Benfluorex

Benfluorex
Identificación
Nombre IUPAC	( RS ) -2 - ({1- [3- (trifluorometil) fenil] propan-2-il} amino) etil benzoato
Sinónimos	benfluramato S780 SE780 N - (2-benzoiloxietil) norfenfluramina
N o CAS	23602-78-0
N o ECHA	100,041,601
N o CE	245-777-9
Código ATC	A10 BX06
PubChem	2318
Sonrisas	c1 (cc (ccc1) C (F) (F) F) C [C @@ H] (NCCOC (c1ccccc1) = O) C PubChem , vista 3D
InChI	InChI: vista 3D InChI = 1 / C19H20F3NO2 / c1-14 (12-15-6-5-9-17 (13-15) 19 (20,21) 22) 23-10-11-25-18 (24) 16-7-3-2-4-8-16 / h2-9,13-14,23H, 10-12H2,1H3
Propiedades químicas
Fórmula	C 19 H 20 F 3 N O 2   [Isómeros]
Masa molar	351,3628 ± 0,0174  g / mol C 64,95%, H 5,74%, F 16,22%, N 3,99%, O 9,11%,
Ecotoxicologia
DL 50	2300  mg · kg -1 (ratón, oral ) 108  mg · kg -1 (ratones, ip )
LogP	4.670
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	0%
Metabolismo	1. etanoato de norfenfluramina (o S1475) 2. norfenfluramina 3. N - (2-hidroxietil) norfenfluramina (o S422)
Excreción	principalmente metabolitos renales
Consideraciones terapéuticas
Ruta de administración	Oral
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

El benfluorex , comercializado bajo el nombre de Mediator por los laboratorios Servier desde 1976 hasta 2009, es un principio activo farmacéutico, químicamente cercano a la norfenfluramina , una sustancia tóxica en sí misma muy cercana a la anfetamina . De 1976 a 2009, se prescribió Mediator a casi dos millones de personas.

El reconocimiento de la toxicidad del benfluorex hizo que se detuviera su comercialización en varios países. En Francia, fue solo en 2009 gracias a la lucha liderada por Irène Frachon , neumóloga del Hospital Universitario de Brest , que permitió revelar el asunto Mediator . Las otras fenfluraminas , también tóxicas, no se comercializan desde 1997.

El Ministerio de Sanidad francés indica que el Mediador ha provocado la muerte de al menos 500 personas .

Al detener el 20 de septiembre de 2017, el Tribunal de Casación reconoce la responsabilidad de los laboratorios Servier, confirmando la imputabilidad de los trastornos cardiovasculares al Mediador:

“El estado del conocimiento científico no permitió ignorar los riesgos de HAP ( hipertensión arterial pulmonar ) y valvulopatía inducida por benfluorex. "

Histórico

Marketing y ventas

Benfluorex fue comercializado desde 1976 hasta 2009 en Francia por el grupo Servier, en particular como un fármaco indicado en el tratamiento de la diabetes tipo 2 , conocido como “graso” (porque está asociado con el sobrepeso). También se ha prescrito, excluidas las indicaciones terapéuticas reembolsables, a pacientes que deseen adelgazar. Una consecuencia de off- etiqueta de prescripción es que las votaciones de farmacovigilancia información (efectos adversos) se reduce, ya que los médicos pueden temer - en el caso de las recetas fuera de etiqueta - el acoplamiento de su responsabilidad.

Laboratorios Servier vendidos 1 st de junio de 1.984 a 30 de septiembre de 2010“Un total de 134,458,828 unidades Mediador. Estas ventas generaron una facturación cercana a los 500 millones de euros. El número de pacientes tratados entre 1976 y 2009 se estima en 5 millones , con una duración media de toma del producto de unos dieciocho meses. Se administraron tres millones de meses de tratamiento entre 2002 y 2007. Cada año se prescribieron más de 300.000 pacientes. Se vendieron siete millones de paquetes cada año. "

Asunto del mediador

Tras el trabajo de Irène Frachon , la droga se retiró de la comercialización en Francia a finales de 2009. Posteriormente, Irène Frachon luchó para obtener una indemnización para las víctimas del Mediador. Luego hablamos del escándalo del Mediador .

Desde al menos 1990, Servier sabe que el benfluorex provoca la aparición de norfenfluramina en el organismo .

En noviembre 2010, Afssaps estimó que esta droga había causado al menos 500 muertes en Francia. Sin embargo, están circulando cifras más alarmantes: endiciembre de 2010, un estudio realizado por epidemiólogos encargado por Afssaps estimó que, teniendo en cuenta las muertes por venir, el número de víctimas del Mediador preferiría estar entre 1.000 y 2.000 muertos. Estos investigadores del INSERM luego refinaron su estimación al evaluar el número de muertes en 1.320, lo que implicaría decenas de miles de casos de valvulopatía, ya que solo una pequeña minoría de ellos conduce a la muerte.

La Agencia Francesa para la Seguridad de los Productos Sanitarios (Afssaps) completó enfebrero de 2012 una serie de preguntas y respuestas para pacientes que han sido tratados con Mediator.

Un estudio publicado en 23 de enero de 2014, basado en reclamaciones y, por lo tanto, basado en casos reales y no en estimaciones estadísticas, da como resultado cifras más bajas. De una muestra representativa de 1.784 casos estudiados por el panel de expertos de la ONIAM, 293 opiniones son potencialmente atribuibles al Mediador. Al extrapolar estos 293 casos a todos los archivos examinados por ONIAM, se debería reducir el número de valvulopatías (que no significa muerte) vinculadas al Mediador.

El caso del Mediador termina en Marzo 2021 por una demanda que condena a Servier y la Agencia de Medicamentos.

