El eje intestino-cerebro es la señalización bioquímica que se produce entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central (SNC). El término "eje intestino-cerebro" se utiliza a veces para referirse al papel de la microbiota intestinal en la interacción, mientras que el término " eje microbiota-intestino-cerebro " incluye explícitamente el papel de la flora intestinal en los eventos de señalización bioquímica que tienen lugar. entre el tracto gastrointestinal y el SNC.
En términos generales, el eje intestino-cerebro incluye el sistema nervioso central , los sistemas neuroendocrino y neuroinmunitario, incluido el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (eje HPA), las vías simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo , e incluido el sistema nervioso entérico. , nervio vago y microbiota intestinal. La primera de las interacciones cerebro-intestino descubierta fue la fase cefálica de la digestión, durante la liberación de secreciones gástricas y pancreáticas en respuesta a señales sensoriales, como el olfato y la vista de los alimentos, que fue demostrada por primera vez por Pavlov .
Un estudio de 2004 despertó interés cuando descubrió que los ratones nacidos y mantenidos artificialmente sin microbiota intestinal ( libres de gérmenes o GF ) exhibían una respuesta exagerada del eje HPA al estrés en comparación con los ratones con su microbiota intestinal habitual.
En octubre de 2016, la mayor parte del trabajo sobre el papel de la flora intestinal en el eje intestino-cerebro se había realizado en animales o sobre la caracterización de los distintos compuestos neuroactivos que puede producir la flora intestinal. Los estudios en humanos, que buscaban variaciones en la microbiota intestinal entre personas con diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos o estresados, o midiendo los efectos de varios probióticos (llamados "psicobióticos" en este contexto), generalmente habían sido pequeños y apenas estaban comenzando a desarrollarse. generalizar. Aún no se sabía si los cambios en la microbiota intestinal eran la causa o consecuencia de una patología, o ambas, y si posiblemente podrían involucrar varios mecanismos de retroalimentación en el eje intestino-cerebro.
La microbiota intestinal es la comunidad compleja de microorganismos que viven en el tracto digestivo de humanos u otros animales. El metagenoma o microbioma intestinal es el agregado de todos los genomas de la microbiota intestinal. El intestino es un nicho en el que vive la microbiota humana .
En los seres humanos, la microbiota que se encuentra dentro del tracto digestivo es la que contiene la mayor cantidad de bacterias y la mayor cantidad de especies en comparación con otras áreas del cuerpo. En los humanos, la microbiota intestinal se establece desde el nacimiento. Las diferencias se marcarán según el modo de parto, por vía natural o por cesárea, según haya o no lactancia. La microbiota alcanza una cierta madurez y relativa estabilidad alrededor de los 2 años. En este momento, el epitelio intestinal y, más precisamente, la integridad de la barrera mucosa intestinal que constituye se ha desarrollado de tal manera que pueden soportar e incluso soportar bacterias comensales, al tiempo que forman una barrera eficaz contra los organismos patógenos que el intestino contiene inevitablemente.
Entre la microbiota intestinal y su huésped humano no se trata simplemente de una relación comensal que se establece, es decir, una coexistencia pacífica y no perjudicial para cada una de las dos partes, sino que opera una relación real mutualista . Los microorganismos intestinales son beneficiosos para el huésped, en particular al recuperar energía de los carbohidratos y otras fibras dietéticas no digeridas y no absorbidas por el revestimiento del intestino delgado. Estas sustancias sufren la fermentación por parte de estas bacterias, que las metabolizan en multitud de gases (H 2 , CH 4 , H 2 S, CO 2 ...) y varios ácidos grasos de cadena corta (AGCC) también denominados ácidos grasos volátiles (AGV). ) que comprende, entre otros , acetato , butirato y propionato . Las bacterias intestinales también juegan un papel importante en la síntesis de vitaminas B y vitamina K , así como en el metabolismo de ácidos biliares , esteroles y xenobióticos . La importancia sistémica de los AGCC y los demás compuestos que producen se asemeja a la acción de las hormonas y la flora intestinal representa un verdadero órgano endocrino . Cualquier disbiosis intestinal se correlaciona con muchas afecciones, incluidas las patologías inflamatorias y autoinmunes.
