciones de células tienen propiedades y funciones que son distintas de las células del sistema inmunológico innato .
Hay dos características principales específicas de la inmunidad adaptativa.
El sistema inmunológico adaptativo permite desarrollar la inmunidad adquirida a lo largo de la vida que, junto con el sistema inmunológico innato, constituye el fenotipo inmunológico de los individuos.
Aparecido en peces cartilaginosos hay 500 millones de años, el sistema inmunológico adaptativo existe solo en agnathans ( vertebrados sin mandíbulas ) y gnatóstomos (vertebrados con mandíbulas).
La inmunidad adaptativa se activa como resultado del reconocimiento de agentes infecciosos por parte del sistema inmunológico innato . Aunque la inmunidad innata permite reconocer familias de patógenos gracias a receptores específicos de los cuales hay varios tipos correspondientes a varias clases de patógenos, no puede reconocer una especie en particular: por ejemplo, puede reconocer bacterias Gram-negativas, pero ella no puede distinguir qué especie Gram negativa está causando la infección.
La inmunidad adaptativa es específica para una especie determinada y tiene un mecanismo de memoria. El sistema inmune adaptativo permite amplificar la respuesta inmune y confiere tanto una respuesta específica al antígeno, y por tanto particularmente adaptada al agente infeccioso, y una respuesta de memoria que permite una eliminación más eficiente del mismo agente infeccioso si el organismo está nuevamente confrontado con él. Las células de inmunidad adaptativa constituyen, por tanto, un complemento esencial de la respuesta inmune innata.
La especificidad y la memoria son las dos características principales del sistema inmunológico adaptativo.
Otra característica importante de la inmunidad adaptativa es la necesidad de involucrar a un gran número de células específicas para combatir un patógeno específico. Esta multiplicación específica es la expansión clonal. Lleva varios días, por lo que los efectos de la inmunidad adaptativa no aparecen hasta aproximadamente siete días.
Al comienzo de XX XX siglo, los biólogos creían que, dado el gran número de posibles patógenos, que no era posible para el cuerpo para producir, por adelantado, receptores para todos los antígenos patógenos. Los biólogos creían que la penetración de un microbio conducía a la producción por parte del cuerpo de receptores capaces de reconocer al microbio, luego que en una segunda vez estos receptores recién sintetizados señalaron la presencia de un microbio a los linfocitos que finalmente produjeron anticuerpos. Esta teoría se denominó teoría intervencionista. Esta teoría está equivocada.
El cuerpo produce receptores para todos los microbios presentes y futuros de antemano. Si esta producción dependiera del genoma presente en los linfocitos, el tamaño del genoma de los linfocitos que contiene menos de 25.000 genes sería insuficiente. Se necesitarían millones de genes para almacenar tanta información.
El cuerpo puede producir miles de millones de receptores a través de un mecanismo llamado recombinación somática, que ocurre en el ADN de los linfocitos B y T en los ganglios linfáticos. La producción de receptores de linfocitos B y T va acompañada de cambios en el ADN de estos linfocitos.
El repertorio inmune es el conjunto formado por linfocitos B y T que tienen un receptor de membrana específico para un patógeno. Solo una parte del repertorio de linfocitos puede reconocer un antígeno dado, por lo tanto, solo una parte del repertorio de linfocitos es activada por un antígeno dado en un contexto infeccioso.
Las inmunoglobulinas son estructuras proteináceas que se presentan en dos formas: las inmunoglobulinas de membrana en linfocitos B vírgenes que recibirán el antígeno patógeno e inmunoglobulinas solubles que son secretadas al plasma por las células plasmáticas (células derivadas de linfocitos B). Las inmunoglobulinas solubles se denominan anticuerpos y se unirán al patógeno.
La inmunoglobulina está formada por dos cadenas de proteínas: la cadena pesada y la cadena ligera.
Hay cinco clases, a veces llamadas isotipos, de inmunoglobulinas designadas por una letra del alfabeto (esta letra del alfabeto es en realidad la primera letra del nombre de la letra griega dada por los biólogos a cada cadena pesada): inmunoglobulina A, inmunoglobulina D , inmunoglobulina E, inmunoglobulina G, inmunoglobulina M.
Las inmunoglobulinas de membrana se adhieren a los linfocitos B vírgenes a través de un área pequeña: el área de anclaje de la membrana ( receptor de células B ). La porción vertical de una inmunoglobulina, que consta solo de una cadena pesada, se denomina dominio Fc. El dominio Fc determina la función de la inmunoglobina: es por ejemplo en esta parte donde se unen las proteínas del sistema del complemento y las células que tienen una acción fagocítica como los receptores Fc de un macrófago ( Receptores Fc ). Es al final de las porciones variables donde se reconocen los antígenos del patógeno.
La inmunoglobulina se divide en dos regiones: la región constante (en púrpura en el diagrama) idéntica para todas las inmunoglobulinas de la misma clase y una región variable (en verde en el diagrama). La síntesis (formación) de la parte variable es un proceso complejo porque incluye una región hipervariable (al final de la región variable) llamada CDR ( Regiones determinantes complementarias ) donde se une el antígeno.
AntígenoUn antígeno es cualquier molécula reconocida por los linfocitos B o T mediante inmunoglobulinas secretoras y / o de membrana. Las partes del antígeno que son reconocidas por un anticuerpo se denominan epítopos y la parte del anticuerpo que reconoce el epítopo se llama paratope . La mayoría de los antígenos tienen múltiples epítopos.
La mayoría de las moléculas, proteínas , glicoproteínas , polisacáridos , lipoproteínas , lipopolisacáridos y ácidos nucleicos pueden ser antígenos. Este es incluso el caso de productos químicos como metales pesados o narcóticos .
