Leucemia mielógena crónica

Leucemia mielógena crónica Célula en metafase , positiva para el reordenamiento bcr / abl en hibridación detectable in situ en fluorescencia (FISH) . Llave de datos

Especialidad	Oncología

Clasificación y recursos externos

ICD - 10	C92.1
CIM - 9	205,1
ICD-O	M 9875/3
OMIM	608232
Enfermedades DB	2659
MedlinePlus	000570
eMedicina	199425
eMedicina	med / 371
Malla	D015464
Droga	Uramustina ( en ) , busulfán , idarrubicina , ciclofosfamida , plicamicina ( en ) , hidroxiurea , hidrato de tioguanina ( d ) , mesilato de imatinib ( d ) y pipobroman

Advertencia médica

La leucemia mielógena crónica ( LMC ) es una proliferación mieloide de maduración predominante monoclonal sin bloqueo del linaje granular a nivel esplénico y medular.

En humanos, es uno de los 4 principales síndromes mieloproliferativos (con policitemia vera , trombocitemia esencial y esplenomegalia mieloide ). Afecta principalmente a adultos entre 30 y 50 años y se ve favorecida por la exposición al benceno y a los rayos ionizantes.

Síntomas clínicos

El inicio es insidioso y algunos casos se descubren incidentalmente durante un hemograma de rutina en sujetos aparentemente sanos.

Síntomas generales

El estado general está bien conservado al principio. La fiebre está ausente o se reduce a fiebre . Sin embargo, el paciente experimenta fatiga, sudoración, inapetencia y, a veces, disnea . Al principio, se puede sospechar que algunos sujetos tienen hipertiroidismo  : de hecho, hay un aumento del metabolismo basal, pero esto se debe a la proliferación leucémica (hipermetabolismo de todos los estados neoplásicos ).

Síntomas relacionados con la anomalía sanguínea.

La anemia y la tendencia a las infecciones generalmente faltan durante los primeros meses de evolución debido a que los glóbulos blancos son funcionales. Un poco más a menudo hay una tendencia a las hemorragias (hemorragias gingivales, epistaxis , púrpura , hemorragias durante las avulsiones dentales).

Síntomas relacionados con el desarrollo de tejido leucémico.

a) El bazo es grande ( esplenomegalia ): en ocasiones afecta a la fosa ilíaca izquierda. Es duro e indoloro a menos que haya perisplenitis . En este caso se puede percibir una fricción con la palpación o la auscultación. La esplenomegalia a menudo se manifiesta por pesadez en el epigastrio o en el hipocondrio izquierdo, a veces por dolor intenso en caso de perisplenitis.

b) Los ganglios linfáticos no están agrandados en la mayoría de los casos. Las formas con linfadenopatía generalmente se consideran graves.

c) El hígado suele estar un poco agrandado, al menos al final.

d) Los huesos pueden ser dolorosos, espontáneos o por presión.

Citogenética y etiología

Anomalías iniciales

• Cromosoma Filadelfia (Ph):
  es un cromosoma 22 acortado en su brazo largo, la mayoría de las veces el resultado de una translocación t (9; 22) (q34; q11) recíproca llamada estándar. Está presente, de esta forma u otras, en más del 90% de los casos.
• Puntos de corte genéticos:
  • ubicado en el cromosoma 9 (donde hay una ganancia de longitud en el brazo largo), en el intrón grande 1 del gen ABL que, por su producto nuclear y citoplasmático, controla, con ATM , RB1 y p53 , la multiplicación celular , especialmente si El daño del ADN requiere reparación  ;
  • y en el cromosoma 22, entre los exones b2 y b3 o b3 y b4, en los pocos kb de la zona M-bcr del gen BCR, donde se agrupan los puntos de impacto de todos los pacientes.
• BCR / ABL
  neogen : Se forma un neogen quimérico: BCR / ABL. La parte inicial de BCR, con su promotor , permaneció en el cromosoma 22, se hace en continuidad con el fragmento de ABL, que representa casi todo el gen, que proviene del cromosoma 9.
  El mensajero se traduce en una proteína híbrida, p210 Bcr -Abl (210 kDa). Es en gran parte dominante, asociado con una pequeña cantidad de una forma más corta, p190, que aquí se origina de un empalme alternativo del mensajero (aislado, caracteriza la leucemia linfoblástica aguda ).
• Variantes
  Los complejos de translocación (un poco menos del 10% de los casos) involucran uno o más cromosomas además del cromosoma 9 y el cromosoma 22, pero aún dan como resultado la producción de proteínas b2 / a2 o b3 / a2.
  
  En el 5% de los pacientes, se puede demostrar BCR / ABL mientras el cariotipo es normal. En estas LMC Ph-BCR / ABL +, de aparición y evolución habituales, es el único marcador de la población maligna y hay que recurrir a la biología molecular (y / o hibridación in situ ) para identificar estos casos y seguirlos.
  
