Especialidad | Genética médica , pediatría y neurología |
---|
ICD - 10 | Q99.2 |
---|---|
CIM - 9 | 759,83 |
OMIM | 309550 |
Enfermedades DB | 4973 |
MedlinePlus | 001668 |
eMedicina | 943776 |
eMedicina | ped / 800 |
Malla | D005600 |
Paciente del Reino Unido | Síndrome X frágil |
El síndrome del X frágil (también llamado síndrome de Martin y Bell o síndrome Escalante , inglés, síndrome del X frágil o FXS ) es un síndrome genético. Es una causa común de retraso cognitivo .
Puede dar características físicas como una cara alargada, orejas grandes y protuberantes, testículos grandes (macroorquídea). Provoca dificultades intelectuales muy variables con retraso cognitivo de moderado a severo. Encontramos características conductuales cercanas al autismo con movimientos estereotipados y ansiedad social. Las niñas afectadas por esta enfermedad se ven afectadas de diversas formas, generalmente con un retraso cognitivo moderado.
Síndrome X frágil es causado por la expansión de la CGG tri- nucleótido repetición situado aguas arriba de la FMR1 gen ( (en) Fragile X retraso mental 1 ) y aguas abajo de su promotor en el cromosoma X . El diagnóstico se realiza mediante 2 técnicas de análisis principales, el Southern Blot, que es el método tradicional en peligro, y la secuenciación, que es el método más utilizado en la actualidad. El cariotipo convencional permite detectar la presencia de una mutación completa del gen FMR1, pero no especificar el número de repeticiones CGG.
Actualmente no existe un tratamiento específico. Los tratamientos sintomáticos para los trastornos del comportamiento ( hiperactividad , ansiedad , agresividad) se pueden ofrecer con precaución . La atención de apoyo puede incluir terapia del lenguaje, terapia ocupacional, un programa educativo y conductual individualizado.
Hay una mutación en el cromosoma X. Este cromosoma se encuentra en una copia en cada célula en los hombres. Se encuentra en dos copias en mujeres. Todos los niños con la mutación expresarán la enfermedad. La enfermedad tiene la denominada transmisión dominante ligada al cromosoma X. Solo la mitad de las niñas portadoras de la mutación completa expresarán la enfermedad; la otra mitad tendrá una función cognitiva denominada "normal".
La transmisión no es mendeliana . Todos los niños que son portadores de esta enfermedad necesariamente tienen una madre que porta la mutación. Las hembras con una premutación y la transmisión de esa premutación tienen un mayor riesgo de mutación en la descendencia, hasta el 99% de los casos cuando el número de repeticiones de CGG es superior a 100. Los machos con una premutación y la transmisión de esa premutación no conducen a un aumento riesgo de mutación en la descendencia, por lo que no existe riesgo de enfermedad en la descendencia de un macho portador de la premutación.
La mutación de la FMR 1 gen ( Fragilidad Retardo Mental 1 ) en el q27.3 locus del cromosoma X . Esto evita la síntesis de FMRP ( proteína de retraso mental X frágil ), una proteína necesaria para el desarrollo neuronal normal (conexión sináptica).
La mutación consiste en una repetición anormal de la secuencia CGG ( citosina - guanina - guanina ). Los individuos normales tienen la secuencia CGG repetida menos de 40 veces. Dependiendo de la duración de la repetición del triplete CGG , un alelo puede considerarse normal, premutación (riesgo de trastornos asociados con X frágil) o mutación completa (a menudo afectado por el síndrome). Los individuos con síndrome de X frágil tienen esta secuencia repetida más de 200 veces y hasta miles de veces se la denomina "mutación completa", lo que hace que el gen responsable de la enfermedad funcione mal. Se suele encontrar hipermetilación del ADN que silencia el gen FMR1 vecino.
El asesoramiento genético para esta patología debe comprender plenamente el modo de transmisión de esta patología y las posibilidades diagnósticas. La asesoría genética también debe explicar que es imposible conocer el impacto de la mutación en el feto femenino.
No hay evidencia ecográfica que sugiera la existencia de un feto con síndrome de X frágil. En familias de alto riesgo, el diagnóstico prenatal es posible mediante la técnica de PCR ( Reacción en Cadena de la Polimerasa ) u otros métodos como el Southern blot realizado por muestreo de trofoblasto o amniocentesis . Algunas técnicas no permiten diagnosticar la premutación. Tenga en cuenta que el cariotipo estándar realizado para el diagnóstico de trisomía 21 no permite hacer el diagnóstico de síndrome de X frágil: el cariotipo permite la demostración de anomalía cromosómica con una resolución superior a 5 millones de bases, resolución inadecuada para triplete expansivo. enfermedad.