Diferentes tipos de antígenoLos autoantígenos son antígenos que forman parte del propio cuerpo: estos son los antígenos del yo.
Los antígenos que no pertenecen al propio cuerpo son los antígenos del no-yo del que hay dos categorías:
La inmunogenicidad es la capacidad de un antígeno para producir una respuesta por parte del sistema adaptativo. Algunos antígenos no producen una respuesta inmunitaria. Un antígeno de bajo peso molecular se llama hapteno y necesita un portador para provocar una respuesta inmune del sistema adaptativo.
Parte variable de inmunoglobulinaPara que la respuesta inmune adaptativa reconozca, elimine y "recuerde" los múltiples antígenos expresados por los múltiples agentes infecciosos encontrados a lo largo de la vida, el sistema inmune debe ser capaz de reconocer una gran cantidad de antígenos diferentes. Un ser humano es a priori capaz de producir casi un billón de anticuerpos diferentes.
La multitud de receptores de antígenos se produce mediante un proceso llamado selección clonal . Según la teoría de la selección clonal, al nacer, un animal genera aleatoriamente una inmensa diversidad de linfocitos, cada uno de los cuales expresa un receptor de antígeno único a partir de un número limitado de genes. Para generar receptores de antígenos únicos, estos genes se someten al proceso de recombinación somática , durante el cual cada segmento de gen se recombina con el otro para formar un solo gen. El producto de este gen da así un receptor antigénico o un anticuerpo único para cada linfocito, incluso antes de que el organismo se enfrente a un agente infeccioso, y prepara al organismo para reconocer un número casi ilimitado de antígenos diferentes.
Diferentes clasesHay cinco clases o isotipos de inmunoglobulinas. Esta clasificación depende del área constante de la inmunoglobulina (violeta).
La inmunoglobulina D existe solo en forma de membrana. No hay inmunoglobulina D soluble (en la sangre).
La inmunoglobulina M tiene una forma secretada diferente a la forma de membrana. La inmunoglobulina M soluble se compone de cinco inmunoglobulinas M o pentámeros. Por tanto, cada pentámero tiene diez sitios de reconocimiento de antígenos, lo que hace que esta inmunoglobulina sea particularmente eficaz para el reconocimiento de antígenos patógenos.
Las inmunoglobulinas D y las inmunoglobulinas M son inmunoglobulinas que se encuentran en la superficie de los linfocitos B vírgenes.
La inmunoglobulina A en su forma soluble es un dímero. El enlace que conecta las dos inmunoglobulinas se llama cadena J. Es el anticuerpo más presente en las mucosas respiratoria, digestiva y genital.
Las inmunoglobulinas E y G se secretan como monómeros.
Codicia de anticuerposLa codicia por los anticuerpos es un concepto muy importante. La codicia es la capacidad (fuerza de unión) de un anticuerpo para unirse a un antígeno.
La avidez del anticuerpo depende de dos factores:
La avidez de las inmunoglobulinas G se usa ampliamente para determinar la datación de una infección viral ( rubéola , varicela , etc.) o parasitaria ( toxoplasmosis ) en mujeres embarazadas. La codicia fuerte indica una vieja infección. La hipótesis de una infección al inicio del embarazo se elimina así al localizar la infección antes del embarazo. El inicio de una fuerte avidez por las inmunoglobulinas varía según la infección. Por ejemplo, para los anticuerpos toxoplasmáticos, la avidez aumenta 4 meses después de la infección. Una fuerte avidez por los anticuerpos antitoxoplasmáticos en una mujer embarazada de 10 semanas (2,5 meses) con sospecha de infección por toxoplasma al comienzo del embarazo indica que esta infección ocurrió antes del embarazo.
Recuerde que los linfocitos B son responsables de la inmunidad humoral al producir anticuerpos. Esta inmunidad ataca principalmente al microbio extracelular o antes de que ingrese a la célula como virus.
El BCR es el receptor ubicado en la superficie de los linfocitos B vírgenes (antes de cualquier estimulación por parte de un microbio). El sitio de unión al antígeno es una inmunoglobulina de membrana fijada por un área pequeña: el área de anclaje de la membrana ( receptor de células B ). Esta área no ingresa a la celda. El BCR por sí solo es incapaz de indicarle a la célula que un microbio se ha adherido a ella. Las inmunoglobulinas BCR de las células B vírgenes son inmunoglobulinas M y D.
La inmunoglobulina de membrana necesita un correceptor para señalar la presencia de un microbio: CD79. Está formado por dos cadenas: alfa y beta. Dentro de la célula, CD79 tiene un área llamada ITAM ( motivo de activación del receptor inmune basado en tirosina o ( Motivo de activación basado en inmunorreceptor tirosina ) que hace posible señalar la presencia de un microbio por fosforización.
Receptores de linfocitos T o TCRRecuerde que los linfocitos T son responsables de la inmunidad celular. Esta inmunidad ataca principalmente al microbio intracelular.
El TCR se compone de dos partes:
Una organización particular de genes a nivel cromosómico y un proceso particular llamado recombinación somática permiten la formación de un inmenso repertorio de receptores. La recombinación somática es un proceso que permite unir diferentes genes ubicados en un cromosoma. Esta recombinación está bajo el control de dos enzimas: las recombinasas RAG1 y RAG2.
La pregunta en inmunología adaptativa es cómo las inmunoglobulinas y las células T no atacan los antígenos de la persona que las produce. Los mecanismos que eliminan las células que pueden atacar a la persona que las produce tienen lugar durante la maduración.
Maduración de los receptores de células BLa maduración de las células B ocurre en la médula ósea. La célula madre da lugar a un linfocito B según etapas bien definidas:
Este proceso de formación del repertorio de linfocitos B por eliminación se denomina selección negativa.