  La influencia respectiva de estas diversas especies de proteínas sigue siendo controvertida. Hay formas raras, en p230, llamadas polinucleares , a menudo también con una progresión más lenta de la enfermedad hiperplaquetaria y una entidad mielomonocítica agresiva rara en p190.
• La llamada LMC atípica
  Aproximadamente el 5% de los casos que inicialmente evocan LMC no tienen fusión de Ph ni BCR / ABL. Los matices hematológicos distinguen estas hemopatías, de evolución más desfavorable.

Anomalías secundarias

Las anomalías cromosómicas adicionales (cromosomas adicionales + 8, + Ph, + 19, presencia de un iso 17q) y / o gen (p53, p16, Rb) son casi constantes en el momento de la AT. Son el resultado de la inestabilidad genómica, que depende de Bcr-Abl y es una parte integral de la CML. Podría estar relacionado, al menos en parte, con la metilación anormal de varios sitios de ADN . El número y la naturaleza de estas anomalías influyen en el pronóstico, la elección terapéutica y el curso de la enfermedad.

Exámenes de laboratorio

• Conteo de glóbulos
  • Los glóbulos blancos son mayores de 50 g / ly típicamente entre 100 y 300 G / L (100 000 a 300 000 / mm³). Sin embargo, su número puede ser mucho mayor y llegar a 1000 G / L (es decir, 1 millón / mm3): es en estos casos donde la sedimentación de la sangre en el tubo muestra una capa de leucocitos cremosa y espesa entre el sedimento de eritrocitos y la capa plasma, que la enfermedad realmente merece el nombre de leucemia ("sangre blanca") que Virchow le dio . Las formas sub y aleucémicas de mielosis crónica son raras. Cualitativamente, estos GB están representados principalmente por granulocitos maduros, principalmente neutrófilos (50-70%). Los eosinófilos y basófilos también son muy numerosos. El resto de la población blanca de la sangre está representada por los precursores inmediatos de los granulocitos: metamielocitos , mielocitos y promielocitos , especialmente neutrófilos. Los mieloblastos son pocos (1-5%). Su aparición en números señala el comienzo de la transformación aguda.
  • Glóbulos rojos  : hay anemia moderada o nula, al menos inicialmente. Podemos encontrar algunos eritroblastos . En el período terminal, la anemia se agrava.
  • Plaquetas  : al principio el número de plaquetas aumenta con frecuencia. La trombocitopenia se movió con una transformación aguda.

• Mielograma
  • La médula ósea es muy rica en células, presenta hiperplasia del tejido granulopoyético.

• Citogenética y biología molecular
  • Cariotipo  : detección y seguimiento del cromosoma Filadelfia t (9:22) y posibles anomalías cromosómicas adicionales. El 95% de los casos son Ph +, solo el 5% son Ph-.
  • FISH  : investigación y seguimiento del gen de fusión Bcr-Abl.
  • RT-PCR

• Otras exploraciones: el nivel de ácido úrico en sangre y la excreción urinaria de ácido úrico generalmente aumentan, en relación con el hipermetabolismo de los ácidos nucleicos del tejido en proliferación.

Evolución y pronóstico

La leucemia mielógena crónica (LMC) ha sido durante mucho tiempo una enfermedad de mal pronóstico, que inevitablemente se convierte en leucemia aguda que puede eludir cualquier posibilidad terapéutica.

El trasplante alogénico de médula ósea era el único tratamiento curativo disponible en ese momento, pero no todos los pacientes podían beneficiarse de él, ya que los donantes compatibles eran raros y su tasa de mortalidad se acercaba al 20%.

Desde principios de la década de 2000, las nuevas denominadas terapias dirigidas, que permiten frenar el crecimiento anárquico de las células cancerosas, han transformado el pronóstico de la enfermedad. Los pacientes con leucemia mieloide crónica ahora pueden esperar que su condición se estabilice hasta el punto de permitir la continuación de una actividad profesional, sujeta a un tratamiento continuo, con una esperanza de vida normal. El primer representante de estas nuevas terapias es el mesilato de imatinib ( Glivec ), un inhibidor competitivo de la actividad tirosina quinasa BCR / ABL. En 2001, recibió la autorización de comercialización europea como medicamento huérfano para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. Hay nuevas moléculas disponibles para individuos resistentes a Glivec , como dasatinib ( Sprycel ) comercializado desde 2006 y nilotinib ( Tasigna ) desde 2008.

Diagnósticos diferenciales

La leucemia mieloide crónica difícilmente puede confundirse con reacciones leucemoides, que son estados no leucémicos en los que el cuadro hematológico y, a veces, el cuadro clínico (anemia, bazo grande, hemorragias) guardan cierto parecido con las leucemias. El diagnóstico diferencial posiblemente sea la trombocitemia esencial . El cariotipo permite diferenciar completamente la patología.

