Diazepam

Diazepam
Estructura del diazepam
Identificación
Nombre IUPAC	9-cloro-2-metil-6-fenil-2,5-diazabiciclo [5.4.0] undeca-5,8,10,12-tetraen-3-ona 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona
N o CAS	439-14-5
N o ECHA	100,006,476
N o EC	207-122-5
Código ATC	N05 BA01
Propiedades químicas
Fórmula	C 16 H 13 Cl N 2 O   [Isómeros]
Masa molar	284,74 ± 0,016  g / mol C 67,49%, H 4,6%, Cl 12,45%, N 9,84%, O 5,62%,
Propiedades físicas
T ° fusión	125,5  ° C
Solubilidad	0.05  g · L -1 en agua a 25  ° C
Precauciones
Directiva 67/548 / CEE
Xn Símbolos  : Xn  : Nocivo Frases R  : R21 / 22  : Nocivo en contacto con la piel y por ingestión. Frases S  : S36 / 37  : Úsense indumentaria y guantes de protección adecuados. Frases R  :  21/22, Frases S  :  36/37,
Clasificación IARC
Grupo 3: No clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los seres humanos.
Ecotoxicología
ADI	Más de 50 mg (con la aprobación de un médico especialista)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	80 ~ 100%
Enlace proteico	Mayor al 95%
Vida media de elimin.	32 ~ 47 horas
Almacenamiento	Sí (si se administra de forma crónica)
Consideraciones terapéuticas
Clase terapéutica	Ansiolítico de la familia de las benzodiazepinas
Ruta de administración	Inyección oral , intramuscular e intravenosa, vía rectal
El embarazo	Muy desaconsejado (excepto en ausencia de una alternativa terapéutica confirmada por un médico)
Conducción de coche	Prohibido: Nivel 3 (Francia)
Antídoto	Flumazenil
Carácter psicotrópico
Categoría	Depresor del sistema nervioso central
Otros nombres	Valium
Riesgo de dependencia	Estudiante
Compuestos relacionados
Otros compuestos	Nordazepam , Temazepam , Oxazepam
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

El diazepam es un fármaco de la familia de las benzodiazepinas . Tiene propiedades ansiolíticas , sedantes , amnésicas e hipnóticas . Sin embargo, debido a sus fuertes efectos de somnolencia residual a la mañana siguiente, se utiliza cada vez menos como hipnótico en la clínica. Como todas las moléculas que pertenecen a la familia de las benzodiazepinas, el diazepam también tiene propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares . El diazepam es particularmente útil en el tratamiento de convulsiones y epilepsia . Es un fármaco de elección para su rápido metabolismo, así como por sus propiedades relajantes musculares, como otras benzodiazepinas como tetrazepam ( Myolastan , retirado del mercado europeo en julio de 2013 y la única benzodiazepina que ha recibido la autorización de comercialización. El mercado para adyuvante tratamiento de contracturas musculares). Comercializada en 1963 bajo la marca Valium por los laboratorios Hoffmann-La Roche , fue la segunda benzodiazepina en aparecer en el mercado farmacéutico, después del clordiazepóxido ( Librium ) en 1960 .

El diazepam ha tenido un gran éxito y sigue siendo uno de los tranquilizantes más utilizados en el mundo en la actualidad. Esta molécula se usa generalmente como referencia para las dosis de otras benzodiazepinas. Es una molécula con propiedades especialmente potentes y una vida media prolongada (32 a 47 horas). Aunque el diazepam es adictivo, su abstinencia es menos difícil que para las benzodiazepinas con una vida media más corta, y el síndrome de abstinencia comienza con menos rapidez. Paradójicamente, su larguísima vida media la convierte en una de las moléculas prescritas en primera intención para la abstinencia de otras benzodiazepinas. Se usa con frecuencia en la abstinencia de alcohol porque disminuye el riesgo de ataques epilépticos y también se une a los receptores GABA A , que compiten directamente con el etanol .