La formación de receptores también requiere un control alélico, es decir que los genes implicados en la formación de cadenas pesadas y ligeras son siempre de origen materno o paterno.
Maduración de los receptores de células TLa maduración de las células T ocurre en el timo. Obedece las mismas reglas que las del linfocito B para la formación del receptor de linfocitos T. La única excepción es que en esta maduración, junto a la selección negativa, hay una selección positiva. Esta selección consiste en hacer que el organismo reconozca los linfocitos T que reaccionan a la presentación de un péptido presentado por un MHC
El receptor de TCR debe reconocer tanto el péptido presentado por el MHC como el tipo de MHC: tipo I para los MHC que tienen todas las células del cuerpo y tipo II que existe solo en macrófagos, linfocitos B y células dendríticas. Este reconocimiento del tipo de MHC se realiza por medio de los correceptores presentes en la superficie de los linfocitos T, el correceptor CD4 para los MHC de tipo II, el correceptor CD8 para los MHC de tipo I. La maduración de las células T en el el timo se rige por la expresión de los correceptores CD4 y CD8 en los linfocitos T: las células que no expresan ni CD4 ni CD8 se denominan CD4 - CD8 - doble negativo . Las células que expresan CD4 y CD8 se denominan CD4 CD8 doblemente positivas:
El proceso de selección da como resultado linfocitos T maduros.
La selección negativa destruye las células que reaccionan a las células del yo.
La selección positiva asegura que el linfocito T reconozca un péptido presentado por una célula dendrítica:
Cabe destacar que esta selección se realiza con los péptidos del yo, por lo que la selección se realiza sobre el bajo atractivo.
Los órganos linfoides se dividen en órganos linfoides primarios y secundarios.
Órganos linfoides primariosLos órganos linfoides primarios incluyen la parte roja de la médula ósea y el timo . La médula ósea es el sitio de la hematopoyesis en los adultos y la generación de linfocitos B. Los linfocitos se multiplican, diferencian y maduran en el timo. En la parte roja de la médula ósea se encuentran las células madre hematopoyéticas, así como las cepas de linfocitos B y T.
Las células madre se diferencian en linfocitos B, se multiplican, producen el receptor BCR, se someten a una selección negativa y entran al torrente sanguíneo. Las células madre también producen progenitores de linfocitos T que irán inmediatamente al torrente sanguíneo para llegar al timo donde continuará la maduración.
TimoEl timo tiene dos áreas: el área cortical y el área medular. Los progenitores de las células T toman el nombre de timocitos cuando ingresan al timo. En la zona cortical, el timocito es primero doblemente negativo, no produce ni CD4 ni CD8, luego el TCR se produce por reordenamiento sucesivo del gen TCRTK y el gen TCR alfa y el timocito se vuelve CD4 positivo y CD8 negativo. A continuación, se produce la selección positiva de TCR, seleccionando timocitos capaces de reconocer un MHC propio. Los timocitos que reconocen el MHC de clase I con baja afinidad se vuelven positivos para TCD8. Los timocitos que reconocen el MHC de clase II con baja afinidad se vuelven positivos para TCD4. Este proceso va acompañado de una gran cantidad de desechos correspondientes a los timocitos para los que el TCR es incapaz de reconocer un MHC del yo: estos mueren por negligencia en ausencia de una señal de supervivencia. También se eliminan los timocitos que reconocen demasiado un péptido: esta es una selección positiva.
Al final del proceso de maduración, los timocitos se liberan en el torrente sanguíneo y se convierten en linfocitos T.
Órganos linfoides secundariosLos órganos linfoides secundarios son los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides asociados con las membranas mucosas.
El ganglio linfáticoEl ganglio linfático tiene tres áreas: el área cortical para los linfocitos B, el área paracortical para los linfocitos T y las células dendríticas y el área medular donde se encuentran las células plasmáticas que secretan inmunoglobulinas.
El ganglio linfático se beneficia de una doble irrigación, irrigación sanguínea e irrigación linfática por los vasos linfáticos. Esta irrigación linfática permite que las células dendríticas viajen desde el sitio de la infección hasta el ganglio linfático para presentar el antígeno. Los linfocitos B y T son suministrados por la sangre. Migran en el estroma linfático a nivel de las vénulas con endotelio grueso ( Vénulas de Epitelio Alto o HEV) que se encuentran principalmente en la zona cortical.
Con linfocitos T y células en el área cortical, puede comenzar la presentación del antígeno.
OmitidoEl órgano linfoide secundario es la pulpa blanca del bazo. La pulpa blanca rodea las arteriolas terminales de la arteria esplénica formando la envoltura linfoide periarteriolar ( vainas linfáticas periarteriales ) donde se encuentran los linfocitos B.
Tejido linfoide asociado a membranas mucosas.¿Cómo puede el sistema inmunológico reconocer un patógeno cuando el repertorio de linfocitos contiene miles de millones de células B y T que llevan un receptor de antígeno adecuado capaz de reconocer un antígeno patógeno que acaba de ingresar al cuerpo? La respuesta es que el sistema inmunológico ha desarrollado un mecanismo para recoger y presentar el antígeno a los linfocitos.
La célula dendrítica es la célula del sistema inmunológico que se especializa en la presentación de antígenos. Prepara el antígeno y lo presenta a los receptores de antígeno de los linfocitos T y B. Hay varios tipos de células que pueden presentar el antígeno, pero las células dendríticas son las únicas capaces de iniciar la respuesta de los linfocitos T. Las células dendríticas están presentes. en la piel, membranas mucosas bronquiales, intestinales y genitourinarias. También están presentes en los ganglios linfáticos para los patógenos que han escapado de las células dendríticas periféricas y en el bazo para los patógenos que ingresan directamente a la sangre.
