La paradoja de Peto es la observación realizada por Richard Peto (en) , a nivel de especie, la incidencia de cáncer no parece estar correlacionada con el número de células del cuerpo . Por ejemplo, la incidencia de cáncer en humanos es mucho mayor que en las ballenas , a pesar de que una ballena tiene muchas más células que un humano. Si la probabilidad de carcinogénesis fuera constante para una determinada célula, por el contrario, observaríamos una incidencia mucho mayor en ballenas que en humanos.
El cáncer probablemente afecta a todas las especies de vertebrados.
Los mismos tipos de cáncer se encuentran en todos los mamíferos y los mecanismos básicos que conducen a estos cánceres también son muy similares.
Además, muchos mecanismos que inhiben la aparición de cánceres, como los genes supresores de tumores , están presentes en todos los mamíferos.
Es esta similitud la que hace posible que la investigación del cáncer utilice mamíferos como modelo animal de cáncer humano. Ya sea en la estructura celular y su metabolismo, o en los mecanismos de formación y diseminación del cáncer, la clase de mamíferos es muy homogénea, desde el Kitti de nariz de cerdo ( Craseonycteris thonglongyai ) y sus dos gramos hasta 'hasta la ballena azul ( Balaenoptera musculus ) y sus doscientas toneladas, cien millones de veces más grandes.
En los mamíferos, la tasa de cáncer es relativamente constante y varía en un factor de dos. Hay muchos ejemplos de cáncer y muertes por cáncer que se encuentran en todos los mamíferos, y se encuentran disponibles estadísticas confiables de tasas de cáncer para muchas especies que sirven como modelos animales. Por el contrario, se dispone de relativamente pocos datos sobre la vida silvestre.
Para los ratones de laboratorio ( Mus musculus ), la incidencia de cáncer es aproximadamente del 46%. Para los perros ( Canis lupus familiaris ), la tasa es de alrededor del 20% y en los humanos es del 22% según las estadísticas de mortalidad en los Estados Unidos. También hay casos de cáncer en la ballena azul ( Balaenoptera musculus ), y aunque no hay estadísticas muy específicas sobre el tema, se asume que la mayoría de las ballenas no mueren de cáncer. Un estudio de 1966 de 2.000 ballenas barbadas ( Mysticeti ) en la bahía de Saldanha no encontró evidencia de cáncer. Pero la autopsia de 129 de las 263 belugas varadas entre 1983 y 1999 en las costas del San Lorenzo reveló una tasa de cáncer del 27%, y en el 18% de los casos, este cáncer fue la principal causa de muerte. Esta tasa parece ser muy alta para las ballenas, y es probable que ninguna otra población de ballenas tenga una tasa tan alta. Se sospecha que la causa es la contaminación industrial y agrícola de la boca.
Según la teoría generalmente aceptada del desarrollo del cáncer ( carcinogénesis ), el primer evento que conduce a la formación del cáncer es una falla a nivel celular, que convierte una célula normal en una célula tumoral maligna. Los tumores aparecen cuando aproximadamente media docena de genes implicados en el control del crecimiento celular han mutado. La célula se multiplica anárquicamente, el cúmulo se transforma y pasa (más o menos rápidamente, con tiempos de latencia y probabilidades de transición, siguiendo mutaciones complementarias) por una serie de etapas, hasta metástasis fatales.
Por lo tanto, si se debe creer en la teoría (más controvertida) del desarrollo lineal sin umbral del cáncer, existe una relación lineal entre la falla inicial a nivel celular y la eventual aparición del cáncer: cada célula tiene una probabilidad elemental de inducir cáncer, y la probabilidad final a nivel del organismo depende entonces linealmente del número de sus células.