El diazepam, como todas las demás benzodiazepinas , es una molécula que se debe recetar por un período limitado de doce semanas (cuatro semanas para hipnóticos como lormetazepam ( noctamida hasta enero de 2020, ahora disponible solo en genéricos ), loprazolam ( Havlane ) o incluso Z-Drugs , zolpidem ( Stilnox ) y zopiclone ( Imovane ), por ejemplo). Sin embargo, muchos pacientes son tratados con este último durante varios meses o incluso varios años, sin que el médico prescriptor realice un nuevo y riguroso diagnóstico médico para determinar la utilidad o no de prolongar la ingesta de este tranquilizante .

diazepam
Nombres comerciales	Diastat (Canadá) Diazemuls (Canadá) Novo-Dipam (Canadá) Psychopax (Suiza) Stesolid (Suiza) Valium (Bélgica, Canadá, Francia, Suiza)
Laboratorio	Actavis Switzerland AG, Apotex, Arrow Génériques, Biomed 2002 Inc., Curatis AG, Desitin Pharma GmbH, European Generics (EG), Impexeco, Pharmascience, Pro Doc Limitée, Roche , Teva, Valeant Pharmaceuticals
Formulario	Comprimidos ranurados de 2 mg, 5 mg y 10 mg Solución oral titulada al 1% Solución para inyección intramuscular, intravenosa y para perfusión a 5  mg / 2  ml y 10  mg / 2  ml
Administración	Inyección oral , intramuscular e intravenosa, vía rectal
Clase	Psicoléptico , ansiolítico de la familia de las benzodiazepinas.
Estado	Período de prescripción limitado a doce semanas
Reembolso	Tasa de reembolso del 65% (Francia)
Identificación
N o CAS	439-14-5
N o ECHA	100,006,476
Código ATC	N05BA01
DrugBank	00829

Farmacología

Farmacodinamia

Como la mayoría de las benzodiazepinas, diazepam es un allosteric activador de benzodiazepina receptores (BZD), una proteína compleja relacionada con GABA A receptores . GABA A ( ácido γ-aminobutírico ) es un neurotransmisor inhibidor, reduce la excitabilidad de la neurona postsináptica y desempeña el papel de "calmante y relajante" del sistema nervioso central.

Al unirse a los receptores BZD, el diazepam aumenta la afinidad del GABA A por sus propios receptores y también aumenta la probabilidad de que el diazepam se una a ellos. Así, para la misma cantidad de GABA A que se une a sus receptores, se observará un mayor efecto inhibidor. Por lo tanto, el diazepam actúa simplemente mejorando el efecto de un neurotransmisor depresor ya presente en el sistema nervioso.

El diazepam tiene una alta biodisponibilidad (80 ~ 100%) y tiene un inicio de acción rápido (media hora por vía oral ). Esta rápida acción se explica por la alta liposolubilidad del diazepam. Este último punto justifica su uso en crisis comiciales; también explica en parte su mal uso, siendo el efecto intenso y rápido. Esta rapidez de acción también condiciona un mayor riesgo de adicción.

La abstinencia de diazepam, como con todas las benzodiazepinas, debe ser gradual y bajo supervisión médica. Detener repentinamente el diazepam, cuando se consume durante un período prolongado y en grandes cantidades, puede ser potencialmente fatal (reducir el umbral de convulsiones ).

Farmacocinética

El metabolismo oxidativo de los cables de diazepam a la formación de oxazepam través de cualquiera de N-desmetildiazepam ( nordazepam o nordiazepam, el principal activo metabolito ) o 3-hydroxydiazepam ( temazepam ). El diazepam y sus tres metabolitos son farmacológicamente activos, con una vida media de eliminación plasmática del nordazepam de 30 a 150 horas.