La célula dendrítica existe en dos formas: la forma inmadura y la forma madura.
La forma inmaduraLa forma inmadura reside en los tejidos periféricos y el bazo. Estas células tienen una gran capacidad para capturar un antígeno. Llevan varios receptores en su superficie:
La célula dendrítica madura cuando captura el antígeno y migra al ganglio linfático. Tiene una alta capacidad para presentar el antígeno y activar los linfocitos T pero pierde su capacidad para capturar patógenos (pérdida de FcR para capturar inmunoglobulinas y receptores del complemento). Sus receptores de superficie cambian:
La célula dendrítica, además de la función de presentación del antígeno, tiene una función coestimuladora a través de receptores patrón.
Las células B y las células T no reconocen los antígenos (microbios) de la misma manera:
Hay dos modos de reconocimiento de antígenos por las células B: TD o modo dependiente del timo o TI o modo independiente del timo. El modo TD requiere una célula T que lleve el correceptor CD4 (linfocito T colaborador o CD4 + T). El modo TI no requiere CD4 + T.
Modo TD o dependiente del timoEl modo TD es la activación de la célula B por una célula CD4 + que ha sido activada por el mismo antígeno: la mayoría de los antígenos que activan el modo TD son proteínas.
Por tanto, la T CD4 + debe ser estimulada por una célula dendrítica que habrá transmitido un epítopo (parte del antígeno) del antígeno al receptor de la célula T CD4 +.
Todo el antígeno se une al receptor de células B, lo que desencadena una primera señal.
El CD4 + T activará una segunda señal al presentar el epítopo unido a su receptor al MHC tipo II del linfocito B. Esta presentación requiere la interacción del ligando CD40 del CD4 + T con el CD40 del linfocito B.
El modo timodependiente permite una respuesta específica con la producción de inmunoglobulinas G, A y E y la memorización de la infección por parte del sistema inmunológico.
Modo TI o independiente del timoEl modo TI es un modo que no requiere CD4 + y da como resultado la producción de inmunoglobulina M durante unos días. Este modo no es muy específico contra un patógeno y sin memorización. Es un proceso primitivo de lucha contra las infecciones.
Modo independiente del timo tipo 1Este modo requiere la estimulación simultánea de los receptores de células B y los receptores de patrón presentes en las células B.
Modo independiente del timo tipo 2Este modo solo requiere la estimulación simultánea de los receptores de las células B. Los antígenos se encuentran en moléculas grandes con epítopos repetidos.
Reconocimiento del antígeno por linfocitos TCD4 + T reconoce polipéptidos de 10 a 30 aminoácidos presentados por MCH clase II de la célula dendrítica. El CD8 + T reconoce polipéptidos de 8 a 10 aminoácidos presentados por el MCH de clase I presente en todas las células del cuerpo humano con la excepción de las células anucleadas (glóbulos rojos, plaquetas). Los péptidos presentados por la célula dendrítica son el resultado de la destrucción del patógeno por la célula dendrítica.
El modo de reconocimiento del antígeno difiere dependiendo de si es el reconocimiento por una célula T ingenua o por una célula T de memoria.
En inmunología, las células presentadoras de antígenos (células procesadoras de antígenos o APC) son los macrófagos, la célula dendrítica y la célula B. Estas tres células se denominan APC profesionales. Pero la célula dendrítica es la única capaz de activar células T vírgenes in vivo .
Célula T ingenuaLa célula T ingenua requiere la presentación de un péptido por la célula dendrítica en el MHC tipo II y un co-señalizador CD80 / 86 en la célula dendrítica reconocido por un correceptor CD28 de la célula T.
Si la célula presenta el péptido a la célula T sin activación por el correceptor CD80 / 86, esto conduce a la inactivación de la célula T llamada anergia. Es una forma de tolerancia porque la ausencia del correceptor indica la ausencia de peligro. Esta tolerancia se denomina tolerancia periférica si se localiza en los tejidos periféricos o tolerancia central si se encuentra en la médula ósea o el timo.
Célula de memoria TLa célula T de memoria solo requiere la presentación de un péptido por parte de la célula dendrítica en MHC tipo II sin un cosignador.
La presentación del antígeno se realiza en dos etapas: la preparación del antígeno y su presentación.
El MHC es la principal molécula presentadora de antígenos, pero existen otras moléculas que pueden presentar antígenos, incluida la molécula CD1, que solo presenta antígenos lipídicos y glicolípidos. Las células que se unen a CD1 son ciertos TCD8, linfocitos NK y linfocitos T con receptores gamma delta.
La preparación del antígeno es la escisión del antígeno en varios péptidos.
La presentación de antígeno es la síntesis de moléculas de MHC por la célula infectada, la captación de péptidos virales por MHC y la migración de MHC a la superficie de la célula infectada o la célula presentadora de antígeno.
El MHC de clase I está formado por una cadena alfa y una microglobulina. El MHC de clase II se compone de dos cadenas alfa.
Síntesis de MHC: el locus HLALa síntesis de MHC depende de un locus 6p21,31 presente en el cromosoma 6 de aproximadamente cuatro millones de bases llamado locus HLA ( antígeno leucocitario humano ). Hay más de 220 genes identificados en este locus, 40 de los cuales son para la síntesis de MHC.
El locus HLA se divide en 3 partes: clases I, II y III. La parte HLA I codifica la cadena alfa de los MHC de clase I. La parte HLA II codifica las cadenas alfa y beta de los MHC de clase II. La síntesis de MHC es codominante, es decir que los dos alelos de los genes participan en la formación de los MHC: el alelo materno y el alelo paterno.
