| estreptozotocina | |
| Identificación | |
|---|---|
| Nombre IUPAC | 2-desoxi-2 - ({[metil (nitroso) amino] carbonil} amino) -β- D -glucopyranose |
| Sinónimos |
estreptozocina |
| N o CAS | |
| Código ATC | L01 |
| DrugBank | DB00428 |
| PubChem | 29327 |
| CHEBI | 9288 |
| Sonrisas |
CN (C (= O) N [C @@ H] 1 [C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (O [C @@ H] 1O) CO) O) O) N = O , |
| InChI |
Std. InChI: InChI = 1S / C8H15N3O7 / c1-11 (10-17) 8 (16) 9-4-6 (14) 5 (13) 3 (2-12) 18-7 (4) 15 / h3- 7.12-15H, 2H2.1H3, (H, 9.16) / t3-, 4-, 5-, 6-, 7 + / m1 / s1 Est. InChIKey: ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N |
| Propiedades químicas | |
| Fórmula bruta |
C 8 H 15 N 3 O 7 |
| Masa molar | 265.2206 ± 0.0102 g / mol C 36.23%, H 5.7%, N 15.84%, O 42.23%, 265.221 g / mol |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 17 - 25% (100% si IV) |
| Metabolismo | Hepático , renal |
| Vida media de elimin. | 35 a 40 minutos |
| Consideraciones terapéuticas | |
| Clase terapéutica | Antineoplásico |
| Ruta de administración | IV |
| El embarazo | Contraindicado |
| Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
La estreptozotocina (STZ) es una molécula de la familia de las nitrosoureas que se utiliza como agente alquilante de los denominados antineoplásicos o como antibióticos . Es particularmente tóxico para las células β de los islotes de Langerhans en mamíferos, por lo que está indicado en el tratamiento de insulinomas y utilizado en investigación médica en la inducción química de diabetes tipo 1 en modelos animales.
La estreptozotocina se identificó a fines de la década de 1950 como un antibiótico natural de amplio espectro aislado de una cepa de la bacteria Gram-positiva Streptomyces achromogenes var. streptozoticus . Científicos del laboratorio farmacéutico Upjohn, con sede en Kalamazoo (Michigan) y ahora parte de Pfizer , descubrieron en 1958-1959 esta molécula en una muestra de suelo contaminada por la bacteria y extraída de "un suelo arenoso, no cultivado, en un área. Pradera 'en Blue Rapids, Kansas . Se concedió una patente enMarzo de 1962. En 2019, Balskus et al. traído nuevos elementos de comprensión de la biosíntesis de estreptozotocina, destacando el grupo de genes responsables de la producción en achromogenes Streptomyces y el descubrimiento de la función de SznF, una metalo-enzima hierro no hemo, que permite para formar el enlace NN en el N nitrosourea farmacóforo por transposición oxidativa.
Durante la década de 1960, los científicos descubrieron que la estreptozotocina era selectivamente citotóxica para las células β en los islotes de Langerhans , lo que dificultaba la secreción de insulina . Estos hallazgos han despertado interés en el uso de la molécula en modelos animales de diabetes mellitus y en el tratamiento de cánceres de células β. En la década de 1970, el Instituto Nacional del Cáncer inició estudios sobre la indicación de estreptozotocina como fármaco contra el cáncer . El medicamento obtuvo la autorización de comercialización de la FDA en 1982 con el nombre comercial Zanosar . Dado que la patente ha expirado hace mucho tiempo, muchas formulaciones genéricas están disponibles hoy.
La estructura de estreptozotocina corresponde a un 2-desoxi-D-glucosa sustituido en C2 por una N -nitroso- N grupo -methylurea . Entra en las células a través del transportador GLUT2 , pero no es reconocido por otros transportadores de glucosa . Esto explica su relativa toxicidad hacia las células β, ya que estas tienen un nivel muy alto de expresión de GLUT2. La estreptozotocina también puede entrar en los hepatocitos . Al igual que otros agentes alquilantes, ejerce su toxicidad al provocar la metilación de las bases de purina en el ADN , provocando aductos covalentes e incluso puede provocar roturas de la cadena de ADN. La estreptozotocina también es una molécula donante de NO que genera ROS , lo que contribuye al daño del ADN. Todo este daño del ADN estimula la vía de reparación de PARP , lo que resulta en una disminución de ATP y un aumento de NAD + ; la contribución de este último es ciertamente más importante en la diabetogénesis que la genotoxicidad sola.
Inyectada en dosis bajas y repetidas (20 a 40 mg / kg) en ratas o ratones, la estreptozotocina disminuye la secreción de insulina sin causar muerte celular, lo que hace posible imitar la insulitis en animales (en) que se encuentra en la diabetes tipo 1 . La activación de la reacción inflamatoria de los islotes beta se hace posible por la producción de citoquinas pro-inflamatorias y por el reclutamiento de macrófagos - mientras que la patología humana se asocia con un reclutamiento de linfocitos T .
En dosis altas (100-200 mg / kg) y como inyección única, la estreptozotocina causa una rápida destrucción de las células β. Sin embargo, es posible la regeneración espontánea de células, lo que limita la relevancia del modelo de ratón.
Streptozotocin posee autorización de comercialización para el tratamiento de adenocarcinomas metastásicos de los islotes de Langerhans y tumores carcinoides metastásicos. Debido a su alta toxicidad renal, hepática y hematológica, y su eficacia mixta, su uso generalmente se limita a pacientes en los que el cáncer no se puede resecar mediante cirugía o después del fracaso de la cirugía. En los pacientes tratados, la estreptozotocina reduce el tamaño del tumor y alivia los síntomas, especialmente la hipoglucemia secundaria a la secreción excesiva de insulina por los insulinomas. La dosis estándar es de 500 mg / m 2 por administración, realizada por vía intravenosa, con la frecuencia de una inyección al día durante 5 días. Las curas deben espaciarse con 6 semanas de diferencia.
Al igual que el aloxano , la estreptozotocina se ha utilizado durante mucho tiempo en la investigación científica para crear modelos animales de diabetes mellitus e insulitis en dosis bajas e hiperglucemia en dosis altas, especialmente en ratones y ratas, pero también en animales, conejos o peces. Los modelos de diabetes inducida químicamente son económicos, relativamente simples y de ejecución rápida, en comparación con los modelos genéticos ( NOD (in) ). Estos modelos son potencialmente interesantes para probar nuevas formulaciones de insulina , estudiar el trasplante de islotes (in) o probar fármacos para prevenir la muerte de las células β. Sin embargo, los modelos de inducción química tienen muchos inconvenientes: los agentes químicos pueden ser tóxicos para otros órganos, los resultados varían según el linaje, el sexo y la dieta, no existe un protocolo de preparación estandarizado. Y la administración de sustancias químicas, y la diabetes inducida es generalmente menos estable y potencialmente reversible. .
La estreptozotocina también se ha utilizado para modelar la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer en ratones.