Las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) (o simplemente, MAP quinasas) son un conjunto de proteína quinasas necesarias para la inducción de mitosis en células eucariotas . Pertenecen al grupo de quinasas CMGC (incluidas las quinasas CDK, MAPK, GSK3 y CLK).
Las MAP-K están implicadas en un cierto número de eventos en la vida de la célula, como la mitosis , pero también muy ligadas a fenómenos apoptóticos , a la diferenciación o incluso a la supervivencia celular. Esto se hace en respuesta a diversas señales externas: factores mitogénicos (PDGF, por ejemplo), estrés osmótico celular, choque térmico o incluso un cierto número de citocinas .
MAP-K se encuentran en células animales, vegetales y humanas y en hongos.
Hay 5 grupos de MAP-K conocidos en mamíferos:
La vía que involucra a MAP-K es una de las principales vías de señalización en la célula que permite la proliferación de esta última a partir de una señal externa (factores de crecimiento, por ejemplo). Otros receptores (activados por ligandos ) también pueden activar la vía MAP-K:
La dimerización de un receptor de factor de crecimiento extracelular monomérico (por ejemplo) inducirá la autofosforilación cruzada de aminoácidos localizados en la cadena intracitosólica del receptor. Estos aminoácidos son tirosinas , serinas o treoninas . Los aminoácidos se fosforilan así, después de la activación del receptor por su ligando: la presencia de un grupo fosfato en el aminoácido permitirá la unión de una proteína Grb2 (" proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento ", una proteína SH2 dominio que interactúa con las fosfotirosinas, es un adaptador molecular) en esta región intracitosólica del receptor. Grb2 activará otra proteína, Sos. El factor de intercambio Sos se une al dominio SH3 de Grb2 y estimula el intercambio de GDP por GTP en la proteína Ras. Ras es una proteína G submembrana, monomérica, pequeña, unida a la membrana plasmática por farnesilación. Cuando un factor de intercambio como Sos se une a él, la proteína G libera su GDP y captura un GTP que permite su activación. Ras será inactivado por hidrólisis de su GTP gracias a la intervención de GAP que activa la función GTPasa de Ras. Por lo tanto, Ras acerca a Raf a la membrana plasmática de modo que se fosforila.
Raf activará la proteína MEK, que a su vez activa ERK. ERK es el último eslabón conocido en esta cascada, podrá activar directamente factores de transcripción que, por tanto, estarán activos: por ejemplo, ERK sufre una translocación nuclear cuando se activa y así puede permitir la heterodimerización de FOS y Jun para formar el Proteína AP-1 que estimulará la transcripción del gen ciclina D1 . Para este ERK, una vez en el núcleo, fosforila un factor de transcripción Elk-1. Elk-1 se asociará con un factor de respuesta sérica, el complejo permitirá la transcripción de FOS. Por su parte, Jun se expresa constitutivamente en el citoplasma, una fosforilación inhibidora de Jun la realiza la caseína quinasa. La desfosforilación de este sitio es necesaria para la activación de Jun y es realizada por la fosfatasa PP2A. Finalmente, una fosforilación activadora, en otro sitio de Jun, es realizada por la quinasa JNK. Es esta última fosforilación la que permite descubrir un sitio NLS en Jun y su translocación al núcleo gracias a su apoyo por importinas. Una vez en el kernel, Jun podrá asociarse con FOS para formar AP-1.
Aunque las plantas tienen muchos genes que codifican MAP-K, la vía de MAP-K en plantas está mucho menos estudiada que en animales u hongos. Sin embargo, parecería que la señalización en la vía MAP-K es más compleja que en los otros casos; en Arabidopsis thaliana , MPK3, MPK4 y MPK6 (quinasas) se han identificado como las moléculas clave involucradas en la respuesta celular al choque osmótico, la respuesta al frío o incluso la defensa contra agresores patógenos. Estas quinasas también estarían implicadas en la morfogénesis.
Cada proteína que interactúa con MAP-K (sustrato y posiblemente fosfatasas y quinasas) tiene regiones llamadas "dominios de apilamiento" ("sitios de acoplamiento" o "sitios D") que permiten mediar sus interacciones. Esta es la "interacción de acoplamiento".
Los dominios de apilamiento son pequeños segmentos de aminoácidos, cada uno de los cuales comprende:
P38 es un tipo de MAP-K que se encuentra en mamíferos. Como muchas MAP-K, las p38 se activan mediante diversas señales (lipopolisacáridos de bacterias Gram , UV , citocinas, etc.). Hay cuatro tipos de p38 MAP-K, p38α, p38β, p38γ y p38δ, que tienen sustratos distintos. Las MAP-K participan en particular en la transcripción de genes para la síntesis de citocinas proinflamatorias , pero también en el control del ciclo celular .
La activación de la MAP-K p38 tiene lugar por fosforilación de sus residuos Treonina 180 y Tirosina 182, en particular gracias a las MAP-KK que son MEK3 y MEK6. Las MAP-K activadas por este llamado fosforilo activarán entonces (también por fosforilación) las MAPK-APK 2 quinasas, que por translocación nuclear después de esta activación, pueden activar factores de transcripción como ATF-2, por ejemplo.
Originalmente, MAP-K p38 se había identificado como el objetivo de SB 203580, una molécula conocida por inhibir la producción de TNF-α , que mostró el importante papel de MAP-K p38 en la respuesta inflamatoria.
Se ha demostrado que MAP-K p38 induce la apoptosis inducida por NO . La inhibición de MAP-K p38 evita que el NO en particular induzca dos fenómenos pre-apoptóticos:
También parecería que si el NO activa el MAP-K p38, éste podrá inducir la activación de p53 , que a su vez activará las caspasas-3 para generar apoptosis.