Peto, un epidemiólogo estadístico de la Universidad de Oxford , publicó la primera formulación de esta paradoja en 1977. Mientras preparaba un artículo de revisión sobre el modelo multietapa de carcinogénesis (propuesto en 1954 por Peter Armitage y Richard Doll ), Peto encontró que con un igual número de células, los humanos eran mucho menos propensos al cáncer que los ratones:
“Un hombre tiene 1000 veces más células que un ratón [...] y normalmente vive treinta veces más. Al someter dos organismos similares al riesgo de cáncer, uno durante un período de tiempo treinta veces mayor que el otro, deberíamos encontrar un factor del orden de 30 4 o 30 6 (del orden de un millón o mil millones) sobre el riesgo. de carcinoma inducido por una célula epitelial. Y, sin embargo, parece que en la naturaleza, el riesgo de carcinoma inducido en ratones y humanos no es tan dispar. ¿Podría ser, entonces, que las células de nuestra especie sean realmente mil millones o un billón de veces más "resistentes al cáncer" que las células de la especie de ratón? Biológicamente hablando, esto es muy improbable. Si el ADN humano no es más resistente a la carcinogénesis in vitro que el de los ratones, ¿por qué no morimos todos de cánceres múltiples a una edad temprana? " (Epidemiología y modelos multietapa", 1977).Peto concluye sugiriendo que las evoluciones adaptativas pueden ser responsables de la variación interespecífica en las tasas de carcinogénesis.
Dentro de una sola especie, el riesgo de cáncer y el tamaño corporal parecen tener una correlación positiva, incluso teniendo en cuenta otros factores de riesgo. Un estudio longitudinal de 25 años de 17.738 funcionarios públicos británicos varones mostró una correlación positiva entre la altura y la incidencia de cáncer, con un alto grado de significación incluso controlando el efecto de otros factores de riesgo como el tabaquismo. Un estudio similar publicado en 2011, en el que participaron más de un millón de mujeres británicas, mostró una fuerte correlación entre el cáncer y la altura, incluso después de tener en cuenta una gran cantidad de factores de riesgo socioeconómicos y conductuales. Un análisis de las causas de muerte de 74.556 perros domésticos también publicado en 2011 muestra que la incidencia de cáncer es menor en razas pequeñas, lo que confirma el resultado de estudios previos.
De una especie a otra, sin embargo, esta correlación ya no se observa. Un estudio de 2015 de las necropsias de las observaciones del zoológico de San Diego , que involucró a 36 especies diferentes de mamíferos que van desde el ratón rayado de 28 g al elefante de 4800 kg , casi 100 000 veces más masivo, no encontró correlación entre el tamaño corporal y la incidencia de cáncer , proporcionando apoyo experimental para la observación inicial de Peto.
La explicación de la paradoja de Peto es objeto de muchas hipótesis controvertidas.
Para algunos científicos, la tasa de mutación en los mamíferos puede depender de su tamaño. Por tanto, los mamíferos grandes tendrían una tasa de mutación más baja que los pequeños. Las diferentes tasas de mutación provendrían de una presión selectiva ligada al tamaño.
Otros investigadores creen que los mecanismos de reparación y el sistema inmunológico son mejores en los mamíferos grandes que en los pequeños, por lo que tienen mejor resistencia al cáncer.
Hasta cierto punto, el inicio de la vida multicelular ha requerido cierto control de la tasa de cáncer y se han identificado vínculos entre el origen de la vida multicelular y el cáncer.
Para poder construir cuerpos más grandes y duraderos, los organismos necesitaban una mejor supresión del cáncer. Esta evidencia experimental sugiere que los organismos grandes como los elefantes tienen rasgos más adaptativos que les permiten escapar del cáncer. Quizás la razón por la que los organismos de tamaño intermedio no tienen estos mecanismos de control es que la ventaja selectiva que estos genes inducen al controlar el cáncer se ve superada por otras desventajas, en particular la reducción de la fertilidad .
El mecanismo para reducir el riesgo de cáncer varía de una especie a otra.
Un artículo de Cell Reports de enero de 2015 afirma el descubrimiento en la ballena de Groenlandia ( Balaena mysticetus ) de genes que pueden estar asociados con la longevidad.
Casi al mismo tiempo, un equipo de investigadores identificó un polisacárido en la rata topo desnuda ( Heterocephalus glaber ) que parece bloquear el desarrollo del tumor .