Línea de tiempo detallada

1960-1980

• 1960: Albert Weissman y col. (1960) publican un artículo sobre norfenfluramina en el congreso de la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica. Su farmacología se caracteriza por un efecto anoréxico sin estimulación apreciable del sistema nervioso central. Los autores concluyen: “ P-1727 (código para el análogo parasustituido de norfenfluramina) retiene gran parte de la potencia anoréxica de la anfetamina en ratas sin estimulación conductual concomitante, medida por técnicas de condicionamiento operante ”. Entonces, el desarrollo de compuestos trifluorados de feniletilamina dará lugar al grupo de las fenfluraminas, en particular fenfluramina, D-fenfluramina y benfluorex.
• 1967: Laszlo Beregi y col. (Grupo Servier) presenta una solicitud de patente en los Estados Unidos que cubre el benfluorex (en particular por sus propiedades anoréxicas observadas en animales). También se emitirá una patente en varios países europeos, incluida Francia.
• 1970: Jacques Duhault y C. Malen (grupo Servier ) presentan benfluorex, un nuevo derivado de las fenfluraminas .
• 1971: La OMS asigna el nombre benfluorex al compuesto SE780 del grupo Servier, siendo el sufijo "-orex" el sufijo generalmente atribuido por la nomenclatura de la OMS a los agentes anoréxicos, pero hay anoréxicos cuya DCI no termina. No por "- orex ": anfetamina, fenfluramina, fentermina.
• Publicación de un estudio sobre la "epidemia" de HAP que se produjo en Suiza tras el uso de aminorex , un supresor del apetito.
• 1973: Servier pide a la OMS que el benfluorex ya no se designe como anoréxico, sino que se le cambie el nombre a "benzaflumine" o "benflurate". La solicitud es rechazada.
• 1974: Goudie y col. (Psicofarmacología) confirman en ratas las propiedades anoréxicas de la norfenfluramina; concluyen que al menos parte de los efectos de la fenfluramina se debe al de su principal metabolito norfenfluramina: "  Los datos reportados en este trabajo proporcionan evidencia que implica a la norfenfluramina como mediadora de las acciones de la fenfluramina  ".
• En Francia, el Ministerio de Sanidad concede la autorización de comercialización (MA) al benfluorex, no por su acción anoréxica, sino como "adyuvante" de la dieta , en dos indicaciones: hipertrigliceridemia y diabetes en pacientes con sobrepeso. (Enagosto 2011, dos ex investigadores del laboratorio Servier, Jean Charpentier y Jacques Duhault, dirán a los jueces que las características anoréxicas de Mediator, por su naturaleza anfetamínica , se han ocultado para convertirlo en antidiabético , con el fin de facilitar la obtención del MA.)
• 1976: Comercialización de benfluorex bajo el nombre comercial de Mediator en dos indicaciones: hipertrigliceridemia como complemento de la dieta y en diabéticos con sobrepeso.
• 1976: Un artículo de la revista Pratiques enfatiza que el Mediador es un derivado de la anfetamina y que esta característica, poco demostrada por Servier, debe ser conocida por los prescriptores para poder monitorear las reacciones de los pacientes. El artículo concluye: “¡En unos años, cuando comencemos a conocer un poquito de la verdad, ya se habrán vendido millones de cajas Mediator! “ Las prácticas de revisión o las especificaciones de la Medicina Utópica , la Unión de Medicina General, vuelve a publicar un artículo crítico de 3 páginas, en 1977.
• 1977: Servier presenta una solicitud de autorización de comercialización en Bélgica para benfluorex. Después de evaluar el expediente, la Comisión de Medicamentos de Bélgica emite una “opinión desfavorable” debido a la insuficiencia de datos relacionados con los efectos a largo plazo del medicamento. Servier apela esta decisión.
• 1977: Henri Pradal, médico y coautor del Critical Dictionary of Medicines , edición 1977-1978, subraya la proximidad de las fórmulas Mediator y Ponderal, y su falta de eficacia esperada. (ref: informe IGAS).
• 1978: La Comisión de Medicamentos de Bélgica confirma su “opinión desfavorable” . La Inspección General de Farmacia de Bélgica escribe que “los nuevos datos clínicos aportados (…) no nos permiten considerar que el producto tenga actividad hipolipidémica o hipoglucemiante. " La Comisión también menciona " el efecto anorexígeno de la molécula. "

1981-1991

• Octubre de 1981 : Publicación de dos casos ("evidencia sólida") de hipertensión arterial pulmonar bajo fenfluramina.
• 1988 - 1991: La literatura científica informa que algunos de los efectos principales y secundarios de la fenfluramina (Ponderal) se deben a su metabolito N-desalquilado, la norfenfluramina . El laboratorio de fabricación Servier es consciente del hecho de que Mediator (benfluorex) da en humanos este mismo metabolito, norfenfluramina, en concentraciones cercanas a las medidas después de la administración de Ponderal.