La composición de la microbiota intestinal evoluciona con el tiempo, dependiendo de los cambios en la dieta, las infecciones, los fármacos administrados al huésped, en particular los antibióticos con los que tiene que lidiar, y más en general la evolución del estado general de salud.
Tomemos, por ejemplo, la biosíntesis de compuestos bioactivos ( indol y algunos otros derivados) del triptófano por bacterias intestinales. El indol es producido a partir del triptófano por bacterias que expresan triptofanasa . Clostridium sporogenes metaboliza el triptófano a indol, luego a ácido 3-indolpropiónico (IPA), un poderoso antioxidante neuroprotector que elimina los radicales hidroxilo . IPA se une a la Pregnan X receptor (PXR) en las células intestinales, facilitando así la homeostasis y la mucosa función de barrera . Después de la absorción por la mucosa intestinal, el IPA se difunde al cerebro, donde ejerce un efecto neuroprotector, en particular contra la isquemia cerebral y la enfermedad de Alzheimer . Diferentes especies de lactobacilos metabolizan el triptófano a indol-3-aldehído (I3A) que actúa sobre el receptor de aril hidrocarburo (AhR) en las células inmunes intestinales, aumentando así la producción de interleucina-22 (IL-22). El propio indol induce la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) en las células L enteroendocrinas y actúa como ligando de AhR. El indol también puede ser metabolizado por el hígado a indoxil sulfato , un compuesto que es tóxico cuando está en alta concentración y que luego se asocia con enfermedad vascular y disfunción renal. AST-120 ( carbón activado ), un sorbente intestinal oral, adsorbe indol, lo que disminuye la concentración de indoxil sulfato en el plasma sanguíneo.
El sistema nervioso entérico es una de las principales divisiones del sistema nervioso y consiste en un sistema de neuronas dispuestas en forma de malla que gobierna la función del sistema digestivo. Se le ha descrito como un "segundo cerebro" por varias razones. El sistema nervioso entérico puede funcionar de forma autónoma. Normalmente se comunica con el sistema nervioso central (SNC) por el sistema nervioso parasimpático (p. Ej., A través del nervio vago ) y simpático (p. Ej., A través de los ganglios prevertebrales). Sin embargo, los estudios en vertebrados muestran que cuando se corta el nervio vago , el sistema nervioso entérico continúa funcionando.
En los vertebrados, el sistema nervioso entérico consta de neuronas eferentes , neuronas aferentes e interneuronas , todas las cuales hacen que el sistema nervioso entérico sea capaz de apoyar los reflejos en ausencia de información del sistema nervioso central. Las neuronas sensoriales informan condiciones mecánicas y químicas. A través de los músculos intestinales, las neuronas motoras controlan la peristalsis y la mezcla del contenido intestinal. Otras neuronas controlan la secreción de enzimas . El sistema nervioso entérico también utiliza más de 30 neurotransmisores , la mayoría de los cuales son idénticos a los del sistema nervioso central, como acetilcolina , dopamina y serotonina . Más del 90% de la serotonina del cuerpo se encuentra en el intestino, junto con casi el 50% de la dopamina. La función dual de estos neurotransmisores es un elemento importante en la investigación sobre el eje intestino-cerebro.
La primera de las interacciones intestino-cerebro fue entre la vista y el olfato de los alimentos y la liberación de secreciones gástricas, llamada fase cefálica o respuesta cefálica de la digestión.
El eje intestino-cerebro, un sistema de comunicación neurohumoral bidireccional, es importante para el mantenimiento de la homeostasis y está regulado por los sistemas nervioso central y entérico, así como por las vías neural, endocrina, inmunitaria y metabólica, en particular el eje hipotalámico. pituitario-suprarrenal (eje HPA). Este término se ha ampliado para incluir el papel de la flora intestinal en el eje “microbiota-intestino-cerebro”, un vínculo entre funciones que incluyen la microbiota intestinal.
