Las inmunoglobulinas A ( IgA , también llamadas IgA en su forma secretora) son un isotipo de anticuerpos que desempeñan un papel crucial en la función inmunológica de las membranas mucosas . La cantidad de IgA producida por el sistema inmunológico de las mucosas es mayor que la de todos los demás tipos de anticuerpos combinados. En términos absolutos, cada día se secretan entre tres y cinco gramos en la luz intestinal. Esto representa hasta el 15% de todas las inmunoglobulinas producidas en el cuerpo.
Constituyen una primera línea de defensa inmunológica contra las toxinas y agentes infecciosos presentes en el medio ambiente. En el intestino, la producción de IgA está fuertemente inducida durante la colonización de los recién nacidos por la flora intestinal, adquirida durante el parto y en las horas siguientes. La leche materna también contiene IgA, que se transmite pasivamente a los recién nacidos a través de la lactancia.
La IgA tiene dos subclases (IgA1 e IgA2) y se puede producir en forma monomérica o dimérica. La forma dimérica de IgA es la más común y también se llama secretoras de IgA ( IgA ). Las IgAs son la principal inmunoglobulina que se encuentra en las secreciones mucosas, incluidas las lágrimas , la saliva , el sudor , el calostro y las secreciones del aparato genitourinario, gastrointestinal , prostático y respiratorio. También se encuentra en pequeñas cantidades en la sangre. El componente secretor de las IgA evita que las enzimas proteolíticas degraden la inmunoglobulina. Por lo tanto, las IgA pueden sobrevivir en el duro ambiente gastrointestinal y brindar protección contra los microbios que se multiplican en las secreciones corporales. Las IgA también pueden inhibir los efectos inflamatorios de otras inmunoglobulinas. La IgA es un activador débil del sistema del complemento y solo opsoniza débilmente.
En los seres humanos, existen dos subclases de IgA, llamadas IgA1 e IgA2, que se distinguen tanto por su estructura como por su distribución en el organismo. La diferencia en la estructura es que la región de bisagra entre el dominio variable y el dominio constante es más larga en IgA1 que en IgA2. Esto permite que la IgA1 se una a antígenos bivalentes (2 epítopos) más distantes entre sí y con mejor afinidad que la IgA2, pero también confiere una mayor sensibilidad a las enzimas proteolíticas producidas por determinadas bacterias. La diferencia en términos de distribución en el cuerpo es que la IgA circulante contiene solo IgA1, mientras que la IgA mucosa contiene tanto IgA1 como IgA2.
La IgA existe en dos isotipos , IgA1 e IgA2. Son dos proteínas fuertemente glicosiladas . Si bien la IgA1 predomina en el suero (~ 80%), los porcentajes de IgA2 son más altos en las secreciones que en el suero (~ 35% en las secreciones). La proporción de células que secretan IgA1 e IgA2 varía en diferentes tejidos linfoides del cuerpo humano:
Se han encontrado anticuerpos IgA1 e IgA2 en secreciones externas como calostro , leche materna, lágrimas y saliva , donde la IgA2 es más importante que en la sangre. Los antígenos polisacáridos tienden a inducir más IgA2 que los antígenos proteicos.
Tanto la IgA1 como la IgA2 pueden estar unidas a la membrana. ( ver receptor de células B )
También es posible distinguir las formas de IgA según su ubicación, ya sea en suero o secretora.
En la IgA secretora, una forma que se encuentra en los epitelios, los dímeros de 2 monómeros de IgA están unidos por dos proteínas adicionales; como tal, el peso molecular de slgA es 385.000 D. Una de ellas es la cadena J ( cadena de unión), que es un polipéptido de peso molecular de 15 kD, rico en cisteína y estructuralmente completamente diferente de otras cadenas de inmunoglobulina . Esta cadena se forma en las células B secretoras de IgA y se une covalentemente a IgA.
La secreción de dímeros de IgA requiere la presencia del componente secretor (80 kD). Esta molécula proviene de la proteólisis de la parte extracelular del receptor polimérico de inmunoglobulina o pIgR en inglés (130 kD) que es responsable de la transcitosis de IgA dimérica (pero no monomérica) a través de células epiteliales y en secreciones como lágrimas, saliva, sudor. y líquido digestivo.