1993-1999

• 1993: Publicación de François Brenot et al. de un estudio retrospectivo que establece el riesgo de hipertensión arterial pulmonar ( HAP ) con fenfluramina .
• 1995: Durante una investigación sobre los supresores del apetito ( supresores del apetito), el comité de farmacovigilancia prohibió el benfluorex en preparaciones magistrales .
• 1996: Publicación de los resultados de la encuesta IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) solicitada por los laboratorios Servier al profesor Lucien Abenhaïm , que demuestra el riesgo de anoréxicas del tipo fenfluramina , sin mencionar el benfluorex. A pesar de este estudio, Isomeride está autorizado por la FDA en los Estados Unidos, debido a la importancia del problema de la obesidad. Lucien Abenhaïm dice que no era consciente en ese momento de la proximidad entre el Mediador y la fenfluramina.
• 1997: Las fenfluraminas , especialmente Isomeride , son responsables en los Estados Unidos de la enfermedad de las válvulas cardíacas, así como de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y están prohibidas en los Estados Unidos, así como en la mayoría de los países de la Unión Europea. En los Estados Unidos, se obtendrán cerca de cuatro mil millones de dólares en compensación durante “  acciones colectivas  ” . Francia suspende la MA de Isomeride.
• 1997: Se lanza una encuesta de farmacovigilancia sobre benfluorex en Francia. De hecho, el fármaco se desvía como anoréxico y su metabolismo produce el mismo compuesto tóxico que el isomerido: norfenfluramina .
• 1997: En Suiza , el Benfluorex (vendido bajo el nombre "Mediaxal") es retirado del mercado por el Instituto Suizo para la Homologación y Control de Medicamentos, Swissmedic , debido a "dudas" sobre su seguridad.
• 1998: La Unión Regional de Fondos de Seguros de Salud (URCAM) de Borgoña muestra que más de un tercio de las recetas están fuera de la autorización de comercialización (AMM), ya que el Mediador reemplazó a Isomeride como supresor del apetito. Destaca la asociación del Mediador con los tratamientos adelgazantes: “Más allá de los aspectos de salud pública vinculados a prescripciones innecesarias, incluso peligrosas para la salud, la observación de un uso fuera del alcance de indicaciones reconocidas y válidas también plantea una cuestión económica”. Por tanto, un tercio de las recetas de Mediadores (35%) se realizan fuera de la Autorización de comercialización.
• 1998: La Comisión de Autorización de Comercialización señala "la falta de eficacia del benfluorex en la hipertrigliceridemia  " . El uso de benfluorex en preparaciones magistrales está prohibido en Francia.
• 1998: El Seguro de Salud advierte por correo a la Agencia de Medicamentos sobre " el uso incontrolado de un producto de estructura anfetamínica, con fines anoréxicos ", el Mediador (benfluorex).
• Septiembre de 1998 : A petición de las autoridades sanitarias italianas, el Mediador es objeto de una investigación a nivel europeo, de la que Francia e Italia son los ponentes. Las preguntas se refieren a la similitud química entre Isomeride ( cuya venta está prohibida) y Mediator (benfluorex). No se da seguimiento a la investigación.
• 21 de septiembre de 1998 : En una carta dirigida al Director General de la Agencia de Medicamentos, Jean-René Brunetière, tres asesores médicos, el profesor Hubert Allemand, consultor médico del Fondo Nacional del Seguro de Salud (CNAM), la profesora Claudine Blum -Boisgard (CANAM), el profesor Patrick Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) escribe: “Parece oportuno reevaluar la utilidad del Mediador en la estrategia terapéutica de la enfermedad diabética y en la de la hiperlipidemia. "" Nos parece útil alertar a la Agencia de Medicamentos sobre el uso incontrolado de un producto con estructura anfetamínica, con fines anoréxicos. De hecho, es bastante paradójico observar que la prescripción de Mediator es completamente gratuita, mientras que la de medicamentos del grupo de las anfetaminas ha estado estrictamente regulada desde entonces.Mayo de 1995 ".
• Febrero de 1999 : Georges Chiche, cardiólogo, declara un caso de insuficiencia aórtica en un paciente al que se le había prescrito Mediator en Marsella (Centro PHV), sin más actuación, siendo esta insuficiencia aórtica, por error, considerada como consecuencia de un infarto.
• Junio ​​de 1999 : Una paciente del hospital Saint-Joseph consulta en el hospital Antoine-Béclère por su HAP. El profesor Simonneau es alertado por la toma de Mediator por parte del paciente y descubre la similitud de la molécula con Isomeride, que ya ha ayudado a prohibir. Alerta a la farmacovigilancia.
• 1999: La Comisión de Transparencia considera que el interés del Mediador es "insuficiente en sus dos indicaciones" y propone, en vano, su exclusión. El descanso de Benfluorex se paga al 65%, pero en principio se reserva para la diabetes en personas con sobrepeso . Debido a su toxicidad, todas las anfetaminas se retiran del mercado, excepto el Mediador.
• 1 er de octubre de de 1999 : Según un informe de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia, “ Benfluorex (nombre común del Mediador) fue objeto de una investigación“ no oficial ”en 1995 debido a su relación estructural con los supresores del apetito anfetamínicos. Esta encuesta se hizo oficial enMayo de 1998. "
• Octubre de 1999 : Un informe de los expertos italianos ( D r Giuseppe Pimpinella y D r Renato Bertini Malgarini) a petición de la Agencia Europea de Medicamentos enfatiza la similitud entre Isomeride y benfluorex: Hay sospechas de que los pacientes tratados en benfluorex están expuestos a un nivel potencialmente tóxica de norfenfluramina . Tres tabletas de Mediator producen tanta norfenfluramina como dos tabletas de Isomeride (dosis diarias para estos dos medicamentos). Finalmente, señalan que la actividad terapéutica del Mediador para personas obesas con diabetes tipo 2 (no insulinodependiente) es menor que la de la metformina , antidiabético de referencia.

2000-2005

• 2000: L. Fitzgerald y col. sugieren el papel de un metabolito en la inducción de la valvulopatía asociada con la dexfenfluramina (como la fenfluramina): norfenfluramina (que también es uno de los dos metabolitos principales del benfluorex).
• 2000: en su base de datos en línea, el Consejo Nacional de la Orden de Médicos (CNOM) publica cerca de ochenta expedientes sobre las sanciones de médicos liberales por prescripción incorrecta del Mediador: “Prescripción de Mediador sin autorización para colocar en el mercado de medicamentos y falta de indicación sobre la prescripción de su carácter no reembolsable ”  ; "Ha prescrito Mediator en ausencia de hipertrigliceridemia o diabetes con sobrepeso" , "Ha recetado medicamentos con efecto diurético (...) en combinación con Mediator para personas que desean adelgazar (...) (asociado con) carácter peligroso de estas terapias ” .
• diciembre de 2000 : publicación de un artículo que destaca el papel de los receptores 5-HT 2B en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y el daño valvular, y sugiere que todos los fármacos con actividad serotoninérgica se estudien y suspendan si actúan sobre estos receptores.
• 2002: Afssaps prohíbe la publicidad del laboratorio Servier. El estudio en el que se basó no cumplió con las disposiciones de la Autorización de Comercialización y no demostró el valor añadido del medicamento.
• 28 de marzo de 2003 : se describe un primer caso de insuficiencia valvular cardíaca en España. La molécula es retirada por el laboratorio tras las preguntas que se le plantean sobre su farmacodinamia y antes de la fecha prevista de renovación de su autorización de comercialización. Según las autoridades españolas, “benfluorex fue retirado en 2003 a petición del fabricante debido a su posible implicación en la enfermedad de las válvulas cardíacas” .
• Octubre de 2003 : la revista Prescrire llama a la vigilancia frente a los derivados de la anfetamina.
• 2004: el Mediador se retira del mercado en Italia.
• 2005: España prohíbe los preparados medicinales a base de benfluorex, recordando los riesgos de valvulopatía.
• 2005:
  • el centro de farmacovigilancia de Besançon señala en un informe de casos de hipertensión arterial pulmonar en pacientes que tomaron Mediator,
  • la Comisión Nacional de Farmacovigilancia considera que los casos notificados de hipertensión arterial pulmonar son escasos y pueden corresponder a la incidencia de hipertensión arterial pulmonar idiopática. No menciona el problema de la valvulopatía. Propone "estudiar la posibilidad de interrogar los registros de hipertensión arterial pulmonar existentes en los diecisiete centros, con el fin de buscar, en un estudio de casos y controles retrospectivo, el posible papel del benfluorex",
  • la revista Prescrire es la primera publicación que solicita el retiro del Mediador.

2006

• 2006: El Mediator ya no se comercializa en Portugal , Chipre y Francia (donde dos médicos que trabajaban para el laboratorio que fabricaba el Mediator eran asesores del Ministro de Salud cuando este último amplió el reembolso del medicamento en 2006).
• 2006: Un caso de valvulopatía como mediador en un paciente de cuarenta y ocho años sin antecedentes publicado por el P r Montastruc, médico del Hospital Universitario de Toulouse y miembro del Comité Nacional de Farmacovigilancia. Esta nueva declaración, que se produce después de siete notificaciones espontáneas, no conduce a la prohibición. La Comisión de Autorización de Comercialización renueva la autorización quinquenal del Mediador, contentándose con eliminar una de sus indicaciones menores.
• Junio ​​de 2006 : la revista Prescrire informa treinta y cinco casos franceses de trastornos psiquiátricos y diecisiete casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) asociados con el Mediador. Prescrire sorprende, una vez más, por el mantenimiento en el mercado de benfluorex (Mediator) por parte del laboratorio Servier .