Las moléculas de MHC son polimórficas, a diferencia de otras proteínas del cuerpo humano. Este polimorfismo explica por qué algunos individuos son más resistentes a las infecciones al tener MHC más eficientes para presentar péptidos virales: así los individuos portadores del locus HLA B 2757 resistirán mejor al virus del SIDA porque tienen una mejor capacidad para presentar los antígenos de este virus.
Rutas de presentaciónHay tres vías de presentación de antígenos:
Las células del sistema inmune adaptativo son los linfocitos , los dos tipos principales de los cuales son los linfocitos T y los linfocitos B . El cuerpo humano contiene cerca de mil billones de linfocitos (10¹²) que están presentes principalmente en la sangre, pero también en la linfa , los órganos y tejidos linfoides .
En los adultos, los órganos linfoides secundarios contienen linfocitos T y linfocitos B que pueden estar en al menos tres etapas de diferenciación:
Las células T están en el corazón de la respuesta inmune adaptativa. Las células T realizan tres funciones en la lucha contra las infecciones:
Los linfocitos T auxiliares, o linfocitos T CD4, juegan un papel importante en el establecimiento y mantenimiento de la respuesta inmune adaptativa. Estas células no tienen capacidad citotóxica ni capacidad de fagocitosis y no pueden matar directamente las células diana o eliminar agentes infecciosos, pero juegan un papel esencial en la orquestación de la respuesta inmune. Las células T colaboradoras poseen un receptor de antígeno que reconoce péptidos presentados por MHC de clase II expresados por células presentadoras de antígeno profesionales. Las células T colaboradoras activadas liberan citocinas que influyen en la actividad de muchos tipos de células, incluidas las células presentadoras de antígenos. Los linfocitos T colaboradores pueden activar otras células como los linfocitos T citotóxicos o los linfocitos B.
La activación del linfocito T ocurre mediante la formación de la sinapsis inmunológica que resulta en la activación con una fase de proliferación llamada expansión clonal por la acción de la interleucina 2. La proliferación se acompaña de diferenciación en linfocitos T citotóxicos, CD8 y linfocitos T de memoria.
Activación de células por células presentadoras de antígenos: la sinapsis inmunológica Activación de T CD4La activación de las células T requiere dos eventos: reconocimiento del antígeno por el receptor de células T (TCR) y coestimulación. El contacto inicial entre la célula dendrítica y la célula T ocurre con moléculas de adhesión celular. Después del reconocimiento del péptido mostrado por el MHC de clase II por el receptor de células T, se formará un correceptor. La sinapsis inmunológica incluye:
Un superantígeno es una proteína viral que se une simultáneamente al receptor de células T y al receptor de MHC, lo que da como resultado una liberación repentina y masiva de citocinas y la expansión clonal de células T incompetentes.
Moléculas coestimuladorasHay dos clases de moléculas coestimuladoras.
En ausencia de coestimulación, la célula T carece de expansión clonal. La célula T no puede combatir las infecciones. La coestimulación es un mecanismo que asegura que la célula T solo se active para patógenos.
Moléculas de adherenciaLas moléculas de adhesión permiten que la célula dendrítica permanezca el tiempo suficiente para transmitir el reconocimiento de péptidos y las señales de peligro al linfocito T. Las moléculas de adhesión se encuentran en las células T junto con los ligandos en la célula dendrítica.
Las moléculas de adhesión pertenecen a la familia de proteínas heterodiméricas llamadas integrinas, por ejemplo la proteína LFA-1 ( Antígeno 1 asociado a la función leucocitaria ) que se une a una proteína ICAM 1 ( Molécula de adhesión intracelular 1) de la célula dendrítica.
Activación de T CD8La activación de CD8 T por infección puede tener lugar de dos formas: o la propia célula dendrítica está infectada (por un virus, por ejemplo); en este caso, la célula dendrítica estimulará directamente la CD8 T presentándola con los péptidos virales a través de los MHC de tipo II a los receptores de células T CD8 ingenuos, transformándose estos últimos en un linfocito asesino. Por lo tanto, es posible una activación de CD8 T en linfocitos asesinos sin la intervención de CD4 T
O la célula dendrítica fagocitará cualquier célula infectada con el virus, presentará el péptido viral a las células T CD4 y también a las células T CD8. La activación de CD8 T requerirá una mayor actividad de los coestimuladores de CD40 / CD40L y la liberación de citocinas.
El receptor CD40 se encuentra en células B, macrófagos y células dendríticas.
El complejo MHC-péptido / TCR y los correceptores CD4 / CD8 activarán la vía de señalización, también llamada vía de transducción. En biología celular, llamamos así a las cascadas de proteínas desencadenadas por un receptor de superficie que modificará las propiedades de la célula con mayor frecuencia a través de la expresión de genes:
Las células T están en reposo en el timo. La activación por parte de la célula dendrítica despertará a la célula T que se multiplicará al producir un conjunto de células estrictamente idénticas y específicas para atacar al patógeno incriminado. La molécula responsable de la activación y proliferación de las células T es la citocina interleucina-2. La interleucina-2 actuará por vía autocrina (sobre la célula que la produce) o por vía paracrina (sobre las células cercanas a ella). Los tratamientos inmunosupresores utilizados en los trasplantes de órganos funcionan al alterar la forma en que actúa la interleucina-2. La amplitud de la respuesta varía según el tipo de célula T. La cantidad de células T CD8 se multiplicará por 100.000, la cantidad de células T CD4 se multiplicará por un factor entre 100 y 1000. La división de linfocitos es un proceso largo: la división de una célula de linfocitos tarda unas 6 horas. Finalmente, un clon celular es específico para un pequeño número de péptidos inmunodominantes del agente infeccioso.
