El factor estimulante de colonias granulocitos-macrófagos ( GM-CSF ), también llamado factor 2 estimulante de colonias (CSF2) , es un monómero de glicoproteína secretado por macrófagos , células T , mastocitos , células asesinas naturales , células endoteliales y fibroblastos , que funciona como una citocina . Los análogos farmacéuticos de GM-CSF de origen natural se denominan sargramostim y molgramostim .
A diferencia del factor estimulante de colonias de granulocitos , que promueve específicamente la proliferación y maduración de los neutrófilos , el GM-CSF afecta a varios tipos de células, en particular a los macrófagos y eosinófilos .
El GM-CSF es una glicoproteína monomérica que actúa como citocina , como factor de crecimiento de los glóbulos blancos . GM-CSF estimula la producción de granulocitos ( neutrófilos , eosinófilos y basófilos ) y monocitos por las células madre . Los monocitos abandonan la circulación y migran a los tejidos, después de lo cual maduran en macrófagos y células dendríticas . Por lo tanto, es parte de la cascada inmunitaria / inflamatoria , a través de la cual la activación de un pequeño número de macrófagos puede conducir rápidamente a un aumento en su número, un proceso crucial para combatir las infecciones .
El GM-CSF también tiene efectos sobre las células maduras del sistema inmunológico. Estos incluyen, por ejemplo, la inhibición de la migración de neutrófilos y la modificación de los receptores expresados en la superficie de las células.
Señales de GM-CSF a través de un transductor de señal y un activador de transcripción, STAT5 . En macrófagos, también se ha demostrado que señaliza a través de STAT3 . La citoquina activa los macrófagos para inhibir la supervivencia de los hongos. Induce la privación de zinc libre intracelular y aumenta la producción de derivados reactivos del oxígeno que resultan en el agotamiento del zinc y por lo tanto en la toxicidad fúngica. Así, GM-CSF facilita el desarrollo del sistema inmunológico y promueve la defensa contra infecciones.
El GM-CSF también juega un papel en el desarrollo embrionario al funcionar como una embrioquina producida por el sistema reproductivo.
El gen humano se localizó cerca del gen de la interleucina 3 en un grupo de genes de citocinas asociados a T helper tipo 2 en la región cromosómica 5q31, conocidos por estar asociados con deleciones intersticiales en el síndrome 5q y la leucemia mieloide aguda . GM-CSF e IL-3 están separados por un aislante y, por lo tanto, se regulan de forma independiente. Los otros genes del grupo incluyen los que codifican las interleucinas 4 , 5 y 13 .
El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humanos está glicosilado en su forma madura.
El GM-CSF se clonó por primera vez en 1985 y, poco después, se fabricaron tres productos farmacológicos potenciales utilizando la tecnología del ADN recombinante : el molgramostim se sintetizó a través de Escherichia coli y no está glicosilado, el sargramostim se fabricó a través de levadura, tiene leucina en su lugar de prolina en la posición 23 y está parcialmente gliocilado, y el regramostim se preparó en células de ovario de hámster chino (CHO) y exhibe una glicosilación más alta que el sargramostim. La cantidad de glicosilación afecta la forma en que el cuerpo interactúa con el medicamento y cómo el medicamento interactúa con el cuerpo.
En ese momento, Genetics Institute, Inc. estaba trabajando en molgramostim, Immunex estaba trabajando en sargramostim (Leukine) y Sandoz en regramostim.
Molgramostim fue desarrollado conjuntamente y comercializado conjuntamente por Novartis y Schering-Plough con el nombre comercial de Leucomax para ayudar a restaurar los niveles de glóbulos blancos después de la quimioterapia. En 2002, Novartis vendió sus derechos a Schering-Plough.
Sargramostim fue aprobado por la FDA en los Estados Unidos en 1991 para acelerar la recuperación de glóbulos blancos después del trasplante autólogo de médula ósea , bajo el nombre comercial de Leukine. Pasó por varias manos para acabar con Genzyme, que posteriormente fue adquirida por Sanofi . Leukine ahora es propiedad de Partner Therapeutics (PTx).
El GM-CSF está presente en altos niveles en las articulaciones con artritis reumatoide y el bloqueo del GM-CSF como objetivo biológico puede reducir la inflamación o el daño. Se están desarrollando algunos fármacos (por ejemplo, MOR103 ) para bloquear GM-CSF. En pacientes críticamente enfermos, el GM-CSF se ha probado como tratamiento para la inmunosupresión de enfermedades graves y ha mostrado resultados prometedores en la restauración de la función de los monocitos y neutrófilos , aunque el impacto en los resultados para los pacientes aún no está claro y espera estudios más amplios.