2007

• 2007: Servier no solicita la renovación de la Autorización de Comercialización del Mediador en Italia.
• 2007: Se renueva la autorización de comercialización en Francia (88% de las ventas mundiales de Mediator) para la diabetes y se retira para la hipertrigliceridemia. Se solicitan más estudios. El diccionario de medicamentos de Dorosz menciona el riesgo de enfermedad valvular en Mediator.

2008

• 7 de abril de 2008 : En un correo electrónico al centro de farmacovigilancia de Brest, uno de los directores del grupo Servier declara que el Mediador “es radicalmente diferente de las fenfluraminas” .

2009

• Febrero de 2009 : Once casos de enfermedad de la válvula se da cuenta al Mediador de la Afssaps por el Hospital Universitario de Brest .
• 3 de junio de 2009 : Irène Frachon , médica del CHU de Brest, acude a Afssaps en Saint-Denis , a un grupo de trabajo titulado " Plan de gestión de riesgos y farmacoepidemiología " y expresa su preocupación por el vínculo entre la valvulopatía cardiaca y la ingesta por mediador.
• 10 de junio de 2009 : Después de la reunión de 3 de junio de 2009en la Afssaps, la epidemióloga Catherine Hill envía un correo electrónico a todos los expertos de la Afssaps. Evoca una "señal particularmente clara" entre la ingesta de benfluorex y la valvulopatía . Considera "muy imprudente esperar a actuar" y señala que "si estuviéramos en Estados Unidos, el riesgo de un juicio sería muy alto". Recuerda que el fármaco ha sido retirado del mercado en España “por las mismas razones” durante varios años.
• 7 de julio de 2009 : Irène Frachon va a la Comisión Nacional de Farmacovigilancia. Se pide a los laboratorios Servier que realicen un estudio de casos y controles, que puede llevar años y requerir el estudio de miles de casos.
• Julio de 2009 : Según un estudio de Irène Frachon , del CHU de Brest , "el 70% de los pacientes que sufrían daños inexplicables en la válvula mitral estaban expuestos a Mediator, frente al 6% de los pacientes con una causa conocida de valvulopatía" .
• 4 de septiembre de , 2009 : Nueva reunión en Afssaps con el equipo de Brest CHU . Existe un vínculo muy fuerte entre la enfermedad de las válvulas cardíacas y la ingesta de Mediator.
• 29 de septiembre de 2009 : La Comisión Nacional de Farmacovigilancia de Afssaps concluye que no es posible dejar que los pacientes se enfrenten al riesgo.
• 7 de octubre de 2009 : A pesar de las alertas, se ha emitido una autorización de comercialización ( AMM ) para dos genéricos de Mediator en los laboratorios Mylan y Qualimed .
• Octubre de 2009 : Un estudio realizado por el Fondo Nacional del Seguro de Salud a partir de su base de datos de una cohorte de un millón de diabéticos muestra que el riesgo de cirugía valvular se multiplica por casi cuatro para los pacientes expuestos al Mediador.
• 23 de octubre de 2009 : La Comisión Nacional de Farmacovigilancia de Afssaps señala "  una señal relacionada con anomalías de la válvula cardíaca sospechosas durante varios meses por los datos de farmacovigilancia  ". Al final de la reunión, la Comisión no emite opinión.
• 12 de noviembre de 2009 : Se suspende la autorización de comercialización ( AMM ) de benfluorex (Mediator y sus genéricos).
• 25 de noviembre de 2009 : Afssaps decide suspender al Mediador, así como a los dos genéricos del Mediador que acababan de obtener una Autorización de Comercialización el7 de octubre. Según la Agencia, hasta finales de 2008 solo se informó de un caso confirmado de enfermedad de las válvulas cardíacas asociada a un mediador.
• 30 de noviembre de 2009 : Benfluorex (Mediator y sus genéricos) se retira de las farmacias.

2010

• Abril de 2010 : Irène Frachon publica su estudio sobre la asociación entre la valvulopatía y la ingesta de benfluorex.
• 2 de junio de 2010 : El grupo Servier publica un comunicado de prensa en el Doctor's Daily y el Pharmacist's Daily declarando: "Ante las numerosas inexactitudes publicadas en la prensa pública general, hasta la fecha, no se ha demostrado ningún vínculo causal directo entre la toma del fármaco y la válvula. enfermedad ” .
• 7 de junio de 2010 : Irène Frachon publica el libro Mediator 150  mg , ¿cuántas muertes? (éditions-dialogues.fr, 150 p.) que cuenta su historia. El editor es demandado por el laboratorio Servier. El subtítulo “¿Cuántas muertes? " Censurado [2] .
• 14 de junio de 2010 : Se toma la decisión final de prohibición por parte de la Agencia Europea, con este dictamen: "Se ha establecido el vínculo entre benfluorex y valvulopatía" .
• 25 de junio de 2010 : Una tesis defendida por Flore Michelet, doctora en farmacia por la Universidad de Rennes I , titulada Uso de nuevas herramientas en farmacovigilancia: sobre la retirada del Mediador (benfluorex) , señala que 300.000 personas han estado expuestas al Mediador cada año. Según este autor, “parecería que en los últimos años se han producido en Francia entre 150 y 250 hospitalizaciones al año directamente vinculadas a la toxicidad del Mediador, con una treintena de fallecimientos. Si multiplicamos por 30 años de comercialización, el número de muertos podría estar entre 500 y 1000 ”
• 13 de octubre de 2010 : Artículo en Figaro que presenta las principales tendencias del estudio CNAM, al amparo de la Protección de las fuentes de información.
• 14 de octubre de 2010 : Publicación en la revista Pharmacoepidemiology and Drug Safety del estudio CNAM que muestra que el Mediador multiplica por 3 el riesgo de valvulopatía y por 4 el riesgo de cirugía valvular.
• 16 de noviembre de 2010 : Según una reunión de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia , un análisis de los datos del CNAM-TS realizado por la epidemióloga Catherine Hill (que dirige el departamento de epidemiología del cáncer del Institut Gustave-Roussy en Villejuif ) confirma el primer trabajo revelado por Le Figaro enoctubre 2010. Según estos estudios, benfluorex (Mediator) sería responsable de 500 a 1000 muertes en Francia. El laboratorio Servier considera por su parte que estas cifras son “hipótesis basadas en extrapolaciones” .
• 16 de noviembre de 2010 : Afssaps estima en 500 el número de muertes atribuidas al Mediador. 3.500 personas fueron hospitalizadas. El 80% de las complicaciones ocurren dentro de los dos años posteriores a la interrupción del tratamiento. Anuncia una serie de medidas, en particular una campaña de información para encontrar a todos los pacientes que puedan haber tomado este producto. Ella recomienda que las personas que hayan tomado Mediator durante más de tres meses consulten a su médico.
• 21 de noviembre de 2010 : Según Jacques Servier , el negocio de Mediator es una "fabricación" .
• 3 de diciembre de 2010 : En una carta dirigida a los médicos franceses, Denys Schutz, médico, director general de Servier-Biopharma escribe: “Los principios activos de Mediator e Isomeride son diferentes, tanto en términos de estructuras químicas y efectos biológicos (…) como en términos de metabolismo . "
• Diciembre de 2010 : Martine Aubry, Bernard Kouchner y Martin Hirsch afirman que nunca fueron alertados. Xavier Bertrand afirma haberse enterado de la peligrosidad del Mediador ennoviembre 2010.

