Especialidad | Hematología |
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ICD - 10 | D5656. |
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CIM - 9 | 282.4282.4 |
OMIM | 141800 |
MedlinePlus | 000587 |
eMedicina | 958850 y 396792 |
Malla | D013789 |
Droga | Deferasirox , la deferoxamina y deferiprona |
Paciente del Reino Unido | Talasemia-pro |
Las talasemias , también llamadas en su forma principal anemia o enfermedad Cooley ( Thomas Benton Cooley ) son formas de anemia hereditaria , que forman parte de las hemoglobinopatías (anomalías cualitativas o cuantitativas de la hemoglobina de los glóbulos rojos ). Esto resulta en una anemia bastante significativa. También hubo un agrandamiento del bazo y deformidades del cráneo y huesos largos . La enfermedad también se conoce popularmente como " enfermedad mediterránea ".
Incluso si hay dos tipos de talasemia (alfa y beta), debido a la rareza del primero, las talasemias “no especificadas” corresponden, de hecho, a las beta talasemias.
Estas son enfermedades genéticas que afectan la producción de hemoglobina . Esta última está formada por cuatro subunidades, dos alfa y dos beta en el caso de la hemoglobina adulta (HbA). Según el tipo de subunidades afectadas, hablamos de alfa talasemias o beta talasemias .
Las alfa-talasemias se caracterizan por un déficit de cadena alfa-globina en la hemoglobina. Afectan a la síntesis de los 3 tipos de hemoglobina : HbA, HbA2 y HbF , porque todas contienen la cadena alfa; en estos casos la vida solo es posible gracias a la formación de grandes cantidades de hemoglobinas anormales formadas únicamente por cadenas cuya síntesis no está impedida: HbH y Hemoglobina Barts .
Estas enfermedades son raras y de distribución étnica (partes de África , Arabia Saudita , India o Tailandia ).
La beta-talasemia, también llamada "enfermedad de los glóbulos rojos" , se caracteriza por la ausencia de la cadena β de la hemoglobina. Solo se obstaculiza la síntesis de HbA. Se han descrito casi 200 alelos relacionados con el gen de la cadena β o, mucho más raramente, con genes reguladores. Cada año, afectan a 60.000 niños al nacer en todo el mundo.
El genoma humano contiene cuatro genes de α-globina que codifican las cadenas α de hemoglobina. Se encuentran en pares (α1 y α2) en cada cromosoma 16. Las alfa talasemias se deben con mayor frecuencia a una deleción que lleva uno o dos genes, más raramente a mutaciones puntuales o inserciones en un gen α.
Estas anomalías pueden afectar solo a un gen ( -α / αα ), es una forma heterocigótica llamada silenciosa porque es asintomática con exámenes normales (a veces microcitosis inconstante) .
Cuando dos genes se ven afectados, en forma heterocigótica en cis ( - / αα ), o en forma homocigótica en trans ( -α / -α ), se trata de una talasemia denominada menor, con un nivel de hemoglobina normal o ligeramente disminuido.
Cuando se ven afectados tres genes ( - / - α ), la talasemia se denomina hemoglobinosis H , se presenta como una anemia hemolítica regenerativa, microcítica e hipocrómica, de diverso grado, que puede verse agravada por factores externos (infección, fármaco, oxidante de alimentos ... .). También podemos observar ictericia, cálculos biliares o hiperabsorción digestiva de hierro.
Cuando cuatro genes se ven afectados ( - / - ), la talasemia es una hidropesía fetal incompatible con la vida (muerte en el útero o hidropesía fetal al nacer).
La deficiencia de la cadena alfa conduce a una disminución de la hemoglobina normal y a la formación de hemoglobinas anormales (hemoglobina de Bart, hemoglobina H). La importancia del desequilibrio entre las cadenas alfa deficientes y las no alfa explica las diversas anomalías hematológicas observadas.
En la beta talasemia heterocigótica , hay una disminución en la síntesis de hemoglobina que causa microcitosis e hipocromía . El pequeño tamaño de los eritrocitos se compensa por su número, que resulta en pseudo- policitemia (6 a 7 millones de glóbulos rojos / mm³). Además, el aumento relativo de la síntesis de cadenas conduce a un aumento del nivel de hemoglobina A2 (> 3,5%).
