Janus quinasa 2
Proteína tirosina quinasainespecífica
| EC No. | EC |
|---|
| IUBMB | Entrada IUBMB |
|---|---|
| IntEnz | Vista IntEnz |
| BRENDA | Entrada BRENDA |
| KEGG | Entrada KEGG |
| MetaCyc | Camino metabólico |
| PRIAM | Perfil |
| PDB | Estructuras |
| IR | AmiGO / EGO |
La Janus quinasa 2 (JAK2) es una proteína de tipo tirosina quinasa implicada en varias vías de señalización celular responsable principalmente para la supervivencia y la proliferación celular . JAK2 está ligado a los receptores de la familia de las citocinas , (estos pueden ser activados por citocinas, factores de crecimiento como EPO-R, TPO-R, GM-CSF-R, IFN gamma, GH-R, PRL-R, etc. .). Las mutaciones en el gen que codifica la proteína JAK2 están involucradas en la aparición de ciertas enfermedades mieloproliferativas.
Familia proteica
JAK2 es parte de la superfamilia de quinasas, una enzima cuya función es transferir un grupo fosfato a moléculas diana (sustratos) a través del ATP, un proceso llamado fosforilación . Además, la familia de las tirosina quinasas transfiere más particularmente el grupo fosfato al dominio tirosina de los sustratos. Finalmente, esta familia contiene la subfamilia JAK ( Janus kinase ) , que son moléculas de señalización intracelular no receptoras. Cuatro miembros forman parte de la JAK:
- Janus quinasa 1 (JAK1)
- Janus quinasa 2 (JAK2)
- Janus quinasa 3 (JAK3)
- Tirosina quinasa 2 (TYK2)
Histórico
Las proteínas JAK1 y JAK2 fueron descubiertas por AF Wilks en 1989 utilizando un método de cribado por PCR . Comenzamos a darnos cuenta en ese momento que los dominios tirosina quinasa estaban muy conservados en la evolución de las especies, especialmente en la región catabólica, es decir que las secuencias genéticas que codifican las secuencias de aminoácidos cargadas con la actividad tirosina quinasa de la proteína , eran muy a menudo los mismos (por ejemplo, regiones de tirosina quinasa de c-Src , c-Yes, c-Abl, c-Met, EGF-R , PDGF -R, receptor de insulina, etc.). Wilks y sus colegas solo tenían que hacer sondas de amplificación similares a las subregiones que pensaban que eran las más conservadas entre los genes que codifican una región proteica con actividad de tirosina quinasa y, literalmente, buscar genes en los que se encuentran estas regiones catabólicas de tirosina quinasa. Por tanto, las sondas utilizadas para el cribado de las PCR se inyectaron a ciegas en los genomas de los linfocitos (fácil de obtener). Por tanto, las nuevas proteínas con dominios de tirosina quinasa se denominaron Janus quinasa por "Sólo otra quinasa". En la mitología romana, el dios Jano, representado por una cara de dos caras, era el dios de las puertas. Las dos caras del dios Janus pueden aludir a los dos dominios de fosforilación de la proteína JAK2.
Estructura
| configuraciones | Janus quinasa 2 |
|---|---|
| Aminoácidos | 1132 |
| Peso molecular | 130,7 kDa |
| Áreas | 4: |
| Un dominio de unión al receptor (JH-7 a JH-5) | |
| Un dominio "pseudo-SH2" (JH4-JH3) | |
| Un dominio de pseudoquinasa (JH-2) | |
| Un dominio de quinasa (JH-1) donde tendrá lugar la fosforilación. |
Localización del gen y la proteína en mamíferos.
El gen que codifica la proteína se encuentra en el cromosoma 9 humano , locus 9p24.1 y en el cromosoma 19 del ratón. La proteína se expresa en el citoplasma y se une a la parte intracelular de la citoquina receptor . Es específico de tejido y se encuentra en los glóbulos (glóbulos rojos, macrófagos, plaquetas), en los ganglios linfáticos y en la médula ósea .
Funciones
JAK2 fosforila una variedad de proteínas intracelulares en sus residuos de tirosina , una vez activadas por el receptor al que está unido. La unión del ligando al receptor da como resultado la autofosforilación de JAK2 que dimeriza y fosforila los residuos de tirosina en su receptor. Posteriormente, esta fosforilación atrae a otras moléculas de señalización (STAT, por ejemplo) para fosforilarlas a su vez. Estos sustratos son factores de transcripción. Migrarán al núcleo y modularán la expresión de genes diana. Estas cascadas de fosforilación finalmente dan como resultado:
- Proliferación celular (a través de MAP3-Ks )
- Inhibición de la apoptosis (a través de PI3-Ks / AKT )
- Crecimiento celular (a través de STAT 1 y STAT5)
- Velocidad de migración (activando proteínas citoesqueléticas )
- La diferenciación de células mieloides (desconocida)
Además, JAK2 tiene un papel muy importante durante la embriogénesis a nivel de hematopoyesis . El knockout del gen JAK2 en ratones resulta en muerte a los 12 ° día de la gestación por ausencia de células rojas de la sangre.
Enfermedades relacionadas
La primera mutación en JAK2 , responsable de ciertos síndromes mieloproliferativos , fue identificada en 2005. Este es el caso, en particular, de la policitemia vera donde se encuentra, en más del 80% de los casos, una sola mutación (conocida como "JAK2 V617F" ) en este gen. Es una mutación somática en la base de la hematopoyesis que desarrollaría estos síndromes mieloproliferativos, al cambiar un nucleótido (una G por una T ) en el gen JAK2. Esta sustitución en el codón 617, que cambia la valina en fenilalanina, es responsable de la independencia de los progenitores hematopoyéticos de los factores de crecimiento. Por tanto, la célula mutada está protegida de la apoptosis inducida por agentes citotóxicos. Se dice que esta mutación facilita el aumento de la actividad de la enzima.
Se han descrito otras mutaciones en el exón 12. Además, se han encontrado genes de fusión TEL-JAK2 en pacientes que padecen leucemia.
Objetivo terapéutico
El ruxolitinib es un inhibidor de JAK1 y JAK2. Se está probando para el tratamiento de ciertos síndromes mieloproliferativos. Tiene cierta eficacia sobre la esplenomegalia mieloide y parece, en particular, ser más eficaz que los tratamientos habituales en esta indicación. El baricitinib tiene la misma acción sobre las cinasas Janus.
El tofacitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3, al tiempo que conserva relativamente JAK2. Se muestra prometedor en el tratamiento de la artritis reumatoide .
Notas y referencias
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