2011

• Tras un informe condenatorio de IGAS sobre el Mediador, Xavier Bertrand está lanzando una reforma del sistema de farmacovigilancia francés .
• 15 de enero de 2011 : El profesor Acar, en sus conclusiones sobre los debates abiertos sobre el tema de la mortalidad atribuible al benfluorex, indica: “Un trabajo interesante pero preliminar, cuyas dificultades no deben pasarse por alto. Proporciona datos útiles pero contiene deficiencias y errores debido a la metodología utilizada y a un análisis deficiente de la cohorte de pacientes fallecidos. Estas encuestas no permiten una estimación confiable de la frecuencia de valvulopatía grave asociada con benfluorex. Por tanto, cualquier extrapolación sobre estas bases a todos los pacientes expuestos a benfluorex nos parece arbitraria. Sería deseable que otras investigaciones se realicen con una metodología diferente y una búsqueda rigurosa de los criterios de imputabilidad de la complicación cardíaca a tal o cual etiología. "
• Publicación en abril de un artículo que estima al menos 500 muertes atribuibles a benfluorex (Mediator). El artículo resume los datos que demuestran la toxicidad cardíaca del fármaco y explica el método utilizado para la estimación.
• junio 2011 : Publicación del Informe Informativo N °  675 de M me Marie-Thérèse Hermange , realizado en nombre de la Misión de Información Conjunta "Mediador: Evaluación y Control de Medicamentos". Aprenderemos porseptiembre 2011que este informe había sido modificado en beneficio de Servier tras una intervención de Claude Griscelli , un experto médico presentado como cercano al director operativo del grupo Servier, Jean-Philippe Seta. Se trata de M me Hermange quien invitó al señor Griscelli a leer el informe en las instalaciones del Senado: el senador y el perito cercano Servier acusan por tanto. Desde entonces, Jean-Philippe Seta dejó la empresa Servier y M me Hermange fue nombrada miembro del Comité de Ética de la Academia Médica.
• agosto 2011 : Dos ex investigadores de los Laboratorios Servier, Jean Charpentier y Jacques Duhault, relatan a los jueces que las características anoréxicas del Mediador (por su naturaleza anfetamínica ) se han ocultado para convertirlo en antidiabético , con el fin de facilitar la obtención de su autorización puesta en el mercado ( AMM ).

2012

En 2012, aparecieron los resultados de un ensayo financiado por los laboratorios Servier entre una población de diabéticos que ya estaban recibiendo tratamiento antidiabético y tratados además, después de sortear, durante un año, ya sea con benfluorex o con pioglitazona . Los pacientes debían tener una ecografía cardíaca inicial y luego después de un año de tratamiento. El ensayo muestra que después de un año de tratamiento, el riesgo de desarrollar o empeorar la valvulopatía es mucho mayor en el grupo de benfluorex en comparación con el otro grupo (82/304 pacientes versus 33/300). El riesgo de daños en varias válvulas también aumenta considerablemente (16/304 frente a 1/300).

2014

• 23 de enero de 2014 : Se enviaron 8.350 solicitudes a la ONIAM . 293 de ellos recibieron una notificación positiva de indemnización. Para Erik Rance, director de ONIAM, “esta baja tasa de opiniones positivas se debe a que muchos expedientes recibidos no se referían a las dos patologías por las que se reconoce la responsabilidad de Laboratoires Servier: valvulopatía e hipertensión arterial pulmonar (HTAP). . " La universidad evalúa el " porcentaje de lesión funcional " y envía el archivo a Servier. Es el laboratorio el que luego hace una propuesta cuantificada a la víctima. Si esta propuesta se considera insuficiente, la víctima puede incautar a la ONIAM que, si lo considera necesario, lo indemniza directamente y luego se vuelve contra el laboratorio para el reembolso. Doce víctimas, que juzgaron insuficiente la oferta de Servier, acudieron a ONIAM. “No hicimos un seguimiento”, dice Erik Rance, “porque sentimos que la oferta de Servier era adecuada. "

Ante las críticas por el escaso número de opiniones positivas emitidas, la ONIAM indica que la rendición de cuentas del Mediador por la ocurrencia de las patologías mencionadas debía establecerse "en base a un vínculo directo y cierto". Sin embargo, el número de casos en los que se reconoce la rendición de cuentas debería aumentar, ya que una sentencia de la Cour de cassation de10 de julio de 2013 según el cual esta rendición de cuentas puede establecerse "sobre la base de presunciones serias, precisas y concordantes".

2016

Se han enviado más de 6.000 archivos a ONIAM. Pero los pacientes aún tienen que anular la presunción de fraude. Según Irène Frachon, “los expertos asumen que cualquier víctima que reclame una indemnización es un defraudador. "

La 9 de noviembre de 2016, el Consejo de Estado confirma el análisis del Tribunal Administrativo de Apelación de París , "que dictaminó que sólo a partir de 1999 el Estado incurrió en falta al no tomar medidas de suspensión o retirada de la autorización de comercialización del Mediador" .

2021

El caso del Mediador termina enMarzo 2021 por una demanda que condena a Servier y la Agencia de Medicamentos, a multas, penas de prisión suspendidas y a indemnizar a las víctimas.