En la beta-talasemia homocigótica , el exceso relativo de cadenas alfa precipita en el eritroblasto y conduce a su lisis por toxicidad de la membrana, que es la causa de una eritropoyesis ineficaz. Los eritroblastos capaces de sintetizar hemoglobina F logran producir reticulocitos maduros y glóbulos rojos. Los glóbulos rojos circulantes son microcíticos , es decir, de tamaño pequeño, deformados ( poiquilocitosis ) y tienen una vida útil más corta. La anemia se debe a 2 mecanismos: eritropoyesis ineficaz e hiperhemólisis. La anemia profunda induce la hipersecreción de eritropoyetina que induce la estimulación de la eritropoyesis . La expansión de este sector puede llegar a 30 veces lo normal. Esto da lugar a deformaciones óseas que afectan principalmente a los huesos del cráneo, la región malar, los maxilares y los extremos de los huesos largos. Además, la hiperhemólisis y la metaplasia mieloide son la causa de esplenomegalia ( agrandamiento del bazo) y hepatomegalia (agrandamiento del hígado). Finalmente, estos pacientes a menudo presentan sobrecarga de hierro en relación con la hiperabsorción digestiva de hierro y especialmente las transfusiones iterativas; sobrecarga de hierro que puede provocar hemocromatosis con sus complicaciones endocrinas, cardíacas y hepáticas.
En Francia, en 2011, las células del cordón umbilical de un bebé para tratar la beta-talasemia en su hermana mayor fue el primer ejemplo francés de un "medicamento para bebés". Esta solución permitió curar la enfermedad de su hermana.
El gen de la talasemia está ampliamente distribuido entre las poblaciones que ocupan las orillas del Mediterráneo ( Thalassa = el mar en griego antiguo), en Córcega , en Italia y en particular en el delta del Po , en Cerdeña , en Sicilia ; en Grecia , Creta, Chipre , Líbano , Siria y Turquía . Existen otros focos (posiblemente debido a un alelo diferente) en Tailandia , Laos , India , China , Filipinas y partes de África .
Las frecuencias más altas (portadores del gen) se encuentran en Chipre (14% de la población), Cerdeña (10%) y el sudeste asiático. Debido a la migración y al mestizaje, el gen se encuentra en todas partes del mundo, en el 1,5% de la población mundial (80 a 90 millones de personas).
La prevalencia general de β-talasemia se estima en 288 000 casos, de los cuales 60 a 80% requieren tratamiento. Se estima que la incidencia anual de casos sintomáticos es del orden de 1 por cada cien mil habitantes en el mundo y de 1 entre diez mil en Europa.
En los Estados Unidos y la Unión Europea, la prevalencia se estima en 15.000 casos, con 1.500 niños que nacen con la enfermedad cada año. En la mayoría de las demás regiones (África del Norte, Oriente Medio, Asia), el acceso al tratamiento es limitado y los pacientes tienen un mayor riesgo desde una edad temprana.
Los primeros casos de β-talasemia mayor se describieron a principios de la década de 1950. Tras las migraciones desde el sur de Europa y el norte de África (1960), estos casos aumentaron en número: 362 pacientes con formas mayores o intermedias en 2002. Como parte del plan de Enfermedades Raras , en 2006 se creó un centro de referencia de “Talasemia”, así como un registro nacional.
En 2013, se registraron 550 pacientes, con alrededor de diez nuevos casos diagnosticados cada año. Estos pacientes son principalmente de la cuenca mediterránea (Córcega, Italia, Cerdeña, Grecia, Turquía, África del Norte) y el sudeste asiático. En comparación, el número de pacientes con anemia de células falciformes en Francia se estimó en 2009 en más de 10.000.
La Β-talasemia es común en áreas endémicas de malaria porque ayuda a proteger a los portadores contra esta enfermedad (a menudo fatal en los países en desarrollo). Debido a una policitemia relativa y una concentración de hemoglobina más baja en los glóbulos rojos, los pacientes con talasemia (ver ventaja heterocigótica ) están relativamente protegidos de la malaria: mayor número de glóbulos rojos supervivientes y un ataque de malaria con menos frecuencia fatal. La malaria solo se erradicó de Italia recientemente, a fines de los años cuarenta y principios de los cincuenta.
