Fluorouracilo
| Fluorouracilo | |
  Estructura química del fluorouracilo |
|
| Identificación | |
|---|---|
| Nombre IUPAC | 5-fluoro-2,4 (1H, 3H) -pirimidindiona |
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100.000.078 |
| N o CE | 200-085-6 |
| Código ATC | L01 |
| Sonrisas |
FC1 = CNC (= O) NC1 = O , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C4H3FN2O2 / c5-2-1-6-4 (9) 7-3 (2) 8 / h1H, (H2,6,7,8,9) |
| Apariencia | cristales blancos casi inodoros |
| Propiedades químicas | |
| Fórmula bruta |
C 4 H 3 F N 2 O 2 [Isómeros] |
| Masa molar | 130.0772 ± 0.0044 g / mol C 36.93%, H 2.32%, F 14.61%, N 21.54%, O 24.6%, |
| pKa | 8.02 |
| Propiedades físicas | |
| T ° fusión | 283 ° C se descompone |
| T ° hirviendo | 190 a 200 ° C ( 0,1 mmHg ) |
| Solubilidad |
11,1 g · L -1 en agua a 22 ° C . 12,2 g · L -1 en agua a 20 ° C . 2,9 g · L -1 etanol a 20 ° C . Soluble en DMSO . Fácilmente soluble en soluciones acuosas alcalinas |
| Precauciones | |
| Directiva 67/548 / CEE | |
 Xn Símbolos : Xn : Nocivo Frases R : R63 : Posible riesgo de daño para el feto. R68 : Posibilidad de efectos irreversibles. R20 / 21/22 : Nocivo por inhalación, en contacto con la piel y por ingestión. R36 / 37/38 : Irrita los ojos, la piel y las vías respiratorias. Frases S : S26 : En caso de contacto con los ojos, lávense inmediata y abundantemente con agua y acúdase a un médico. S36 / 37/39 : Úsese indumentaria protectora adecuada, guantes y protección para los ojos / la cara. Frases R : 20/21/22, 36/37/38, 63, 68, Frases S : 26, 36/37/39, |
|
| Clasificación IARC | |
| Grupo 3: No clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los seres humanos. | |
| Ecotoxicología | |
| DL 50 |
115 mg · kg -1 ratón oral 81 mg · kg -1 ratón iv 169 mg · kg -1 ratón sc 100 mg · kg -1 ratón ip |
| Datos farmacocinéticos | |
| Metabolismo | Intracelular y hepático |
| Vida media de elimin. | 5-20 min. |
| Excreción |
Renal y a través de los pulmones |
| Consideraciones terapéuticas | |
| Ruta de administración | parenteral o tópico |
| El embarazo |
Quimioterapia : Fármaco peligroso para el embrión y el feto Se debe considerar la anticoncepción en mujeres en edad fértil. |
| Precauciones | Situación legal en Bélgica: por prescripción, incluidas las formas tópicas |
| Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
El fluorouracilo (pronunciado "fluorouracilo") o, como el DCI, fluorouracilo o 5-fluorouracilo (abreviado 5-FU), es un medicamento que se usa en el tratamiento de ciertos cánceres . Pertenece a la clase de fármacos antimetabolitos , subclase de análogos de pirimidina . Forma parte de la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada en abril de 2013).
Histórico
Charles Heidelberger, profesor de la Universidad de Wisconsin, estudió la toxicidad del átomo de flúor en el ácido fluoracético y descubrió que bloqueaba una enzima vital para el metabolismo celular. Heidelberger quiso entonces incorporar este átomo a las pirimidinas, formando las bases del ADN y colaboró con la firma Hoffmann-La Roche , que sintetizó fluorouracilo en 1957. Los estudios clínicos confirmaron el interés del compuesto en la lucha contra los tumores gastroduodenales.
Mecanismo de acción
El uracilo participa en la biosíntesis de ácidos nucleicos en dos niveles:
- Se incorpora al ARN en forma de UTP ( trifosfato de uridina );
- Es la principal fuente de TTP ( trifosfato de timidina ) incorporado al ADN . La timidilato sintasa es la única enzima que permite la biosíntesis de este nucleótido .
El fluorouracilo debe metabolizarse en la célula para que sea activo al experimentar las mismas reacciones enzimáticas que los nucleótidos normales. Actúa principalmente sobre la síntesis de ADN en forma de 5-FdUMP (5-fluorodesoxiuracil monofosfato) bloqueando la actividad de la timidilato sintasa. Además, otro de sus metabolitos (5-FUTP) tiene la capacidad de incorporarse a varios tipos de ARN. La transcripción se realizará de forma incorrecta.
Indicaciones
El fluorouracilo se utiliza para tratar carcinomas que afectan principalmente al aparato digestivo o al aparato reproductor femenino :
- Adenocarcinomas digestivos avanzados;
- Cánceres colorrectales tras resección en situación adyuvante (para complementar el efecto de la cirugía);
- Adenocarcinomas mamarios tras tratamiento locorregional o durante recaídas;
- Adenocarcinoma de ovario ;
- Carcinomas de células escamosas del tracto aerodigestivo y esofágico superior .