Un estudio de 2004 (Nobuyuki Sudo y Yoichi Chida) mostró que los ratones libres de bacterias (ratones de laboratorio genéticamente homogéneos, nacidos y criados en un ambiente aséptico) mostraron una respuesta exagerada del eje HPA al estrés en comparación con los ratones con una microbiota intestinal normalmente desarrollada.
La flora intestinal puede producir una variedad de moléculas neuroactivas, como acetilcolina , catecolaminas , ácido γ-aminobutírico , histamina , melatonina y serotonina , todos los cuales son esenciales para la regulación de la peristalsis y la aparición de sensaciones intestinales. Los cambios en la composición de la flora intestinal debido a la dieta, los medicamentos o la enfermedad se correlacionan con cambios en los niveles de citocinas séricas, algunos de los cuales pueden afectar la función cerebral. La flora intestinal también libera moléculas que pueden activar directamente el nervio vago que transmite información sobre el estado de los intestinos al cerebro.
Del mismo modo, situaciones crónicas o extremadamente estresantes activan el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal, provocando cambios en las intestinales flora y epitelio intestinal que, ellos mismos, puede tener efectos sistémicos . Además, la vía antiinflamatoria colinérgica, que atraviesa el nervio vago, afecta el epitelio y la flora intestinal. El hambre y la saciedad están integrados en el cerebro, y si hay o no alimentos en los intestinos y los tipos de alimentos presentes también afectan la composición y la actividad de la flora intestinal.
Dicho esto, la mayor parte del trabajo sobre el papel de la flora intestinal en el eje intestino-cerebro se ha realizado en animales, incluidos ratones altamente artificiales sin microbiota. En 2016, los estudios en humanos para medir los cambios en la flora intestinal en respuesta al estrés o para medir los efectos de varios probióticos fueron generalmente pequeños y no pudieron generalizarse. No está claro si los cambios en la flora intestinal son el resultado de una enfermedad o su causa, o si ambos son consecuencia de un número indefinido de circuitos de retroalimentación dentro del eje intestinal.
La historia de las ideas sobre una relación entre el intestino y la mente se remonta al XIX ° siglo. Los conceptos de dispepsia y neurastenia gástrica (enteronefroptosis traumática) se referían a la influencia del intestino en las emociones y pensamientos humanos.
Una revisión sistemática de los análisis realizados en 2016 en animales de laboratorio y los ensayos clínicos preliminares realizados con cepas de bacterias probióticas disponibles comercialmente revelaron que ciertas especies de los géneros Bifidobacterium y Lactobacillus ( B. longum , B. breve , B infantis , L. helveticus , L. rhamnosus , L. plantarum y L. casei ) tenían más probabilidades de ser útiles para ciertos trastornos del sistema nervioso central.
Desde 2018, el trabajo sobre la relación entre la flora intestinal y trastornos de ansiedad y trastornos del estado de ánimo , así como los intentos de influir en esta relación el uso de probióticos o prebióticos (llamado "psychobiotics"), estaban en una etapa temprana, con pruebas suficientes para establecer conclusiones acerca de los cambios en la flora intestinal en estas condiciones, o la eficacia de cualquier tratamiento probiótico o prebiótico. El nombre de psicobióticos apareció en la literatura internacional en 2013 bajo el liderazgo de Timothy Dinan (investigador del APC Microbiome Institute en Cork, Irlanda), refiriéndose a los “probióticos” de acción central y definiéndolos como organismos vivos. beneficio en pacientes que padecen enfermedades psiquiátricas o neurológicas. Thomas Insel, directeur du National Institute of Mental Health (NIMH) estimait en 2012 que la façon dont le microbiote semble influencer le développement du cerveau et in fine nos comportements, apparaît comme l'un des grands chantiers en matière de recherche pour les neurosciences cliniques En el futuro. En abril de 2016, dos revisiones de la literatura identificaron trece ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo sobre psicobióticos; de estos, sólo cinco informaron mejoras significativas en los síntomas psicológicos. Entre estos trabajos, el trabajo publicado en 2011 por el laboratorio francés ETAP, en colaboración con el laboratorio BIOFORTIS, fue el primero en objetivar los efectos centrales de los probióticos.