La talasemia se presenta clínicamente en tres grados de gravedad: mayor, intermedio y menor.
La talasemia mayor es secundaria a una forma homocigótica (dos alelos afectados de la misma forma, en ambos cromosomas) oa una forma heterocigótica compuesta (un alelo deficiente pero de forma diferente en cada cromosoma).
El diagnóstico se realiza con mayor frecuencia entre los 6 meses y los 2 años. La anemia es típicamente microcítica e hipocrómica. El nivel de hemoglobina puede ser inferior a 7 g / 100 ml .
La electroforesis de hemoglobina hace que el diagnóstico muestre un porcentaje de HbF constantemente aumentado y mayoritario mientras que el porcentaje de HbA2 es normal o alto.
El hiperbilirrubinéme libre es el control de la hemólisis .
Estas formas incluyen anemia moderada que no requiere transfusiones repetidas.
Para beta-talasemia menor: no hay síntomas clínicos. Sin embargo, puede haber una leve esplenomegalia . La biología muestra microcitosis sin anemia o solo moderada, pseudopolicitemia con glóbulos rojos superiores a 5 a 7 millones / mm 3 , hipocromía y un nivel de HbA2 superior al 3,5%.
En caso de anemia franca; es necesario buscar una causa agravante y determinar el estado del hierro para realizar el diagnóstico diferencial con anemia ferropénica (ausencia de ferropenia en la talasemia).
La talasemia menor suele ser asintomática y no requiere tratamiento específico. El cribado de heterocigotos tiene como finalidad identificar a las parejas en riesgo para informarlas y hacerse cargo de ellas ( asesoramiento genético ).
El trasplante de médula ósea solo se ofrece en formas graves.
Se puede realizar mediante un trasplante alogénico de médula ósea, con un donante de médula ósea: se utiliza en muchas enfermedades de la sangre, incluida la leucemia. Da esperanza pero presenta riesgos fatales: complicaciones hepáticas ( enfermedad venooclusiva por quimioterapia intensiva que puede progresar a fallo multiorgánico), enfermedad injerto contra huésped , reactivación viral o parasitaria durante la inmunodepresión. Cuanto antes se produzca el tratamiento en la vida, más aumentará la tasa de éxito. Esto plantea el problema del donante que generalmente se busca en la familia por razones de histocompatibilidad HLA. Además, por la relación beneficio / riesgo, está indicado para lactantes, niños y adolescentes. Para los adultos se han establecido criterios peyorativos para evaluar el riesgo de fracaso o morbilidad. Se debe considerar la edad, el nivel de ferritina , el estado del hígado ( fibrosis , hepatomegalia, hepatitis). Debido a las dificultades "hemofagocíticas", también se debe considerar la esplenectomía .
El trasplante puede ser autólogo, asociado a la terapia génica : la idea es inyectar la sangre del cordón umbilical que comprende las células madre en cuya herencia genética se ha instilado un "gen fármaco" a través de un vector viral ( lentivirus del sida modificado). Por tanto, las células madre hematopoyéticas de la médula ósea del paciente pueden corregirse, eliminando así la necesidad de concordancia de los grupos HLA; se infectan con un virus terapéutico saludable y luego se vuelven a inyectar dejándolos difundir después de la quimioterapia (autotrasplante). Esta técnica ha sido probada en dos pacientes, con buen resultado para uno de ellos, tratado en 2007. Tiene el mérito de no requerir un donante externo ( aloinjerto ) y de evitar el rechazo (enfermedad del injerto)., Pero no alivia la carga de la quimioterapia intensiva y sus riesgos. Este enfoque parece concluyente. El ensayo clínico ampliado a 22 voluntarios que padecían beta-talasemia resultó en 12 casos de curación en 2018 (con 4 años de seguimiento); otros tres pacientes vieron mejorar su situación; ninguno se complica; No hay efectos secundarios. La compañía detrás de esta técnica dice que está lista para lanzar “ensayos clínicos de fase 3 en varios continentes antes de enviar la solicitud de comercialización de este fármaco biológico”. Se está considerando un enfoque similar para tratar la anemia de células falciformes , otra hemoglobinopatía .