Presentación - Posología

• Comprimido recubierto (blanco): caja de 30.
• Composición:
  • clorhidrato de benfluorex, 150 mg por tableta;
  • excipientes.
• Posología: 3 comprimidos al día.

Datos clinicos

Indicaciones terapeuticas

Antes de su retirada el 30 de noviembre de 2009, benfluorex está indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 o diabetes no insulinodependiente. También se prescribe para personas que desean adelgazar.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al clorhidrato de benfluorex oa cualquiera de sus componentes.
• Pancreatitis crónica comprobada.

Propiedades farmacologicas

Según IGAS, el laboratorio engañó a las autoridades sanitarias. Benfluorex no tiene actividad farmacológica específica; es el precursor de una molécula activa (y tóxica), norfenfluramina , cercana a la anfetamina. Según el informe del IGAS, "Esta" admisión "de que el benfluorex es sólo un precursor, es decir una molécula que en sí misma no tiene actividad farmacológica, los laboratorios Servier buscaban, después de haberlo reconocido, hacer que la gente lo olvidara, mediante la eliminación de un frase que evoca esta característica de un documento comunicado a la Afssaps en 1999 ” (en negrita en el texto).

Propiedades farmacodinámicas

Benfluorex (mediador) e isomeride funcionan a través de un metabolito idéntico, norfenfluramina; por tanto, tienen características farmacológicas muy similares. Ambos productos han demostrado una eficacia hipoglucemiante doble ciego frente a placebo, pero esta eficacia es menor que la de los antidiabéticos estándar como la metformina .

• Propiedades destacadas en la documentación oficial:
  • la reducción de lípidos;
  • reducción del colesterol;
  • hipoglucemiante.
• Propiedad ausente de documentación oficial:
  • anoréxico, en común con Isomeride.

Es esta actividad anoréxica, o supresora del apetito (extraoficial ya que la indicación validada por la Agencia de Medicamentos es: "ciertas formas de diabetes"), que fue presentada a los prescriptores por los representantes médicos de Servier., La que explica la distribución geográfica de las ventas. : según datos de la CNAM, el Mediador alcanzó récords de consumo en la costa mediterránea.

El metabolito tóxico para las válvulas cardíacas producido por estos dos fármacos es la norfenfluramina . La norfenfluramina no está presente en los comprimidos de Isomeride o Mediator: se produce mediante la modificación de estos fármacos - o metabolismo - en el organismo. En gran medida, benfluorex (mediador) es un profármaco de norfenfluramina.
El nivel de exposición a la norfenfluramina es similar ya sea que se tome Mediator o Isomeride, pero varía de persona a persona. Se desconocen los factores asociados con esta variabilidad.

Propiedades farmacocinéticas y metabolismo

Benfluorex se metaboliza por completo. Circula en el plasma sanguíneo sólo a niveles indetectables, porque "se transforma inmediatamente en su metabolito S422, luego en el metabolito S1475 y norfenfluramina (S585)" , que es un potente supresor del apetito . Benfluorex es un profármaco , un éster benzoico que, rápidamente hidrolizado, da el alcohol S422, que se oxida para dar el ácido S1475; estos dos derivados tienen una vida útil muy corta y rápidamente dan paso a la norfenfluramina (S585).

Prohibición

Comercializado en Francia en 1976, Mediator se retirará del mercado belga en 1978, del mercado suizo en 1997 y español en 2003. El Mediator escapó de la prohibición de 1997. Cuando fue retirado en Francia al final noviembre de 2009, aproximadamente 200.000 pacientes todavía estaban siendo tratados con benfluorex.

Procedimientos administrativos y legales

Numerosos procesos judiciales son iniciados por personas que se consideran víctimas del producto y mal informadas de los riesgos de hipertensión arterial pulmonar y valvulopatía.

Jacques Servier

En un libro titulado Le Médicament: inventer ou morte , publicado por La Table Ronde en 1982 , Jacques Servier presentó su punto de vista sobre la industria farmacéutica , abogando por una mayor libertad para la industria farmacéutica y lamentando los cambios. Controles que son demasiado costosos, "sofocante" para la creatividad, así como una tendencia a "controles más pesados" . Consideró que “lo más desastroso para nosotros es la multiplicidad de iniciativas de los poderes públicos. Tantos organismos acumulan normativa que logran crear un clima de acoso administrativo incompatible con la vida ” y consideró que “ es el sentido común de los líderes de la industria farmacéutica, teñido de una verdadera obsesión por evitar cualquier posibilidad de accidente. Las drogas nunca salen [de los laboratorios] hasta que los animales hayan tomado muestras de ellas. "

En la década de los noventa , los laboratorios Servier dominaban el mercado de los inhibidores del apetito, fármacos que aumentan la sensación de saciedad, en particular con respecto a los azúcares, y sin los efectos excitantes y adictivos de los productos más antiguos, con dos productos: Isomeride y luego Mediator. Isomeride, sospechoso de promover la hipertensión arterial pulmonar (HAP), fue retirado del mercado en 1997. Al mismo tiempo, el director científico de Servier era tesorero de la Sociedad Francesa de Farmacovigilancia y Terapéutica .

Una vez más, a principios de 2011, Pierre Schiavi, director de la división científica de “farmacología y geriatría” de Servier, también era tesorero de la Sociedad Francesa de Farmacología y Terapéutica.

Jacques Servier , presidente y fundador del laboratorio que lleva su nombre, fue nombrado Gran Cruz de la Legión de Honor por el presidente Sarkozy , el31 de diciembre de 2008. Este último fue anteriormente uno de los abogados del grupo Servier.

En cuanto a las muertes imputables al Mediador, Jacques Servier declaró, a principios de 2011:

“Cinco centavos es una cifra de marketing muy buena, pero son solo tres muertes. "

Jacques Servier, que debía comparecer por engaño agravado en un juicio penal pospuesto hasta 2015, murió el 16 de abril de 2014. Por tanto, se extingue la acción pública en su contra, pero su muerte no pone fin al proceso contra el grupo.

