Factor de crecimiento epidérmico
| Factor de crecimiento epidérmico | ||
 EGF humano complejado con dominios de receptores extracelulares ( PDB 1IVO ) | ||
| Principales características | ||
|---|---|---|
| Símbolo | EGF | |
| Sinónimos | URG, HOMG4 | |
| Homo sapiens | ||
| Lugar | 4 q 25 | |
| Peso molecular | 133 994 Da | |
| Número de residuos | 1.207 aminoácidos | |
| Adelante | 1950 | |
| HUGO | 3229 | |
| OMIM | 131530 | |
| UniProt | P01133 | |
| RefSeq ( ARNm ) | NM_001178130.2 , NM_001178131.2 , NM_001963.5 | |
| RefSeq ( proteína ) | NP_001171601.1 , NP_001171602.1 , NP_001954.2 | |
| Juntos | ENSG00000138798 | |
| PDB | 1IVO , 1JL9 , 1NQL , 1P9J , 2KV4 , 3NJP | |
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| Enlaces accesibles desde GeneCards y HUGO . | ||
El factor de crecimiento epidérmico (EGF, factor de crecimiento epidérmico inglés ) es una proteína hormonal con múltiples acciones, principalmente tróficas. Su gen es EGF, ubicado en el cromosoma 4 humano . Su sitio de acción no se limita al tejido epidérmico sino a todos los tejidos ; el adjetivo epidérmico es histórico. La unión de esta hormona al receptor de EGF provoca una actividad mitótica muy rápida en los tejidos diana.
Forma activa
El EGF se sintetiza como una proteína precursora masiva, contabilizando, en el ratón , 1217 residuos de aminoácidos antes de escindirse en un péptido de 53 aminoácidos (residuos 977-1029), que corresponde a una masa molecular de 6,4 kDa . La forma activa representa aproximadamente el 4% de la masa del precursor. La presencia de tres puentes disulfuro aumenta considerablemente la estabilidad del EGF así como su resistencia a la degradación por proteasas , al tiempo que obliga a la estructura a adoptar una conformación rígida.
Transducción de señales
El EGF es una proteína soluble, por lo que no puede atravesar la membrana plasmática hidrófoba . La transmisión de información dentro de la célula tiene lugar al unirse al receptor de EGF específico. Esta unión induce la dimerización del receptor. Luego se produce una transfosforilación al nivel de ciertos residuos de tirosina del receptor (actividad tirosina quinasa intrínseca del receptor). Las tirosinas fosforiladas sirven como punto de anclaje o acoplamiento para proteínas con un dominio SH2 ( dominio de homología SRC ) y permiten la interacción con otras proteínas.
4 proteínas principales de este tipo se unen al receptor:
- PLCγ ( fosfolipasa C gamma);
- GRB2;
- GAP ( proteína activadora de GTPasa );
- CRS (proteína del sarcoma de Rous).
La fosfolipasa cataliza la reacción PIP2 ( fosfatidilinositol bifosfato) → IP3 ( inositol trifosfato) + DAG ( diacilglicerol ). IP3 se asocia con un canal iónico en el retículo endoplásmico que provoca la liberación de iones calcio. DAG activa una proteína quinasa tipo C (PKC serina treonina proteína quinasa dependiente de calcio y fosfolípido), insuficientemente activada por el nivel basal de calcio (100 nano moles por litro).
GRB2 tiene un dominio SH3 que recluta el factor RAS-GEF ( factor de intercambio de GDP ), reemplazando el GDP de una proteína G de tipo RAS con un GTP. RAS-GTP puede entonces reclutar una proteína RAF a nivel de la membrana, que es fosforilada por PKC (la reacción es catalizada por SRC).
El RAF fosforilado puede entonces fosforilar y activar una quinasa MAP ( activada por mitógenos) que a su vez activa una quinasa MAP. Este último fosforila los factores de transcripción JUN y TCF que inducen respectivamente la expresión de los oncogenes Jun y Fos.
Por lo tanto, esta vía conduce principalmente a un aumento de la actividad de transcripción de la célula y a un aumento de la replicación del ADN , lo que resulta en una estimulación del crecimiento y división celular ( mitosis ).
Efectos biologicos
- Control de la expresión génica : EGF es un factor de crecimiento. Se une a un dímero de membrana que induce la autofosforilación de este receptor. Esta fosforilación activa el complejo Grb2-Sos que intercambia GDP por GTP de una molécula pequeña, Ras. Tan pronto como se fosforila Ras, se une a la membrana plasmática donde actúa sobre una proteína RAF1 (que pertenece a la familia MAP quinasa) y permite su fosforilación por una membrana quinasa. Raf1-P está en el origen de una serie de activaciones en cascada por fosforilación de una serie de MAP-quinasas hialoplásmicas; MEK luego ERK. En forma fosforilada (ERK-P), ingresa al núcleo y activa por fosforilación varios factores de transcripción.
- Papel en la embriogénesis : Dentro del mecanismo de aplicación (final de 1 st semana de desarrollo, 3 ª semana de gestación ), el revestimiento del útero expresa EGF, que será reconocido por el polo embrionario del blastocisto (donde se encuentra el botón embrionario), permitiendo así el reconocimiento y el inicio de la implantación .
Importancia en la salud humana
El EGF es una molécula que, junto con las proteínas tipo EGF, se une a un receptor tipo EGF que es un protooncogén, es decir, puede integrar un ARN viral y provocar que no solo la célula huésped participe en el proceso. replicación del virus como es el caso de todos los virus, pero que además la célula huésped también se transforma y se convierte en una célula cancerosa en la que el receptor de EGF no tendrá más su funcionamiento normal y participará en la multiplicación celular. En el caso del receptor de EGF, este en una célula anormal estará sobreexpresado o habrá mutaciones activadoras, conduciendo en todos los casos a la proliferación celular debido a la cascada de reacciones descritas anteriormente.
Notas y referencias
- (en) Hideo Ogiso, Ryuichiro Ishitani Osamu Nureki Mari Yamanaka, Jae-Hoon Kim, Kazuki Saito, Ayako Sakamoto Mio Inoue, Mikako Shirouzu y Shigeyuki Yokoyama , " Estructura cristalina del complejo del factor de crecimiento epidérmico humano y dominios extracelulares del receptor " , Cell , vol. 110, n o 6, 20 de septiembre de 2002, p. 775-787 ( PMID 12297050 , DOI 10.1016 / S0092-8674 (02) 00963-7 , leer en línea )
- Los valores de la masa y el número de residuos indicados aquí son los de la proteína precursora resultante de la traducción del gen , antes de las modificaciones post-traduccionales , y pueden diferir significativamente de los valores correspondientes para el proteína funcional.
- (en) Gaetano T. Montelione Kurt Wuethrich, Antony W. Burgess, Edward C. Nice, Gerhard Wagner, Kenneth D. Gibson y Harold A. Scheraga , " solución de estructura del factor de crecimiento epidérmico de ratón Determinado por espectroscopia de RMN y refinado por energía minimización con restricciones ” , Bioquímica , vol. 31, n o 1, Enero de 1992, p. 236-249 ( PMID 1731873 , DOI 10.1021 / bi00116a033 , leer en línea )