El tratamiento consiste en transfusiones de sangre según la dosis de hemoglobina, aproximadamente una vez al mes. Las transfusiones mantienen un nivel de hemoglobina en torno a 120 gL -1 , previenen la aparición de signos clínicos. Se mantienen de por vida si un trasplante alogénico de médula ósea es imposible (sin transfusión, la esperanza de vida rara vez alcanza los 8 años en las formas graves).
La eliminación del exceso de hierro (sobrecarga de hierro) debido al suministro externo crónico de sangre y la muerte prematura de los glóbulos rojos malformados ( apoptosis ) es fundamental. Para evitar estos depósitos tóxicos en todo el cuerpo, hemos utilizado durante mucho tiempo un quelante ( deferoxamina ) que fija el hierro y lo elimina por canales naturales, reduciendo así las complicaciones de esta enfermedad así como la mortalidad. Sin embargo, el tratamiento es pesado y agotador: inyecciones casi a diario con infusiones que duran varias horas (unas diez en ocasiones). Dado el bajo cumplimiento, existe un tratamiento oral más fácil ( deferiprona y deferasirox ), con menor rendimiento pero parece “aceptable”. Un compromiso podría ser la combinación de un quelante oral con deferoxamina. La quelación del hierro ha aumentado la esperanza de vida de los pacientes en unos diez años (sin quelación, la esperanza de vida es de unos veinte años).
A menudo se recomienda la extirpación del bazo ( esplenectomía ) debido a un filtrado riguroso o incluso anormal de la sangre y las células inmunitarias que aumenta significativamente la frecuencia de las transfusiones.
Un fármaco, luspatercept es una proteína recombinante. Se une específicamente al ligando que pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante . Esto da como resultado un aumento en las últimas etapas de la eritropoyesis. Es un agente de maduración de eritrocitos que conduce a un aumento en el nivel de hemoglobina observado en un modelo animal (ratón) por un mecanismo que no se comprende completamente. En un estudio preliminar, hubo una disminución de al menos un 20% en el número de unidades de glóbulos rojos transfundidas. En un estudio internacional que data de 2020, que incluyó a más de 200 pacientes, se observó una disminución del 30 al 50% en el número de glóbulos rojos. observadas. 'unidades transfundidas En el primer trimestre de 2020, este medicamento no estaba disponible en Francia.
En el caso de la talasemia mayor, sin tratamiento, la esperanza de vida del niño apenas supera los 20 años. La anemia crónica grave causa deformidades faciales (tipo mongoloide), enanismo, vientre prominente (hígado y bazo grandes), deformidades óseas, esplenomegalia y hepatomegalia. Hay palidez y astenia profunda especialmente al final del ciclo en la pubescente. La pubertad a menudo se retrasa.
La sobrecarga de hierro puede provocar hemocromatosis y los signos consiguientes: diabetes insulinodependiente , daño ocular, daño pituitario y, por tanto, hormonal (disfunción eréctil, retraso del período), fibrosis hepática, trastornos cardíacos, dolor articular (rodillas, dedos ...). Puede haber un estado de hipercoagubilidad con complicaciones asociadas.
Las talasemias menores incluyen anemia moderada que no causa ningún síntoma perceptible y no tiene repercusiones graves en la calidad de vida. No hay necesidad de transfusión.
Es una enfermedad autosómica recesiva .
En Francia, dada la baja prevalencia de la enfermedad, el diagnóstico genotípico de las lesiones moleculares responsables, establecido por la biología molecular , no es necesario para el diagnóstico, pero sí esencial para el diagnóstico prenatal . El cribado de heterocigotos que identifiquen parejas en riesgo puede dar lugar a la oferta de asesoramiento genético que brinde información sobre el riesgo de beta-talasemia mayor para la descendencia y las posibilidades de recurso (atención, diagnóstico prenatal, interrupción médica del embarazo , diagnóstico preimplantacional ).
Cuando las talasemias representan un problema de salud pública, como en Chipre (1 caso por 1000 habitantes en la década de 1970), se implementan políticas de detección masiva, en particular la detección prenupcial, que ha reducido el número de nacimientos de niños talasémicos en un 90%.
Estas políticas pueden plantear problemas éticos. Requieren información informada de las personas en riesgo, adaptada al entorno cultural y religioso (participación de líderes de opinión y funcionarios locales).