Las personas con ansiedad y trastornos del estado de ánimo tienden a tener problemas gastrointestinales. Se han realizado pequeños estudios para comparar la flora intestinal de personas con trastorno depresivo mayor y personas sanas, pero estos estudios han tenido resultados contradictorios.
El potencial papel de la flora intestinal en los trastornos de ansiedad, y más en general del papel de la flora intestinal en el eje intestino-cerebro, ha despertado mucho interés, según estudios publicados en 2004 que muestran que los ratones sin microbiota tenían una respuesta exagerada del Eje HPA al estrés por confinamiento, y que se revirtió colonizando su intestino con una especie de Bifidobacterium . Los estudios de separación materna de ratas muestran que el estrés neonatal conduce a cambios a largo plazo en la microbiota intestinal, como una diversidad reducida y una composición alterada, que también induce un comportamiento estresado y ansioso. En 2016 se realizaron numerosos estudios para caracterizar varios neurotransmisores que se sabe que están involucrados en los trastornos de ansiedad y los trastornos del estado de ánimo que puede producir la flora intestinal (por ejemplo , las especies de Escherichia , Bacillus y Saccharomyces pueden producir norepinefrina , Candida , Streptococcus y Escherichia puede producir serotonina , etc. ). Sin embargo, en los seres humanos, las interacciones y vías por las que la flora intestinal podría influir en la ansiedad no están claras.
Aproximadamente el 70% de las personas con autismo también tienen problemas gastrointestinales , además, el autismo a menudo se diagnostica cuando se establece un equilibrio más estable de la flora intestinal, lo que indica que puede haber un vínculo entre el autismo y la flora intestinal. Algunos estudios han mostrado principalmente un aumento en la cantidad de Clostridium en las heces de niños con autismo, pero esto no se ha reproducido de manera consistente. Muchos factores ambientales considerados relevantes para promover el desarrollo del autismo también afectarían la flora intestinal, dejando abierta la pregunta de si ciertas variaciones específicas en la flora intestinal conducen al desarrollo del autismo o si estos cambios ocurren en paralelo. A partir de 2016, los estudios probióticos solo se han realizado con animales. Los estudios de otros cambios en la dieta para tratar el autismo no han sido concluyentes.
En 2015, un estudio comparó la flora intestinal de personas con enfermedad de Parkinson con la de controles sanos. Las personas con Parkinson tenían niveles más bajos de Prevotellaceae y los pacientes con niveles altos de Enterobacteriaceae padecían síntomas clínicamente más graves.
Esta ciencia abarca el estudio del cerebro, el intestino y sus interacciones, para ayudar a comprender y controlar la motilidad gastrointestinal y los trastornos gastrointestinales funcionales. Específicamente, la neurogastroenterología se centra en las funciones, disfunciones y malformaciones de las divisiones simpática , parasimpática y entérica del tracto digestivo.
La peristalsis es una serie de contracciones y relajaciones de músculos radialmente simétricos que se propagan a través de un tubo muscular. En los seres humanos y otros mamíferos, la peristalsis actúa en los músculos lisos del tracto digestivo para impulsar el contenido a través del sistema digestivo. La peristalsis fue descubierta en 1899 por el trabajo de los fisiólogos William Bayliss y Ernest Starling . Trabajando en el intestino delgado de los perros, encontraron que la reacción al aumento de presión en el intestino hacía que la pared muscular se contrajera por encima del punto de estimulación y que la pared del músculo de abajo se relajara.
SegmentaciónLas contracciones de segmentación se localizan en las paredes del músculo liso. A diferencia de la peristalsis, que implica la contracción y relajación de los músculos en una dirección, la segmentación ocurre simultáneamente en ambas direcciones, a medida que los músculos circulares se contraen. Esto ayuda a mezclar bien el contenido intestinal, llamado quimo , para permitir una mayor absorción.