Notas y referencias

1. masa molecular calculada de "  pesos atómicos de los elementos 2007  " en www.chem.qmul.ac.uk .
2. "Simposio internacional sobre anfetaminas y compuestos relacionados, actas, Instituto Mario Negri de investigación farmacológica, Milán, 1969," Costa, E. y S. Garattini, eds., Nueva York, Raven Press, 1970Vol. -, pág.21, 1970
3. "Simposio internacional sobre anfetaminas y compuestos relacionados, actas, Instituto Mario Negri para la investigación farmacológica, Milán, 1969," Costa, E. y S. Garattini, eds., Nueva York, Raven Press, 1970Vol. -, pág. 21, 1970.
4. (in) "  benfluorex  " en ChemIDplus , consultado el 16/11/2010
5. Informe y apéndices sobre el mediador, por IGAS, encargado por el Ministerio de Trabajo, Empleo y Salud y la Secretaría de Estado de Salud, para poner a la luz de la sucesión de eventos y opciones relacionadas a este fármaco para comprender los mecanismos de toma de decisiones.
6. También estuvo presente en el genérico Benfluorex 150 mg de los laboratorios Mylan y Benfluorex 150 mg de Qualimed.
7. "Mediador: este veneno permitió a Servier ganar mil millones de euros" , Le Point , 22 de septiembre de 2019.
8. El artículo sobre fenfluramina proporciona indicaciones sobre la cronología de la abstinencia de fenfluraminas en varios países hacia finales de 1997.
9. Frank Browning y John Gerassi, Historia criminal de los Estados Unidos , Nuevo mundo,2015, p.  8.
10. "Mediador: responsabilidad de Servier validada" , Le Figaro , 22 de septiembre de 2017.]
11. "Mediador: la responsabilidad de Laboratoires Servier está sellada" , Dalloz actualité,1 st 12 2017.
12. "El Mediador sería responsable de 500 a 1000 muertes en Francia" , Le Monde , 13 de octubre de 2010.
13. Nathalie Courret, “  Mediador fuera de AMM: ¿cuál es la responsabilidad de los médicos?  » , En santemagazine.fr , Santé Magazine ,11 de julio de 2013.
14. "Laboratorios Servier, anatomía de un sistema" , Liberación , 20 de septiembre de 2019.
15. Lefigaro.fr , "  Mediator, le scandale sanitaire  " , en lefigaro.fr (consultado el 20 de octubre de 2016 ) .
16. "  El escándalo del Mediador y Jacques Servier  ", LExpress.fr ,20 de octubre de 2016( leer en línea , consultado el 20 de octubre de 2016 ).
17. "  Escándalo del mediador: la responsabilidad civil de Servier se volvió a juzgar en la apelación  ", Le Monde.fr ,3 de marzo de 2016( ISSN  1950-6244 , leído en línea , consultado el 20 de octubre de 2016 ).
18. Estudio de Ings y Gordon, 1990, citado p.  6 del informe del estudio Servier La farmacocinética de los metabolitos del benfluorex… 1993.
19. "Mediador: Bertrand recomienda que todos los pacientes consulten", despacho de Agence France-Presse .
20. Ver en lefigaro.fr .
21. Ver en Le Monde.fr del 9 de febrero de 2012.
22. "Estimación de muertes por insuficiencia valvular atribuible al uso de benfluorex en Francia".
23. The Mediator® Information para pacientes.
24. “Mediador: 8.350 expedientes sometidos al ONIAM, 293 opiniones positivas de compensación” Le Quotidien du Médecin 23 de enero de 2014.
25. US 3.607.909
26. Patente francesa FR 6564M
27. ¿Por qué el asunto Mediador tarda tanto en explotar?, Le Monde, 23 de Noviembre, 2010
28. WHO Chronicle Volumen 25, n o  3 de marzo de 1971
29. OMS, El uso de raíces comunes en la selección de denominaciones comunes internacionales (DCI) para sustancias farmacéuticas , Ginebra, 2002, p.  89-90
30. Nombres comunes internacionales, OMS
31. JM Kay, Paul Smith, Donald Heath, "  Aminorex y la circulación pulmonar  ", Tórax , vol.  26, n o  3,5 de enero de 1971, p.  262-270 ( ISSN  1468-3296 , PMID  5089490 , DOI  10.1136 / thx.26.3.262 , leído en línea , consultado el 6 de junio de 2012 )
32. Mediator: the "hidden" child of anfetamine, Science et Avenir, 18 de enero de 2011
33. Philippe Lechat (2010), “Propiedades farmacológicas del benfluorex” .
34. "El laboratorio Servier implicados para otro fármaco, Protelos" Le Monde , 7 de Septiembre, 2011.
35. Artículo del sitio web de Marianne, "Mediador: criticado en 1976, tan pronto como salió al mercado" .
36. Consulte tempsreel.nouvelobs.com .
37. “Ya en 1977, los belgas se negaron a comercializar el Mediador” Le Figaro , 31 de Enero, 2011.
38. JG Douglas et al, Hipertensión pulmonar y fenfluramina , British Medical Journal, octubre de 1981
39. Ver en ncbi.nlm.nih.gov .
40. Ver en sciencedirect.com .
41. Ver en sciencedirect.com .
42. BH Gordon (1993) La farmacocinética de los metabolitos de benfluorex en la administración crónica [… en voluntarios humanos Informe Servier No. 93-5792-001]
43. [1] F. Brenot et al, Hipertensión pulmonar primaria y uso de fenfluramina , British Heart Journal, diciembre de 1993
44. Mediador: ¿Cuántas muertes? , Le Monde , 24 de agosto de 2010
45. Mediador: esquizofrenia de la Agencia de Medicamentos lefigaro.fr 25/01/2011
46. L. Abenhaïm et al, Fármacos supresores del apetito y el riesgo de hipertensión pulmonar primaria , New England Journal of Medicine, 29 de agosto de 1996
47. El Mediador prohibido en Suiza en 1997, Le Monde, 21 de enero de 2011
48. Mediador: el consejo de los overprescriptions orden sancionado , Le Monde , 18 de Diciembre, 2010
49. Mediador: la agencia de medicamentos preocupada desde 1998 , Le Figaro , 1 de enero de 2010
50. Mediador: Seguro de Salud advirtió en 1998 , Le Figaro , 17 de Diciembre, 2010
51. "Detalles del ex director general de la Agencia de Medicamentos", Le Figaro , 11 de enero de 2011
52. Mediador, supresor del apetito peligroso y largo tolerado , Liberación 16 de Noviembre, 2010
53. Los expertos habían advertido de los peligros del Mediador en 1999 , Le Figaro 22 de diciembre, 2010
54. [PDF] “  Posible papel de los receptores valvulares de serotonina 5-HT2B en la cardiopatía asociada con fenfluramina  ”.