La adición de estas dos proteínas permite aumentar la vida media de las IgA secretoras (en comparación con las IgA séricas) estabilizándolas y protegiéndolas de las enzimas proteolíticas presentes en las secreciones.
La activación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos generalmente requiere la cooperación con los linfocitos T colaboradores y, en particular, la coestimulación de CD40 en los linfocitos B y su ligando CD40L en los linfocitos T. La producción de IgA puede ser inducida por los linfocitos T, en particular los linfocitos T reguladores, pero también se puede inducir independientemente de los linfocitos T. En este caso, el cambio de clase entre IgM e IgA es inducido por células dendríticas plasmocitoides o células epiteliales a través de la producción de BAFF y APRIL y su interacción con sus respectivos receptores, BAFF-R y TACI.
A diferencia de la IgG , la IgA no activa o activa muy poco el sistema del complemento y la opsonización , por lo que actúa más neutralizando toxinas, virus o bacterias potencialmente peligrosas para el organismo. Esta neutralización involucra tanto el dominio variable como el dominio constante de IgA. El dominio variable de IgA se une a regiones específicas de toxinas o microorganismos y previene, por impedimento estérico , su interacción con receptores en el epitelio. Mientras tanto, el dominio constante de IgA contiene unidades de polisacáridos que imitan los receptores epiteliales con los que las toxinas o microorganismos podrían unirse. Las toxinas o los microorganismos cubiertos por la IgA se mantienen así en el moco y se eliminan gradualmente por peristalsis . Por otro lado, la unión de IgA a bacterias comensales promueve la formación de biopelículas que previenen la colonización por otras bacterias potencialmente patógenas.
Dado que la IgA es producida por células plasmáticas presentes en la lámina propia o en órganos linfoides secundarios , la neutralización de bacterias o toxinas presentes en la luz intestinal requiere el paso de IgA a través del epitelio. En la superficie basal de las células epiteliales, la IgA se une al receptor de inmunoglobulina polimérico y, por tanto, se transporta a la superficie apical de las células. La IgA se libera en forma de dímeros en presencia de una parte del receptor polimérico de inmunoglobulina, denominada parte secretora, que confiere a la IgA una protección esencial contra las enzimas proteolíticas y permite que se mantengan en la capa mucosa que sobresale. »Epitelio.
La unión de IgA a microorganismos de la flora intestinal también puede facilitar el muestreo de estos microorganismos a nivel de las placas de Peyer . Varios datos experimentales sugieren que este mecanismo no es tan importante para la inducción de respuestas inmunes como para su regulación y el mantenimiento de la tolerancia hacia antígenos o microorganismos inocuos.
En la sangre, la IgA interactúa con un receptor Fc llamado FcαRI (o CD89), que se expresa en las células efectoras inmunes, para desencadenar reacciones inflamatorias. La unión de FcαRI a inmunocomplejos que contienen IgA da como resultado citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), desgranulación de eosinófilos y basófilos , fagocitosis por monocitos , macrófagos y neutrófilos , así como el inicio de una actividad respiratoria explosiva por leucocitos polimorfonucleares .
La alta prevalencia de IgA en las membranas mucosas resulta de la cooperación entre las células plasmáticas que producen IgA polimérica (IgAp) y las células epiteliales mucosas que expresan un receptor de inmunoglobulina llamado receptor de Ig polimérico (pIgR). La IgAp se libera de las células plasmáticas activadas vecinas y se une a pIgR. Esto da como resultado el transporte de IgA a través de las células epiteliales de la mucosa y su escisión de pIgR para su liberación a las secreciones externas.
La producción de IgA contra antígenos específicos depende del muestreo de células M y células dendríticas subyacentes, la activación de las células T y el cambio en la clase de células B en GALT ( tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal o tejido linfoide asociado al intestino), ganglios linfáticos mesentéricos y folículos linfoides aislados del intestino delgado.