La respuesta Th1 se caracteriza por la producción de γ interferón que activa el bactericida actividad de los macrófagos e induce la producción de inmunoglobulinas IgG por los linfocitos B . La respuesta Th1 permite en particular una respuesta eficaz contra bacterias y virus intracelulares. La respuesta Th2 se caracteriza por la producción de interleucina 4, que induce la producción de inmunoglobulinas IgE por los linfocitos B . La respuesta Th17 se caracteriza por la producción de interleucina-17 que induce el reclutamiento de neutrófilos. La respuesta Th17 permite, en particular, una respuesta eficaz contra bacterias y levaduras extracelulares como Candida albicans .
Existen otras subpoblaciones de linfocitos T efectores, como los linfocitos Th9 caracterizados por la producción de interleucina 9 o linfocitos Th22 caracterizados por la producción de interleucina-22 o linfocitos T foliculares. Las células T reguladoras pueden preprogramarse o ser inducibles periféricamente como las poblaciones descritas anteriormente y desempeñan un papel importante en la regulación de las respuestas inmunitarias.
Al igual que con los linfocitos T citotóxicos, algunos de los linfocitos T auxiliares se retienen después de la eliminación de un agente infeccioso y constituyen una población de linfocitos T de memoria.
El virus de la inmunodeficiencia humana infecta y elimina progresivamente los linfocitos T auxiliares, lo que tiene el efecto de comprometer la eficacia de la respuesta inmune frente a virus pero también frente a otras clases de microorganismos y conduce al síndrome de inmunodeficiencia adquirida .
Diferenciación de células T CD4Además de la función de activar la célula T CD8 en un T Killer y la función estimulante de la célula B esencial para la secreción de antígeno, la célula B CD4 puede diferenciarse en una célula directamente activa expresando moléculas de superficie y diferentes citocinas. Uno de los receptores de células B activados es el ligando CL40L, que puede unirse a los macrófagos en el receptor CD40. El sistema inmunológico responde de manera diferente a diferentes patógenos como virus, parásitos, bacterias, helmintos u hongos.
Por ejemplo, dado que los helmintos son demasiado grandes para ser fagocitados, la respuesta inmune a la infección por helmintos está dominada por la secreción de inmunoglobulinas de tipo E y la activación de eosinófilos. Para un microbio intracelular como el de la tuberculosis, que resiste la destrucción intracelular, el sistema adaptativo es activar los fagocitos por CD4 T para matar las células infectadas.
Esta respuesta requiere T CD4. Al crear CD4 T especializado, el sistema inmunológico puede responder a diferentes tipos de infección. Esta especialización se llama polarización de células T.
T CD4 Th1 y T CD4 Th2Los grupos mejor estudiados son los grupos especializados en infecciones intracelulares (virus, micobacterias, listeria) de tipo Th 1 y el grupo de infecciones por gusanos parásitos.
Tabla de citocinas involucradas en el desarrollo de CD4 Th1 y CD4.
Esta diferenciación se produce principalmente por el tipo de citocina producida.
Células Th1Las células Th1 producen interferón gamma e interleucina-12 que, tras la activación del factor de transcripción T-Bet, permite:
La respuesta Th2 permite, en particular, una respuesta eficaz contra los parásitos ; Las reacciones alérgicas son reacciones de tipo Th2.
Las células Th2 producen interleucina-4, interleucina-5, interleucina-13 que estimula, después de la activación del factor de transcripción GATA-3:
Algunas poblaciones de células T colaboradoras tienen una función predeterminada, como las células T reguladoras que se desarrollan en el timo, mientras que otras poblaciones tienen funciones inducibles. Durante la infección, las células presentadoras de antígeno profesionales detectan señales microbianas características del agente infeccioso. Dependiendo de estas señales, las células presentadoras de antígenos pueden producir diferentes citocinas y expresar diferentes proteínas en su superficie. Cuando estas células interactúan con linfocitos T auxiliares ingenuos en los ganglios linfáticos, se inducen diferentes programas de diferenciación dependiendo de las citocinas producidas. Así, los linfocitos T con una especificidad determinada pueden ejercer diferentes efectos dependiendo de las señales percibidas por las células presentadoras de antígenos.
Principales característicasLas células efectoras aumentan la expresión de moléculas de adhesión en su superficie para promover y extender el contacto con células presentadoras de antígenos para CD4 y con células diana en el caso de linfocitos citotóxicos CD8 +. Las células efectoras modifican los receptores de quimiocinas, también llamados receptores dirigidos, que permiten que las células T abandonen los ganglios linfáticos y migren a los sitios de infección (receptores CCR5 y CXCR3). El virus del VIH utiliza el receptor CCR5 para entrar en los linfocitos. Otra característica de las células T efectoras es la producción de citocinas (IL-4) y enzimas (perforina y granzima).
En resumen, una célula T efectora producirá citocinas, receptores de quimiocinas, proteínas de adhesión y moléculas específicas que pueden actuar sobre las células diana.
La respuesta efectora de las células T CD4 Papel de las células Th1 Activación de macrófagosLa activación del macrófago requiere la acción de CD4 + Th1 T mediante la producción de interferón-gamma y la interacción CD40: CD40L. El macrófago presentará los péptidos, gracias a su MHC, a los receptores T CD4 + que reconocerán este péptido como el mismo péptido presentado por la célula dendrítica mientras que el CD4 T era ingenuo. El macrófago producirá reactivos oxigenados y nitrogenados, enzimas lisosomales que hacen que el macrófago sea mucho más agresivo. La reacción de los macrófagos es proinflamatoria con el riesgo de dañar el tejido celular. El macrófago a su vez liberará TNF, IL-1 e IL-12 y quimiocinas. La IL-12 estimulará Th1 mediante un control de retroalimentación positiva.