En octubre de 2015, dos estudios independientes han demostrado que los elefantes tienen veinte copias del gen supresor de tumores P53 , mientras que los humanos y otros mamíferos solo tienen uno. Investigaciones posteriores han encontrado la presencia de 14 copias de este gen en el ADN de los mamuts congelados, pero solo una en el manatí o el hyrax , los parientes más cercanos de los elefantes.
Estos resultados sugieren una relación debida a la selección natural entre el tamaño del animal y su capacidad para inhibir tumores, apoyando la hipótesis de Peto.
La aparente capacidad de los animales grandes para inhibir el cáncer en un gran número de células ha llevado a la proliferación de toda un área de investigación médica.
En una de esas investigaciones, los ratones de laboratorio fueron modificados genéticamente para expresar los genes P53 de la misma manera que en los elefantes. Los ratones mutantes tuvieron un mejor desempeño en la inhibición del cáncer, pero también mostraron signos de envejecimiento prematuro.
La paradoja de Peto se basa en un modelo probabilístico, donde el origen del cáncer proviene del fallo celular, que tiene cierta probabilidad de multiplicarse y posteriormente propagarse. Pero para que la paradoja se manifieste, es necesario que las células defectuosas no estén sujetas a una destrucción dirigida, por ejemplo, por parte del sistema inmunológico del cuerpo, lo que conduciría a su desaparición diferencial.
Por el contrario, si el sistema inmunológico (o algún otro mecanismo) es capaz de reconocer y destruir células atípicas presentes en una cierta densidad, la tasa de cáncer emergente no dependerá únicamente de la tasa de falla celular (con ocurrencia de falla proporcional). células), pero también dependerá de la capacidad general del sistema inmunológico para activar y luego combatir eficazmente un porcentaje determinado de células atípicas presentes en los tejidos.
En este último caso, la incidencia de cáncer no dependerá directamente de la cantidad de células en el cuerpo, sino de los umbrales de activación y saturación del sistema inmunológico frente a las células atípicas, que depende del metabolismo del cuerpo . todo, y la eficacia de su sistema inmunológico , no su tamaño.
Un artículo de 2014 de Maciak y Michalak en Evolutionary Applications señala que "la relación en gran medida desatendida que se puede ver en todas las especies entre el tamaño celular, el metabolismo celular y la tasa de división celular " podría ser un factor clave para explicar la paradoja, concluyendo que " los organismos grandes tienen células más grandes, que se dividen con menos frecuencia y tienen un metabolismo más bajo, todo lo cual reduce la probabilidad de iniciar el cáncer ".
Para Maciak y Michalak, tamaño de la celda no es el mismo en todos los mamíferos, por lo que el tamaño del cuerpo es más que un pobre predictor del número de células en un organismo (por ejemplo, células rojas de la sangre en un organismo ). 'Un elefante son cuatro veces las tamaño de una musaraña ). Además, se observa una tasa de división celular más rápida en las células pequeñas que en las grandes; y el efecto de esta diferencia depende exponencialmente de la longevidad del organismo. Una tasa de división celular más lenta significa menos oportunidades para que se manifieste una mutación cancerosa, y los modelos matemáticos de la incidencia del cáncer dependen en gran medida de esta tasa.
Además, los organismos más grandes generalmente tienen un metabolismo basal más bajo, siguiendo una ley bien conocida ( inversa al logaritmo de masa ).
Por lo tanto, es normal esperar una tasa más baja de deterioro celular en relación con la unidad de masa: estos dos factores combinados probablemente expliquen en gran medida la aparente paradoja.
Algunos autores han sugerido que los tumores malignos están en desventaja en los organismos más grandes. En particular, formularon la hipótesis de una competencia entre fenotipos en la población cancerosa, donde la selección natural tiende a favorecer las células agresivas "trampa" que crecen formando su propio tumor en el tumor del que se originan, formando así un "hipertumor" capaz de dañar o incluso destruir la neoplasia inicial.
En un cuerpo más grande, los tumores tardan más en alcanzar un tamaño letal. Por lo tanto, en organismos grandes, los cánceres pueden ser más frecuentes y al mismo tiempo menos letales.