Este metabolismo depende de muchas isoenzimas del citocromo P450 , lo que permite la desmetilación y la hidroxilación . Por tanto, es probable que cualquier molécula que tenga una acción sobre la actividad o los niveles de una o más de estas enzimas actúe sobre la metabolización del diazepam y, por tanto, sobre sus concentraciones plasmáticas y las de sus metabolitos, exponiendo al sujeto a una posible sobredosis, o eficacia reducida del tratamiento. Por tanto, el zumo de pomelo blanco, un inhibidor de CYP3A4 , intensifica los efectos psicotrópicos del diazepam y expone al riesgo de sobredosis.

Uso terapéutico

El diazepam se usa en:

• tratamiento sintomático de ansiedad , ataques de pánico y estados de inquietud
• tratamiento de síntomas autonómicos asociados con mareos
• tratamiento de los síntomas de abstinencia de alcohol, opioides y benzodiazepinas
• tratamiento a corto plazo del insomnio (no indicado en la etiqueta)
• tratamiento del tétanos , en combinación con otras medidas de tratamiento intensivo
• tratamiento adyuvante de la paresia de los músculos espásticos (paraplejía / cuadriplejía) causada por un problema cerebral o espinal como un accidente cerebrovascular , esclerosis múltiple o traumatismo espinal (el tratamiento a largo plazo se combina con medidas de rehabilitación)
• tratamiento paliativo del síndrome del hombre rígido (síndrome de Moersch-Woltman)
• la sedación pre o postoperatoria, ansiolisis , amnesia (por ejemplo, antes de la endoscopia o cirugía); su eficacia se consideró equivalente a la de la hipnosis en un estudio comparativo sobre trasplantes de embriones
• el tratamiento de las complicaciones de la psicosis o convulsiones relacionadas con sobredosis de alucinógenos y estimulantes , como LSD , cocaína o anfetaminas, además de un antipsicótico o neuroléptico (tranquilizante principal)
• tratamiento de ataques epilépticos
• tratamiento profiláctico de la toxicidad por oxígeno durante la terapia con oxígeno hiperbárico
• tratamiento profiláctico de náuseas y vómitos, especialmente durante la quimioterapia
• el tratamiento de contracturas musculares dolorosas (off-label), como relajante muscular, en dosis bajas (como en el dolor lumbar)
• prevención en niños de convulsiones febriles durante la fiebre o en presencia de factores de riesgo de recurrencia (solución oral)
• tratamiento de convulsiones en niños y lactantes (inyección rectal)

Uso regular

La farmacocinética del diazepam explica que esta molécula y sus tres metabolitos permanezcan farmacológicamente activos durante muchos días. Por lo tanto, el cuerpo de un usuario diario de diazepam está constantemente expuesto a un riesgo de acumulación y sobredosis. Aún se desconocen las consecuencias de tal acumulación y de la exposición permanente al diazepam. Si existía una controversia sobre el vínculo entre el uso prolongado y la enfermedad de Alzheimer, el primer estudio en una muestra grande ha invalidado esta hipótesis.

Sin embargo, se ha sospechado un mayor riesgo de demencia y está bien documentado en el uso crónico de benzodiazepinas. El mecanismo de tal aumento del riesgo aún se desconoce, a pesar de las hipótesis de trabajo contradictorias. Sin embargo, se puede concluir que algunas benzodiazepinas causan más efectos amnésicos en comparación con otras, especialmente aquellas con una vida media corta.

Los estudios sobre esta relación, al ser, por razones éticas, esencialmente observacionales , adolecen de numerosos sesgos posibles y se refieren a muestras de tamaño a veces insuficiente.

Contraindicaciones

En el caso de una persona que padezca miastenia grave grave (debilidad muscular) o glaucoma de ángulo cerrado (enfermedad ocular), no se recomienda el uso de diazepam o cualquier otra benzodiazepina . Las mujeres embarazadas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo, así como las madres lactantes deben abstenerse de usar diazepam. Además, el consumo de benzodiacepinas en niños menores de seis años está poco documentado y, por lo tanto, se desaconseja formalmente.