Papel de las células Th2Las acciones de las células Th2 tienen lugar a través de la secreción de interleucinas 4 e interleucinas 5.
Papel de las células Th17 Papel de las células TregLas células Treg son células que expresan el receptor Foxp3. Se generan en el tejido o en los órganos linfoides secundarios.
Participan en la tolerancia periférica inhibiendo las respuestas de las células T inhibiendo la interleucina-12.
La respuesta efectora de las células T CD8: linfocitos T citotóxicosLos linfocitos T citotóxicos son un subconjunto de linfocitos T que son capaces de inducir la muerte por apoptosis de células infectadas con virus (u otros agentes infecciosos) o células cancerosas.
Los linfocitos T citotóxicos ingenuos se activan cuando su receptor antigénico reconoce un complejo de péptido-MHC de clase I presentado en la superficie de una célula diana. La interacción de alta afinidad permite que el linfocito T citotóxico permanezca en contacto con la célula diana. Una vez activados, proliferan los linfocitos T citotóxicos. Este proceso, llamado expansión clonal, da como resultado un clon de células con la misma afinidad que amplifica la respuesta inmune específica del antígeno reconocido. Los linfocitos T citotóxicos activados luego recirculan en el cuerpo para controlar las células que presentan el mismo antígeno que aquél para el que son específicas.
Cuando reconocen una célula infectada o una célula cancerosa, los linfocitos T citotóxicos liberan perforinas que inducen la formación de poros en la membrana plasmática de las células diana, lo que conduce a la entrada de iones y agua en las células diana y conduce a su lisis. Los linfocitos T citotóxicos también liberan granzimas que entran en las células a través de los poros e inducen la muerte celular por apoptosis . Para evitar una degradación excesiva del tejido, la activación de los linfocitos T citotóxicos requiere tanto una fuerte interacción entre el receptor del antígeno y el complejo MHC-antígeno de la célula diana como la interacción con los linfocitos T auxiliares.
Una vez contenida la infección, la mayoría de los linfocitos T citotóxicos mueren por apoptosis y son eliminados por los fagocitos, pero una pequeña cantidad de linfocitos se convierten en linfocitos T citotóxicos de memoria. Durante una infección posterior con el mismo agente infeccioso, estos linfocitos T citotóxicos de memoria proliferan más rápidamente y, por tanto, permiten una respuesta inmunitaria más eficaz.
La respuesta de los linfocitos B es la respuesta humoral, es decir la respuesta del sistema inmunológico que permite al organismo defenderse de los microbios que se encuentran fuera de las células y también de las toxinas secretadas por estos microbios. Las células B reconocen a los microbios por su receptor (BCR), que son inmunoglobulinas unidas a la membrana de las células B o inmunoglobulinas de membrana. La estimulación de las inmunoglobulinas de membrana por un antígeno microbiano conducirá a una modificación de la célula B en una célula plasmática y estas células plasmáticas secretarán las inmunoglobulinas en la sangre: estas inmunoglobulinas se denominan inmunoglobulinas solubles o anticuerpos. Las células plasmáticas pueden secretar entre 500 y 1000 anticuerpos por segundo que son capaces de actuar a distancia.
Las células B se forman en la parte roja de la médula ósea y la selección negativa elimina las células B que reaccionan a las proteínas del cuerpo, es decir, que tienen inmunoglobulinas de membrana M autorreactivas.
Luego, las células B se secretan a la sangre a través de la cual se unen a los ganglios linfáticos o al bazo. Son células B vírgenes porque nunca han estado en contacto con un antígeno. Las células B vírgenes tienen sólo inmunoglobulinas de membrana de tipo M o D. La formación de inmunoglobulinas de membrana D se produce por empalme.
En el ganglio linfático, las células B se unen a los folículos ganglionares o al bazo.
La activación de las células B requiere dos señales como ocurre con las células T:
Hay varios tipos de células B:
La respuesta B independiente de T a los antígenos es la respuesta de las células B que no requieren la intervención de un linfocito T CD4 + (linfocito auxiliar). Las células B en el área marginal y las células B-1 presentes en las membranas mucosas contribuyen a las respuestas independientes de las células T. La respuesta es una secreción inespecífica, de corta duración y no productora de células de memoria de inmunoglobulina M.
Respuesta B independiente del timo de tipo 1Antígeno que activa el receptor de la célula B para la primera señal y un receptor patrón para la segunda señal.
Respuesta B independiente del timo de tipo 2Antígeno que solo activa el receptor de células B para la primera señal y para la segunda señal. Esta respuesta B independiente del timo es la fuente continua de anticuerpos naturales producidos por el cuerpo humano en respuesta a los antígenos de la flora intestinal.
Los linfocitos B son las células productoras de anticuerpos que circulan en la sangre y la linfa y, por lo tanto, son responsables de la inmunidad mediada por humoral. Los anticuerpos, o inmunoglobulinas (Ig), son proteínas que permiten el reconocimiento y neutralización de cuerpos extraños como agentes infecciosos o toxinas . En los mamíferos, existen diferentes isotipos de inmunoglobulinas: IgA, IgG, IgE, IgD e IgM, que tienen diferentes propiedades. Al igual que las células T, las células B tienen un receptor de antígeno en su superficie. Sin embargo, la naturaleza de este receptor es diferente a la de los linfocitos T ya que es un anticuerpo fijado a la superficie de la célula y no un receptor capaz de reconocer un complejo péptido-MHC. Una de las diferencias entre las células T y las células B es que las células T reconocen un antígeno presentado por el MHC en la superficie de una célula, mientras que las células B reconocen un antígeno en su forma nativa. Cuando un linfocito B reconoce un antígeno específico y es activado por un linfocito T colaborador, se diferencia en una célula plasmática . Las células plasmáticas son células que duran unos días y secretan anticuerpos. Estos anticuerpos pueden unirse a microorganismos y, por lo tanto, proporcionan puntos de referencia para las células fagocíticas y el sistema del complemento. Casi el 10% de las células plasmáticas sobreviven después de la infección y se convierten en células B de memoria de larga duración. Durante una infección posterior con el mismo microorganismo, estas células producen anticuerpos más rápidamente y su eficacia es mayor.