SecreciónLa secreción de enzimas digestivas gastrointestinales , como la gastrina y la secretina , está regulada por neuronas colinérgicas ubicadas en las paredes del tracto digestivo. La secreción de hormonas está controlada por el reflejo vagovagal , donde las neuronas del tracto digestivo se comunican a través de vías aferentes y fibras nerviosas eferentes dentro del nervio vago .
El sistema nervioso entérico es una de las principales divisiones del sistema nervioso y el eje principal de la neurogastroenterología. El sistema nervioso entérico se refiere a todo el sistema de neuronas que gobiernan el sistema gastrointestinal. Es capaz de funcionar independientemente del cerebro y la médula espinal, pero depende de la inervación del sistema nervioso autónomo a través del nervio vago y los ganglios prevertebrales en sujetos sanos. Sin embargo, los estudios han demostrado que el sistema funciona con un nervio vago seccionado. Las neuronas del sistema nervioso entérico controlan las funciones motoras del sistema, además de la secreción de enzimas gastrointestinales. Estas neuronas se comunican a través de muchos neurotransmisores similares al sistema nervioso central, como acetilcolina , dopamina y serotonina . La presencia significativa de serotonina y dopamina en el intestino es un área de investigación esencial para los neurogastroenterólogos.
Plexo de AuerbachEl plexo de Auerbach, también conocido como plexo mientérico, es una colección de fibras amielínicas y cuerpos celulares posganglionares autónomos ubicados entre las capas circular y longitudinal de la muscular externa del tracto digestivo. Fue descubierto y nombrado por el neuropatólogo alemán Leopold Auerbach . Estas neuronas proporcionan estímulos motores a ambas capas de la muscular externa y proporcionan estímulos parasimpáticos y simpáticos. La anatomía del plexo es similar a la del sistema nervioso central . El plexo incluye receptores sensoriales, como quimiorreceptores y mecanorreceptores , que se utilizan para proporcionar información sensorial a las interneuronas del sistema nervioso entérico . El plexo es el núcleo de origen parasimpático del nervio vago y se comunica con el bulbo raquídeo a través de los nervios vagos anterior y posterior.
Plexo de MeissnerEl plexo de Meissner es una colección de plexos de nervios parasimpáticos que van desde el plexo de Auerbach hasta la muscularis mucosae de la pared gastrointestinal . Fue descubierto y nombrado por el fisiólogo alemán Georg Meissner . Funciona como una vía de inervación en la capa mucosa de la pared gastrointestinal.
Los trastornos gastrointestinales funcionales son una clase de trastornos gastrointestinales en los que hay un mal funcionamiento en las actividades normales del tracto gastrointestinal, pero no hay anomalías estructurales que puedan explicar la causa. Rara vez existen pruebas para detectar la presencia de estos trastornos. La investigación clínica en neurogastroenterología se centra en el estudio de trastornos gastrointestinales funcionales comunes, como el síndrome del intestino irritable, que es el trastorno gastrointestinal funcional más común.
Los trastornos de la motilidad constituyen la segunda clase de trastornos gastrointestinales estudiados por los neurogastroenterólogos. Se dividen según la región a la que afectan: esófago, estómago, intestino delgado e intestino grueso. La investigación clínica en neurogastroenterología se centra en el estudio de trastornos comunes de la motilidad, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico , daño al revestimiento del esófago causado por el flujo ascendente de ácido desde el estómago a través del esfínter esofágico inferior (cardias).
El plexo mientérico de un conejo. X 50.
El plexo submucoso de un conejo. X 50.
“Revisamos el efecto de los probióticos en el sistema nervioso central en ensayos controlados aleatorios en animales y humanos, y la posibilidad de traducir modelos animales a estudios en humanos porque hasta la fecha se han realizado pocos estudios en humanos. Según los análisis cualitativos de los estudios actuales, podemos sacar provisionalmente la conclusión de que B. longum, B. breve, B. infantis, L. helveticus, L. rhamnosus, L. plantarum y L. casei fueron más eficaces para mejorar el SNC función, incluidas las funciones asociadas a enfermedades psiquiátricas (ansiedad, depresión, estado de ánimo, respuesta al estrés) y capacidades de memoria. "