Los pacientes con problemas hepáticos deben cambiar a otras moléculas distintas del diazepam, debido a su complejo metabolismo. Entonces preferiremos centrarnos en el oxazepam ( Séresta ), que no tiene ningún metabolito activo.

El uso de diazepam está prohibido en el caso de personas que padecen una enfermedad pulmonar obstructiva grave. Aunque las benzodiazepinas se prescriben con frecuencia a personas que padecen depresión (siempre en combinación con un antidepresivo o incluso un neuroléptico ), no deben prescribirse solas porque no tienen propiedades antidepresivas.

Mal uso

El uso indebido de benzodiazepinas es un fenómeno frecuente, en particular entre los drogadictos (a menudo, múltiples consumidores de psicofármacos ).

En los adictos a la heroína , el diazepam se usa como sustituto de los opiáceos. En este contexto, también se denomina D10 o Roche .

Los consumidores de cocaína pueden necesitar consumir benzodiacepinas durante la fase conocida como descenso , cuando el malestar físico y mental intenso debido a la eliminación de la droga por el organismo.

En pacientes alcohólicos , se utiliza para aliviar el síndrome de abstinencia inducido por el etanol .

En combinación con alcohol etílico , las benzodiazepinas se pueden utilizar con el fin de cometer actos delictivos. Esta mezcla explosiva conduce efectivamente a una modificación severa y marcada del comportamiento, con una pérdida de inhibiciones acompañada de amnesia anterógrada .

En Francia, desde que se retiró el flunitrazepam ( Rohypnol ) del mercado y se hizo más difícil el acceso al clonazepam ( Rivotril ) (solo los neurólogos y pediatras pueden recetarlo), el diazepam se ha convertido en uno de los fármacos más comunes. Más desviado de su uso terapéutico .