ReconocimientoLas células B reconocen directamente el antígeno a través del complejo receptor de células B (BCR) en el órgano linfoide secundario (bazo o ganglio). Estos antígenos son:
El reconocimiento del antígeno por el BCR realiza dos funciones:
El BCR está formado por una inmunoglobulina de membrana de tipo D o M y un correceptor (CD79) que es heterodimérico de dos polipéptidos (Ig alfa e Ig beta). Estos son correceptores transmembrana de tipo 1 de la superfamilia de inmunoglobulinas que tienen motivos ITAM.
ActivaciónLa activación de la célula B requiere dos señales.
Primera señal: activación por el microbio en el receptor de células BLa primera señal requiere el reconocimiento del microbio por el complejo BCR y los correceptores activadores CD21 / CD2 que se unen al propio complemento C3d unido al microbio. El complemento C3d pertenece al sistema inmunológico innato. Este conjunto permite la activación por mecanismos de transcripción de los cuales hay tres vías principales nombradas por una de las enzimas que participan en la transcripción (la vía NfkappaB, la vía NF-AT, la vía MAP quinasa).
El reconocimiento de microbios por el complejo BCR conducirá a:
La segunda señal involucra al linfocito T auxiliar CD4 + que previamente habrá sido sensibilizado a los mismos epítopos presentados por una célula dendrítica. La segunda señal será activada por la formación de la sinapsis inmunológica descrita anteriormente y luego la liberación de citocina.
ConsecuenciasLas consecuencias de activar la célula de linfocitos B son:
Tres eventos importantes tienen lugar en el centro germinal:
La hipermutación somática o mutación por afinidad es el cambio de algunos aminoácidos en la parte variable de la inmunoglobulina de membrana del complejo receptor. Este cambio afecta tanto a la cadena pesada como a la ligera. Como la división de los linfocitos dura 6 horas, después de una semana una célula B produce alrededor de 5000 linfocitos B. Este proceso aún se conoce poco, pero depende de la enzima desaminasa dependiente de la activación. El objetivo de este proceso es producir inmunoglobulinas que sean cada vez más eficaces contra un microbio. Durante este proceso intervienen mecanismos de selección positiva para evitar la aparición de anticuerpos que ataquen al organismo.
Recombinación de conmutación de clasesLa recombinación de cambio de clase ( CSR de recombinación de cambio de clase ) permite que las células B cambien su isotipo de inmunoglobulina M en otros isotipos sin cambiar su especificidad de unión al antígeno. CSR es una reacción de recombinación-deleción de ADN. El cambio de clase está regulado por citocinas que abren la cromatina de las dos regiones participantes. Las citocinas inducen los anticuerpos más adecuados para combatir las infecciones.
Citoquina secretada por T CD4 | Anticuerpo secretado por la célula B |
---|---|
Interleucina 4 | Inmunoglobulina E |
Interleucina 13 | Inmunoglobulina G4 |
Interleucina 10 | Inmunoglobulina G1 y G3 |
interferón gamma | Inmunoglobulina G2 |
Interleucina 10 + TGF beta | Inmunoglobulina A |
Al final de un episodio infeccioso, parte de los linfocitos B y T que se han activado se convierten en linfocitos de memoria. Cuando se infectan con el mismo agente infeccioso, estas células actúan de forma más rápida y eficaz que cuando se infectan con este agente infeccioso por primera vez. Ésta es una de las razones por las que hablamos de inmunidad "adaptativa", en el sentido de que el organismo se adapta a su entorno preparándose para infecciones repetidas por el mismo microorganismo. La memoria inmunológica se puede adquirir de forma pasiva o activa.
La memoria inmunitaria adquirida pasivamente puede durar desde varios días hasta varios meses. Los recién nacidos que no se han enfrentado a agentes infecciosos y, por lo tanto, no han tenido la oportunidad de acumular un conjunto de células de memoria, son particularmente vulnerables a las infecciones. Varios mecanismos de memoria inmunitaria pasiva les son transmitidos por la madre durante la vida fetal. Las IgG maternas se transportan a través de la placenta y así permiten que los recién nacidos tengan un repertorio de IgG circulantes cuya especificidad y eficacia corresponden a una respuesta de memoria de la madre. La leche materna también contiene anticuerpos que ayudan a proteger a los recién nacidos contra las infecciones intestinales.
La memoria inmunológica se puede adquirir de forma natural durante la infección o artificialmente mediante la vacunación . Las enfermedades infecciosas siempre han sido, y siguen siendo, una de las principales causas de muerte en la población humana. Durante los últimos siglos, dos principios fundamentales han permitido reducir la mortalidad ligada a las infecciones: la higiene y la vacunación . La vacunación es la inducción deliberada de una respuesta inmunitaria y es la forma más eficaz de prevenir la infección actuando sobre los mecanismos naturales que establecen una respuesta inmunitaria de memoria. El principio subyacente a la vacunación es administrar en el organismo un agente infeccioso cuyo potencial patógeno se atenúa primero para evitar la infección, pero suficiente para inducir la inmunización y el establecimiento de una respuesta de memoria. La vacunación también se puede realizar mediante la administración de antígenos derivados de organismos infecciosos, y generalmente se acompaña de la inyección de adyuvantes que permiten inducir una respuesta inmunitaria suficientemente fuerte.