55. (en) Rothman et al. “Evidencia de la posible participación de los receptores 5-HT2B en la valvulopatía cardíaca asociada con la fenfluramina y otros medicamentos serotoninérgicos” Circulación , diciembre de 2000
56. (en) Rafel Ribera J, R Casañas Muñoz, Anguera Ferrando N, N Batalla Sahún Castro Cels A, Pujadas Capmany R "  Cardiopatía valvular asociada a benfluorex  " , Rev Esp Cardiol , vol.  56, n o  2Febrero de 2003, p.  215–216 ( PMID  12605770 , leer en línea )
57. En 2003, España se retira el Mediador del mercado, Le Figaro, 23 de Noviembre 2010
58. Mediador, el final de un supresor del apetito, Liberación , 1 st de junio de 2 010
59. CNPV de 29 de noviembre de 2005, afssaps.fr
60. "¡  Se necesitaría una receta para el público en general!  » , En arretsurimages.net ,21 de enero de 2011(consultado el 23 de enero de 2011 )
61. “En España, la aparición de trastornos cardíacos graves con benfluorex, similares a los observados con fenfluramina y dexfenfluramina, provocó la retirada del mercado de especialidades farmacéuticas que contienen benfluorex en marzo de 2003. La revista Prescrire considera que las autoridades francesas estarían bien aconsejó seguir el ejemplo de España. "La revisión Prescribe , 1 st de septiembre de de 2005
62. Chained Duck , 12 de enero de 2011
63. octubre de 2009: Cuando la Afssaps autorizó a los genéricos del Mediador ..., Le Figaro, 20 de Diciembre, 2010
64. Decisión AFSSAPS
65. Irène Frachon et al., Benfluorex y valvulopatías inexplicables: un estudio de casos y controles , PLOS One , abril de 2010. DOI : 10.1371 / journal.pone.0010128
66. El libro Mediator, ¿cuántos muertos? demandado. Decisión el 7 de junio, El Telegrama , 1 st de junio de 2010
67. cómo se construyó el valor estimado de 500 muertes debido a tomar el Mediador, Le Monde 30 de Noviembre, 2010
68. Alain Weill, Michel Païta, Philippe Tuppin, Jean-Paul Fagot, Anke Neumann, Dominique Simon, Philippe Ricordeau, Jean-Louis Montastruc y Hubert Allemand, Benfluorex y valvulopatías: un estudio de cohorte de un millón de personas con diabetes mellitus. , Farmacoepidemiología y seguridad de los medicamentos (2010)
69. Mediador: un segundo estudio confirma el riesgo, Le Figaro , 15 de octubre de 2010
70. El Mediador sería responsable de 500 a 1,000 muertes en Francia, Le Figaro , 13 de octubre de 2010
71. El Mediador habría matado a 500 personas en 30 años, según Afssaps, Le Monde, 16 de noviembre de 2010
72. El asunto Mediator®, una "fabricación" según Servier, Le Figaro , 21 de noviembre de 20100
73. Ver en lejdd.fr .
74. Ver en lexpress.fr .
75. Ver en lefigaro.fr .
76. "Medicamentos: medidas urgentes para restaurar la confianza" ( Impact Médecine n o  347 p.  4-5 - 20/1/2011) aviso 1856.
77. "La farmacovigilancia se renovará: desde el pasado, borrón y cuenta nueva" Le Quotidien du Médecin , n o  8885, p.  4 , 14 de enero de 2011.
78. Acar J., “Benfluorex, valvulopatía y muerte: otra mirada” .
79. Hill C. “Mortalidad atribuible a benfluorex (Mediador)” La Presse Médicale , 2011, vol. 40, pág.  462-469 . DOI : 10.1016 / j.lpm.2011.03.001 , artículo .
80. Senado: Reporte de Información n o  675 - 28 de junio 2011
81. Mediador: cómo corrigió Servier el informe del Senado lefigaro.fr
82. Jacques Servier expulsa a su número dos - lemonde.fr
83. Mediador: la Academia mantiene al senador imputado - lefigaro 27 de febrero de 2017
84. (en) Derumeaux G, Ernande L, Sérusclat A, E Servan, Bruckert E. et al. “Evidencia ecocardiográfica de toxicidad valvular de Benfluorex: un ensayo aleatorizado doble ciego en pacientes con diabetes mellitus tipo 2” PLOS One , 2012, vol. 7 (6): e38273. DOI : 10.1371 / journal.pone.0038273
85. Versión, 20 de mayo de 2016
86. "  Responsabilidad del Estado en el asunto Mediator  " , en conseil-etat.fr ,9 de noviembre de 2016.
87. VIDAL 1997, París.
88. o su enantiómero S, para Isomeride
89. MEDIADOR-BIAM
90. ISOMERIDE-BIAM
91. Mediador: el extraño efecto mediterráneo (mediapart)
92. "  MEDIADOR: Reconocido como peligroso en 1995, según el informe IGAS  ", registro de Santé ,18 de enero de 2011( leer en línea )
93. "  Propiedades farmacológicas de benfluorex - Dr. Philippe Lechat, Afssaps  " [PDF] , en ANSM (consultado el 25 de mayo de 2018 )
94. Pick: inicio de una prueba extraordinaria , 22 de septiembre de 2019
95. Diabetes: 3 medicamentos retirados, Le Figaro, 26 de noviembre de 2009
96. "Mediador: un médico guineano exhuma un viejo libro de Jacques Servier" en lavoixdunord.fr , lunes 18 de abril de 2011.
97. Senado - Misión conjunta de información sobre el Mediador.
98. "Mediador, al final del supresor del apetito" , Libération , 1 st junio de 2010.
99. "Mediador: Bertrand" aturdido "por las palabras de Servier" , Le Parisien , 6 de enero de 2011.
100. "Jacques Servier, fundador de los laboratorios del mismo nombre, ha muerto" , lefigaro.fr , 16 de abril de 2014.]

Ver también

Bibliografía

• C. Lalo, P. Solal, El libro negro de la medicina , Plon,10 de noviembre de 2011( ISBN  9782259215855 )  ; presentación en plon.fr
• "Uso de nuevas herramientas en farmacovigilancia: Respecto a la retirada de Mediator® (benfluorex)" , tesis para el diploma estatal de doctora en farmacia, Flore Michelet bajo la supervisión del Pr G. Le Gal,25 de junio de 2010

Filmografia

• Chica de Brest de Emmanuelle Bercot (2016) Traza la lucha de la neumóloga Irène Frachon para concienciar sobre los riesgos asociados al uso del Mediador; ver “  La Fille de Brest (2017) en cinoche.com  ” (consultado el 2 de abril de 2017 ) .

Artículos relacionados

• Fentermina
• Fenfluramina
• Dexfenfluramina
• Norfenfluramina
• Síndrome de Skumin

enlaces externos

• ANSM: Información para pacientes - Preguntas / Respuestas
• [PDF] “Carta de advertencia de tres asesores médicos de la Seguridad Social en 1998” en lefigaro.fr
• Compañía Química de Francia: Isomérida y Mediador