La hepcidina (del inglés : hep atic bacteri cid al prote in ) es una hormona peptídica secretada por el hígado que regula el metabolismo del hierro en el cuerpo a nivel de absorción intestinal y su almacenamiento hepático. Esta hormona se ha implicado en el desarrollo de una enfermedad genética de sobrecarga de hierro, un tipo especial de hemocromatosis llamada hemocromatosis juvenil.
El descubrimiento de la hepcidina precedió al reconocimiento de su función hormonal. El péptido que más tarde se conocería como hepcidina se informó por primera vez como un péptido antimicrobiano sintetizado por el hígado, similar a las β- defensinas . Posteriormente, otros investigadores descubrieron una mayor producción de hepcidina en ratones sobrecargados de hierro.
El papel hormonal de la hepcidina se descubrió por casualidad, durante la investigación de genes para el metabolismo de la glucosa en ratones, revelando la aparición de hemocromatosis en ratones con genes inactivados (el gen de la hepcidina está cerca de los genes reguladores de la glucosa).
Para demostrar esto, se diseñaron ratones modificados genéticamente para que expresaran en exceso la hepcidina (mediante copias adicionales del gen de la hepcidina). Mueren después del nacimiento, con una grave deficiencia de hierro, y se curan mediante la inyección de hierro, lo que sugiere un papel vital en la regulación del metabolismo del hierro. La ausencia de expresión del gen de la hepcidina conduce a hemocromatosis y su sobreexpresión a anemia hipocrómica hiposidérmica .
La primera prueba del papel de la hepcidina en humanos se realizó en dos pacientes estadounidenses con glucogenosis con anemia hipocrómica hiposidérmica y adenoma hepático. La anemia fue refractaria al tratamiento con hierro (suplementación con hierro). El estudio histológico de los adenomas mostró una producción excesiva de ARN mensajero de hepcidina. En un paciente, la extirpación quirúrgica del tumor permitió la curación de la anemia y la normalización del hierro sérico.
Varios equipos han demostrado de forma concomitante la implicación de la hepcidina en el desarrollo de una enfermedad genética de sobrecarga de hierro, la hemocromatosis juvenil.
Tomados en conjunto, estos hallazgos sugirieron que la hepcidina regula la liberación de hierro en el cuerpo, teniendo una acción "hiposideremica" (regulación a la baja).
La hepcidina está codificada por el gen Hamp ubicado en el cromosoma 19. Es un polipéptido compuesto por 25 aminoácidos y que tiene cuatro puentes disulfuro intracatenarios.
El nivel de hierro está constantemente regulado por mecanismos complejos, cuyo centro de control es el hepatocito, que tiene sensores sensibles al nivel de hierro: proteína de hemocromatosis humana (HFE), receptor de transferrina 2 (fr ) (cuyo gen es TFR2), hemojuvelina 2 (in) (cuyo gen es HJV o HFE2). En respuesta al exceso de hierro circulante, el hepatocito produce hepcidina, que regula a la baja el hierro.
El exceso de hepcidina inducida por hierro lo bloquea en los macrófagos y las células intestinales, uniéndose a la ferroportina e internalizándola dentro de las células. Esto da como resultado la retención de hierro dentro de las células y una disminución del hierro que circula en el plasma. En los enterocitos, el hierro así fijado permanece unido a la ferroportina y se excreta en las heces , evitando así un aumento de la sideremia . Por el contrario, la disminución del hierro circulante conduce a una disminución de la hepcidina y a la liberación de hierro celular. Por tanto, la hepcidina y la ferroportina desempeñan un papel importante en el metabolismo del hierro .
Este mecanismo regula la sideremia para satisfacer las necesidades de la hematopoyesis .
La producción general de hepcidina hepatocelular está regulada por señales de inflamación, estado de hierro, hematopoyesis y presión de oxígeno (hipoxia / anemia). Estas señales pueden ser contradictorias (por ejemplo, estado de hierro excesivo e hipoxia / anemia), en estos casos las señales de hematopoyesis e hipoxia / anemia predominan sobre las del estado de hierro.
La hepcidina tiene funciones antifúngicas y antibacterianas, de ahí su nombre . Sin embargo, esta actividad antimicrobiana requiere, en el ser humano, concentraciones superiores a las que normalmente existen en la circulación.
La expresión de hepcidina aumenta por una señal inflamatoria interleucina 6 a través de STAT3 , lo que explica en parte la disminución de hierro asociada con la inflamación y la infección.
Las propiedades de la hepcidina (disminución del hierro en sangre) podrían representar una adaptación a la presión de selección ejercida por los microorganismos (uso competitivo del hierro), al limitar la disponibilidad de hierro circulante. Durante una infección, el hierro se mantendrá tanto como sea posible intracelular para eliminarlo del metabolismo microbiano.
La hemocromatosis juvenil puede ser causada por mutaciones en el gen de la hepcidina, pero en la mayoría de los casos, la hemocromatosis juvenil se debe a mutaciones en el gen que codifica la proteína hemojuvelina , un regulador hormonal de la producción de hepcidina.
La inactivación del gen que codifica la hepcidina conduce a una sobrecarga de hierro. Por el contrario, la sobreexpresión conduce a anemia (disminución del nivel de hemoglobina y del recuento de glóbulos rojos).
En muchas situaciones de inflamación crónica (en particular ciertas enfermedades autoinmunes), hay anemia con hiposideremia por producción masiva de hepcidina, que involucra una cascada inmune a través de un alto nivel de interleucina 6 (control de retroalimentación positiva de IL-6 sobre hepcidina).
En el caso de la anemia con hipersideremia, la señal dominante es la anemia, por lo que se inhibe la producción de hepcidina con una mayor absorción de hierro digestivo. Esto explica la sobrecarga de hierro de ciertas anemias como la talasemia , la eritoblastopenia o la anemia de Fanconi .