En la cultura popular

En las canciones

• En 1966, la canción Mother's Little Helper , incluida en el álbum Aftermath of the Rolling Stones , denunció la droga legal y asistió a las amas de casa nacidas con la comercialización de Valium .
• En 1972, en el álbum Transformer of Lou Reed , la canción Walk on the Wild Side se refiere a Valium .
• En 1976, dentro de su disco Analyze , el cantante Philippe Chatel , en su canción Blues Euphorisant , logró nombrar diecisiete psicofármacos distintos (nombres propios y / o sus nombres científicos), entre los cuales, desde el segundo verso y el tercero en el orden en que se encuentran. aparecen en la canción, el Valium .
• En 1980, el cantante Toyah Wilcox del grupo Toyah habló de un mundo positivo pero ilusorio en la canción Street Addict (pista extra de Blue Meaning , o en EP). La palabra "  Valium  " se repite muchas veces en segundo plano y en primer plano.
• En 1981, el cantante Hubert-Félix Thiéfaine evoca Valium en la canción Scènes de Panique Tranquille del álbum " Last beacons" (antes de la mutación) .
• En 1982, en su canción Berceuse , extraída de su álbum C'est pas du bronze , Jacques Dutronc citó quince fármacos psicotrópicos diferentes, incluido el Valium .
• En 1990, luego en 1994, el grupo de punk-rock Bad Religion hizo referencia a Valium en la canción "21st Century" (Digital Boy) en los álbumes Against the Grain (1990), luego Stranger than Fiction (1994).
• En 1991, el cantante Steve Marriott murió en un incendio provocado por él mismo después de quedar inconsciente por una mezcla de drogas, alcohol y Valium .
• En 1992, la canción de Jacques Dutronc L'âme Soeur , presentada durante su grabación pública en el Casino de Paris ( Dutronc at the Casino ) e incluida tres años más tarde en su álbum de estudio de 1995 Brèves Rencontres , comienza así: "Seeking venal distress, Poisoner en Véronal , Busca Venus en Valium , Asesino con Parabellum ... "
• En 1998, el grupo Belle and Sebastian hizo referencia a Valium en la canción Sleep the Clock Around del álbum The Boy with the Arab Strap .
• En 2000, el álbum Pump Up the Valuum de NOFX también trata sobre la adicción a las drogas y, en particular, la relacionada con el consumo de drogas legales. El grupo también fue atacado por los laboratorios de Roche por usar el nombre Valium sin su consentimiento (además, en el título Creeping Out Sara lanzado al año siguiente, el grupo habla de diazepam y no de Valium  : "  Ese es el problema con el diazepam, tantos cosas que no recuerdo  ” , en francés: “ Ese es el problema del diazepam, tantas cosas que no recuerdo … ” ).
• En 2000, el grupo Queens of the Stone Age hizo referencia a las drogas en la canción Feel Good Hit of the Summer del álbum Rated R , en particular a Valium .
• En 2003, en su Fuzzsplit of the Century se separó de Firestone, Truckfighters lanzó una canción llamada Valium .
• En 2008, la canción Valerie Yum de The Dandy Warhols , en el álbum Earth to The Dandy Warhols , es una referencia a Valium .
• En 2008, una de las canciones del álbum Forth de la banda de rock inglesa The Verve se llamaba Valium Skies .
• Valium es también una canción del grupo Mutemath , en su álbum Armistice , lanzado en 2009.
• En 2009, el cantante Jeffree Star se refirió a Valium en su canción Beauty Killer , en el álbum del mismo nombre: "Doll Eyes Stare Into Valium Colored Skies".
• En 2009, el álbum Relapse del rapero Eminem mencionó repetidamente el uso de Valium , entre otras drogas. En la canción My Mom , Eminem explica que su madre la usaba en todas sus comidas y que él no puede escribir una rima sin ella. Otra mención de Valium en la canción Deja Vu . Tomar "medicamentos recetados" ha sido durante mucho tiempo una forma de lidiar con el estrés de sus largas giras.
• En 2010, la cantante estadounidense Uffie se refirió a Valium en su canción ADD SUV , del álbum Sex, Dreams & Denim Jeans , y lo asoció notablemente con la burguesía estadounidense que usaba alcohol y drogas para escapar de su monotonía.
• En 2010, los miembros del grupo Vulgaires Machins , popular en Quebec , trataron de Valium en su álbum llamado Requiem for the sordo .
• En 2010, el grupo The Slugz tituló God Saves Valium la novena canción de su álbum Unbreakable .
• En 2010, el cantante Dooz Kawa se refirió a Valium en su canción Bouquet de Proses . También habla de las benzodiazepinas como cura para los males permanentes de la vida en Le Temps des Assassins (2017).
• La cantante estadounidense Lana Del Rey también habla de Valium en su canción Beautiful Player , grabada en 2011: "V es para mi valiente bebé Valium ".
• En 2018, en el tema Nos Gènes del álbum Sapiens del grupo de rap de Bruselas L'Or du Commun , Loxley se refirió, en sus versos, a Valium como un medio para adormecer a toda una ciudad.
• En 2019, en EP L'Ami beasts of Piard , canción que Roudoudou hizo en una referencia temporal a Valium .
• En julio de 2020, el músico británico Ren Gill lanzó una canción llamada Diapezam , que tuvo que tomar durante mucho tiempo para contrarrestar su enfermedad.