La IgA polimérica (principalmente el dímero secretor) es producida por células plasmáticas de la lámina propia adyacentes a las superficies mucosas. Se une al receptor de inmunoglobulina polimérico ubicado en la superficie basolateral de las células epiteliales y es absorbido por la célula por endocitosis . El complejo receptor-IgA cruza los compartimentos celulares antes de ser secretado en la superficie luminal de las células epiteliales, todavía unidas al receptor. Se produce la proteólisis del receptor y la molécula de IgA dimérica, junto con una parte del receptor llamada componente secretor , puede difundirse libremente por la luz . En el intestino, la IgA puede unirse a la capa de moco que cubre las células epiteliales. De esta forma, se forma una barrera que es capaz de neutralizar las amenazas antes de que lleguen a las células epiteliales.
SIgA actúa principalmente bloqueando los receptores epiteliales (p. Ej., Uniendo sus ligandos a patógenos) para prevenir estéricamente la unión a células epiteliales y por exclusión inmunitaria. Dado que las IgA son una opsonina débil y un pobre activador del complemento, la simple unión de un patógeno no es necesariamente suficiente para contenerlo: es posible que sea necesario unir epítopos específicos para dificultar estéricamente el acceso al epitelio.
La inmunoexclusión es un proceso de aglutinación de antígenos polivalentes o patógenos reticulándolos con anticuerpos, atrapándolos en la capa mucosa y / o eliminándolos peristálticamente . Las cadenas de oligosacáridos del componente IgA pueden asociarse con la capa de moco en la parte superior de las células epiteliales.
El aclaramiento de IgA depende, al menos en parte, de los receptores de asialoglicoproteína , que reconocen los N- glicanos de IgA terminados en galactosa .
Un nivel de IgA disminuido o ausente debido a una incapacidad hereditaria para producir IgA se denomina deficiencia selectiva de IgA, cuya prevalencia es de aproximadamente 1 en 400 en los países occidentales, es la deficiencia más humoral y es la más común en los seres humanos. Aunque a veces puede asociarse con infecciones del tracto respiratorio o digestivo y puede producir una inmunodeficiencia clínicamente significativa, este fenotipo es generalmente asintomático. Esto podría explicarse por mecanismos de compensación, como una mayor producción de IgM e IgG, que permiten mantener una respuesta humoral suficientemente eficiente.
Los anticuerpos anti-IgA, que a veces están presentes en personas con IgA baja o nula, pueden causar reacciones anafilácticas graves cuando se transfunden con productos sanguíneos que también contienen IgA. Sin embargo, la mayoría de los sospechosos de reacciones anafilácticas de IgA habían experimentado reacciones sistémicas agudas distintas de la transfusión de anti-IgA.
Las especies de Neisseria , incluida Neisseria gonorrhoeae (que causa gonorrea ), Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo B, liberan una proteasa que destruye la IgA. Además, se demostró que la especie Blastocystis tenía varios subtipos que producen las enzimas aspárticas proteasas y cisteicas que degradan la IgA humana.
Existen varias patologías relacionadas con la unión anormal de los complejos de antígeno IgA a los receptores celulares, como la enfermedad celíaca o la nefropatía por IgA .
La enfermedad celíaca implica patología de IgA debido a la presencia de anticuerpos IgA anti-endomisiales.
La nefropatía por IgA es causada por depósitos de IgA en los riñones. Aún no está claro por qué ocurren los depósitos de IgA en esta enfermedad crónica. Algunas teorías sugieren que una anomalía en el sistema inmunológico causa estos depósitos.
La púrpura de Henoch-Schönlein (HSP) es un trastorno sistémico causado por depósitos de IgA y componente 3 del complemento (C3) en vasos pequeños. La HSP ocurre típicamente en niños pequeños e involucra la piel y el tejido conectivo, escroto, articulaciones, tracto gastrointestinal y riñones. Por lo general, sigue a una infección de las vías respiratorias superiores y desaparece en unas pocas semanas a medida que el hígado elimina los agregados de IgA.
La dermatosis ampollosa por IgA lineal y el pénfigo por IgA son dos ejemplos de enfermedades inmunobullosas mediadas por IgA. Las enfermedades inmunobullosas mediadas por IgA a menudo pueden ser difíciles de tratar incluso con fármacos que suelen ser eficaces, como el rituximab.
La vancomicina puede inducir dermatosis ampollosa por IgA lineal en algunos pacientes.