Complicaciones

• Vascular: trombosis y hemorragias La
  trombocitosis y la trombocitopenia que acompañan a cualquier síndrome mieloproliferativo pueden ser la causa de trombosis venosa y hemorragias (piense en la úlcera péptica). La trombopatía que puede estar asociada aumenta el riesgo de hemorragia.
• Vascular: leucostasis La
  leucostasis por hiperleucocitosis puede provocar insuficiencia respiratoria aguda. También se puede observar retinitis leucémica en el fondo de ojo.
• Metabólicas: hiperuricemia
  La hiperuricemia , consecuencia de la hiperleucocitosis, puede manifestarse por ataques de gota o cólico renal
• Hematológico: esplenomegalia La
  esplenomegalia puede complicarse por hemodilución e hiperesplenismo acompañados de trombocitopenia y anemia. Cuando es mayor, puede haber infartos esplénicos o incluso riesgo de rotura esplénica.
• Hematológico: insuficiencia de la médula ósea
  La mielofibrosis que acompaña a la enfermedad puede ser la causa de la insuficiencia de la médula ósea. Luego encontramos pancitopenia (anemia, trombocitopenia y neutropenia) que se manifiesta por astenia, hemorragias e infecciones piógenas. La insuficiencia de la médula ósea también puede deberse a una invasión de la médula espinal por células inmaduras, los blastos, durante la fase acelerada o aguda de la enfermedad.
• Hematológico: leucemia aguda
  La transformación en leucemia aguda secundaria o acutización es constante durante el curso no tratado. En el 70% de los casos se trata de leucemia mieloide aguda, en el 20% de leucemia linfoide aguda y en el 10% de leucemia aguda indiferenciada. La transformación se manifiesta por una alteración del estado general, la aparición de un síndrome tumoral, insuficiencia de la médula ósea y un aumento de blastos en el hemograma. Con muy mal pronóstico, el curso de esta leucemia aguda secundaria suele ser fatal en menos de 6 meses. Los tratamientos actuales, trasplante de médula ósea, interferón, Glivec han transformado el pronóstico.

Tratamiento

Con muy raras excepciones, la leucemia mielógena crónica sigue siendo incurable. Antes de la reciente llegada de las terapias dirigidas, la tasa de supervivencia media con medicamentos convencionales como Misulban e Hydrea era de 5 años y el resultado era consistentemente fatal por transformación en leucemia aguda. El tratamiento tenía como objetivo retrasar la transformación aguda tanto como fuera posible y controlar la leucocitosis para prevenir complicaciones.

Una cura es posible después de un trasplante de médula ósea, ya sea de un donante familiar (hermanos) o no familiar para pacientes menores de 50 años.

El interferón alfa logra remisiones mucho más prolongadas.

También se están produciendo varias revoluciones de las drogas, con la aparición, desde finales de la década de 1990, en el mercado de nuevos medicamentos: como Glivec, Sprycel o incluso Tasigna. En cuanto a Glivec ( Imatinib ), cambia radicalmente el pronóstico, permitiendo que los pacientes, sujetos a un adecuado seguimiento del tratamiento, tengan una esperanza de vida normal y una buena calidad de vida. Este tratamiento comercializado en 2001 permite apuntar a las células cancerosas: la anomalía cromosómica de la CML provoca una translocación entre los cromosomas 9 y 22 (a nivel de los genes bcr y abl) que permite la formación de una proteína. ) actividad tirosina quinasa. Sin embargo, es esta actividad la que "da la orden" a las células de proliferar de forma anárquica y evita que sufran apoptosis (muerte celular programada). El Glivec tiene una acción inhibidora de la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl porque se unirá al sitio de unión del trifosfato de adenosina de la proteína, impidiendo que funcione correctamente y que dé sus órdenes de proliferación cancerosa. Es una terapia dirigida a la fecha que ahora se utiliza por 1 st  intención .

Glivec es un fármaco muy caro (2.309,69 € en Francia, en 2014, la caja de treinta comprimidos de Glivec 400). Si es reembolsado al 100% por la Seguridad Social en Francia y desde 2002 en Bélgica, muchos pacientes de países pobres no pueden recurrir a él. Esta situación da lugar a protestas de muchas asociaciones humanitarias. Enabril 2013, el Tribunal Supremo de Nueva Delhi rechazó la patente presentada por la empresa Novartis para permitir el desarrollo de un medicamento genérico accesible al mayor número, para disgusto de las empresas farmacéuticas que están preocupadas por las repercusiones que esto podría tener en el mercado. .

Notas y referencias

1. "  Todo sobre la donación | Don de Moelle Osseuse  ” , en www.dondemoelleosseuse.fr (consultado el 11 de noviembre de 2018 )
2. "  El Glivec ahora se reembolsa  " , en La Libre Belgique ,6 de noviembre de 2002(consultado el 30 de junio de 2019 ) .
3. Julien Bouissou , "  Asunto de Novartis: India preserva medicamentos genéricos  ", lemonde.fr ,1 st de abril de 2013( leer en línea )

Ver también

Artículos relacionados

• Leucemia
• Leucemia linfoide crónica

enlaces externos

• CM Leucemia
• Leucemia mieloide crónica en "Orphanet"
• Francia intergrupo de leucemia mieloide crónica Asociación de médicos, biólogos y farmacéuticos especialistas en leucemia mieloide crónica
• LMC France Asociación de pacientes y familiares de pacientes afectados por CML (leucemia mieloide crónica).