El diagnóstico genético preimplantacional es posible. Este es el mismo concepto que la FIV con la investigación de la biología molecular de las células embrionarias. El diagnóstico preimplantacional de X frágil se realiza mediante la búsqueda de marcadores genéticos.
El cribado del síndrome de X frágil debe realizarse en todos los niños con retraso cognitivo o síndrome autista. Por lo general, el diagnóstico no se realiza hasta los tres años.
Del 19 al 26% de las pacientes con una premutación del gen FMR1 se ven afectadas por insuficiencia ovárica prematura ((nivel alto de FSH a menos de 40 años y trastornos del ciclo menstrual) o menopausia prematura. Conocimiento de esta premutación antes de l La aparición de ovario La insuficiencia permite avanzar hacia la criopreservación de ovocitos en caso de deseo de embarazo, o de donación de ovocitos, sabiendo que la fertilidad espontánea en caso de PIO es solo de 3 a 10 Esto plantea un problema real porque las parejas que tienen dificultades para tener hijos de forma natural se dirigen en primer lugar a la estimulación ovárica para estimular la producción de óvulos por parte de la mujer . de insuficiencia ovárica precoz, el tratamiento hormonal es totalmente ineficaz (no aumenta la probabilidad de embarazo) y conduce a una pérdida de tiempo (a menudo varios años de tratamiento), costos y efectos psicológicos que son difíciles de medir.
En estas condiciones se discute establecer un cribado de X frágil en mujeres que acuden a un centro de reproducción asistida, antes de cualquier tratamiento hormonal. Esto permitiría reasignar a los pacientes afectados directamente a la donación de ovocitos. Este tipo de cribado rara vez se ofrece, pero los centros lo están implementando para sus pacientes para demostrar su utilidad clínica y los beneficios clínicos que brinda .
Problemas de audición, en particular hiperacusia , un estudio de los mecanismos vinculados al síndrome del que se acaba de publicar en 2014. La hiperacusia afecta a la mayoría de las personas con la afección.
Todos los niños con la mutación expresarán la enfermedad. La enfermedad tiene la denominada transmisión dominante ligada al cromosoma X. El diagnóstico se menciona antes de la tríada sindrómica:
Sin embargo, esta patología no conduce a una malformación orgánica, y los niños afectados por esta patología tienen un crecimiento normal.
ChicasNo se observa el síndrome de X frágil.
Podemos observar un síndrome de temblor-ataxia (o FXTAS, por síndrome de ataxia por temblor X frágil ) vinculado a una premutación de X frágil. Este síndrome se caracteriza por un temblor de intención y una ataxia cerebelosa de inicio tardío y progresivo, posiblemente asociado a otros daños neurológicos. Después de 50 años, aproximadamente el 40% de los pacientes con una premutación del gen FMR1 la padecen.
ChicasTampoco se observa el síndrome de X frágil.
Al igual que en los hombres, se puede observar FXTAS, sin embargo, su prevalencia no está determinada en mujeres.
Además, un número significativo (21%) de mujeres con premutación desarrollará insuficiencia ovárica prematura ( menopausia precoz, a veces llamada "POF", en inglés : falla ovárica prematura ).
No existe cura.
Se debe ofrecer atención médico-social:
No existe un tratamiento farmacológico recomendado.
La comprensión de los mecanismos moleculares de la enfermedad en el síndrome de X frágil ha llevado al desarrollo de terapias que se dirigen a las anomalías moleculares. Las pruebas en modelos de ratón muestran que los antagonistas de mGluR5 pueden prevenir anomalías de la columna dendrítica y reducir las convulsiones. Podrían disminuir los problemas cognitivos y de comportamiento. Se están desarrollando dos nuevas moléculas, mavoglurant y dipraglurant, así como fenobam, que serían reevaluados, en ensayos clínicos para el tratamiento del X frágil. También hay evidencia preliminar de la eficacia del agonista del receptor GAGAB, arbaclofeno, para disminuir el aislamiento social en personas con síndrome de X frágil y trastorno del espectro autista. Además, existen argumentos de que la minociclina, un antibiótico utilizado en el tratamiento del acné, previene las anomalías dendríticas. Estas pruebas provienen de modelos de ratón. Un ensayo abierto en humanos ha mostrado resultados interesantes. Sin embargo, actualmente no hay evidencia de eficacia en ausencia de un ensayo controlado. Está previsto un ensayo clínico de fase II en humanos en 2015, sobre la molécula BMS-204352, que actuaría sobre la función del canal BKCa.
En 1943, James Purdon Martin (en) y Julia Bell describieron un árbol genealógico de retraso cognitivo, ligado al cromosoma X. No mencionaron el macroorquidismo. En 1969, Herbert Lubs describió por primera vez un cromosoma X inusual asociado con retraso cognitivo. En 1970, Frédérick Hecht introdujo el término sitio frágil.