Películas y series de televisión

• El príncipe Valium es un personaje lento y soporífero de La loca historia del espacio .
• En la película Annie Hall de Woody Allen , Annie (interpretada por Diane Keaton ), doblemente irritada por un mutuo "fracaso" sexual con su pareja Alvy ( Woody Allen ) y la desaprobación de la misma con la idea de que se necesita un Valium , replica enérgicamente. ella que necesita uno: "¡Necesito un Valium  !"
• En la película Midnight in Paris ( Medianoche en París ) para Woody Allen , Gil, el personaje principal (interpretado por Owen Wilson ), todavía tiene el Valium en él.
• En Old Boy de Park Chan Wook- se le administra, a la fuerza, a Oh Dae-Su ( Choi Min-sik ) dosis diarias de Valium en forma de gas, durante los quince años que está secuestrado.
• En la película Happy Funeral , la prometida de Simon le da Valium , pero la píldora es en realidad un poderoso alucinógeno .
• En la película 28 días después , Celena le da a la hija de Frank, Jim y Anna, un poco de Valium para dormir cuando están afuera.
• En la serie Los Soprano , Anthony Soprano, Jr. , recibe Valium después de un intento de suicidio.
• En la serie The Big Bang Theory , Howard se ve obligado a drogar a Sheldon con Valium para traerlo de regreso a Leonardo.
• En la serie Shameless (EE. UU.), Frank le da Valium a la hija de Karen, Emmy, para que la duerma.
• En el episodio 18 de la temporada 8 de Friends , Phoebe quiere recetar Valium a un amigo ( Alec Baldwin ), porque estaría demasiado entusiasmado con el mundo que la rodea.
• En el episodio 10 de la temporada 2 de Fringe , Walter Bishop quiere que le den diazepam (50 mg porque tiene "una alta tolerancia") antes de someterse a una resonancia magnética de su cerebro.
• En la película The Departed , William "Billy" Costigan, Jr. (interpretado por Leonardo DiCaprio ), busca a Valium de Madolyn ( Vera Farmiga ).
• En el episodio 4 de la primera temporada de Origin , Venisha le da diazepam a Evelyn Rey (interpretada por Nora Arnezeder ).
• En la película Trainspotting de Danny Boyle , Mark Renton ( Ewan McGregor ) toma Valium para tratar de abordar la falta de drogas duras.
• En La Casa de Papel , Nairobi (interpretada por Alba Flores ) administra diazepam por vía intramuscular al gobernador del Banco de España.
• En Invisible Man , Cecilia Kass (interpretada por Elisabeth Moss ) administra diazepam a su esposo para escapar de su encierro.

Literatura

• Los personajes de los libros del escritor estadounidense Bret Easton Ellis consumen Valium (entre otros) de forma habitual.
• En una página del primer volumen del cómic de Flander's Company , el doctor Parker blande una jeringa gigante llena de un líquido azulado, mencionado como Valium .
• En Ángeles en América , uno de los personajes sufre alucinaciones relacionadas con un exceso de Valium .
• Sara Goldfarb, una de las principales protagonistas de regreso a Brooklyn a Hubert Selby , es otro ejemplo de ama de casa "fotografiada" del Valium .

Vídeo juegos

• Varios protagonistas del videojuego Metal Gear Solid parecen hacer un uso excesivo del diazepam (ver la sección Uso de Underhand ) para relajarse mientras usan el rifle de francotirador, el H&K PSG-1 . Así, los personajes del soldado Solid Snake así como el francotirador Wolf sniper lo utilizan. Este último parece totalmente dependiente de este ansiolítico .
• En el videojuego Life is Strange , Nathan Prescott tiene una caja de 15 mg de diazepam en su casillero deportivo.

Diverso

El diazepam está incluido en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (17ª edición, establecida en marzo de 2011).

Notas y referencias

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Ver también

Artículo relacionado

• Benzodiazepina

enlaces externos

• Compendio suizo de medicamentos: especialidades que contienen diazepam
• Página específica en el Directorio comentado de medicamentos , del Centro Belga de Información Farmacoterapéutica
• (de) Página específica en la base de datos sobre productos veterinarios ( Veterinärprodukte, Futtermittel & Zusatzstoffe , Suiza)
• Página específica sobre Vidal .fr
• Página específica de ANSM : resumen de las características del producto