Farmacocinética
Como análogo de pirimidina , el fluorouracilo se transforma dentro de la célula en varios metabolitos citotóxicos que se incorporarán al ADN y al ARN , induciendo finalmente la detención del ciclo celular y la apoptosis .
| Fluorouracilo (parenteral) | |
| Nombres comerciales |
|
|---|---|
| Clase | Antimetabolito |
| Otras informaciones | Subclase: análogo de pirimidina |
| Identificación | |
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100.000.078 |
| Código ATC | L01BC02 |
| DrugBank | 00544 |
Tratamiento local en determinadas queratosis y tumores cutáneos.
| Fluorouracilo (tópico) | |
| Nombres comerciales |
|
|---|---|
| Otras informaciones | Subclase: |
| Identificación | |
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100.000.078 |
| Código ATC | L01BC02 |
| DrugBank | 00544 |
Profármaco
La capecitabina es un profármaco que se convierte en 5-fluorouracilo en los tejidos. Puede administrarse por vía oral.
Estudios clínicos
En 1989, un grupo canadiense mostró una mejora en la supervivencia del cáncer colorrectal metastásico al combinar fluorouracilo y su antídoto, ácido folínico , también llamado leucovorina, en comparación con el bolo de fluorouracilo solo. En 1990, un estudio estadounidense mostró, en pacientes con cáncer de colon en estadio III y tratados con fluorouracilo y levomisol, una mejor supervivencia general a los 5 años. En 1997, Gramont el al., Del hospital Saint-Antoine, en París, demostraron la superioridad de la infusión de fluorouracilo sobre el bolo. A mediados de la década de 1990, la introducción del oxaliplatino y el irinotecán cambió las prácticas y dio lugar a los protocolos FOLFOX (fluorouracilo / ácido folínico + oxaliplatino) y FOLFIRI (fluorouracilo / ácido folínico + irinotecán), cuya eficacia es equivalente. La introducción en 2004 de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a VEGF, permite el desarrollo del protocolo FOLFOX-bevacizumab utilizado en una situación metastásica en el cáncer de colon.
El tratamiento con 5-FU provoca un aumento de peso en los pacientes tratados.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
Desde la década de 1990, varios estudios muestran que el fármaco tiene una toxicidad significativa frente a pacientes con deficiencia de una enzima involucrada en la eliminación del producto, la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
En Francia, en enero de 2019, cuatro familias de pacientes presentaron una denuncia contra X por efectos secundarios graves relacionados con una deficiencia no detectada de la enzima DPD.
La 29 de abril de 2019, en Francia, la ANSM condiciona cualquier tratamiento con 5-FU a una prueba de detección previa para la deficiencia de DPD .
enlaces externos
- Compendio suizo de medicamentos: medicamentos que contienen fluorouracilo
Notas y referencias
- masa molecular calculada de " pesos atómicos de los elementos 2007 " en www.chem.qmul.ac.uk .
- IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, " Global Carcinogenicity Assessment for Humans, Group 3: Unclasificable en cuanto a su carcinogenicidad para humanos " , en http://monographs.iarc.fr , IARC,16 de enero de 2009(consultado el 22 de agosto de 2009 )
- Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS, lista 18 , abril de 2013
- La evolución del descubrimiento de medicamentos: de medicamentos tradicionales a medicamentos modernos
- (in) " Modulación bioquímica del fluorouracilo: evidencia de una mejora significativa de la supervivencia y la calidad de vida en pacientes con carcinoma colorrectal avanzado. » , J Clin Oncol. ,1989
- (en) Charles G. Moertel, " Levamisol y fluorouracilo para la terapia adyuvante del carcinoma de colon resecado " , New England Journal of Medicine ,1990
- (in) De Gramont, " Ensayo aleatorizado que compara leucovorina de dosis baja mensual y bolo de fluorouracilo con leucovorina de dosis alta y bolo de fluorouracilo bimensual más infusión continua para el cáncer colorrectal avanzado: un estudio intergrupal francés. » , J Clin Oncol ,1997
- (en) Diasio RB, Beavers TL y Carpenter JT, " Deficiencia familiar de dihidropirimidina deshidrogenasa. Base bioquímica de la pirimidinemia familiar y la toxicidad grave inducida por el 5-fluorouracilo. » , J Clin Invest. ,Enero de 1988( leer en línea )
- Coursier S, Martelet S, Guillermet A, Emptoz J, Villier C y Bontemps H, " Toxicidad severa de la capecitabina vinculada a una deficiencia enzimática en dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) ", Gastroenterología clínica y biológica ,marzo 2010( leer en línea )
- Cécile Thibert , " Un anticanceroso fatal para algunos pacientes ", Le Figaro ,8 de febrero de 2018
- Quimioterapia: Familiares de cuatro pacientes que padecen una alergia mal detectada presentan una denuncia , 20 minutos, 1/5/2019
- Quimioterapias basadas en 5-FU o capecitabina: investigación obligatoria para la deficiencia de DPD antes de cualquier tratamiento - Punto de información