BRCA1
| BRCA1 | |||||||||||||||||||
 Representación de un BRCA1 humano ( PDB 1JM7 ). | |||||||||||||||||||
| Principales características | |||||||||||||||||||
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| Símbolo | BRCA1 | ||||||||||||||||||
| Sinónimos | Cáncer de mama 1 , PSCP, RNF53, PPP1R53, BRCC1, PNCA4, BRCAI, IRIS, FANCS, BROVCA1 | ||||||||||||||||||
| Homo sapiens | |||||||||||||||||||
| Lugar | 17 q 21,31 | ||||||||||||||||||
| Peso molecular | 207 721 Da | ||||||||||||||||||
| Número de residuos | 1.863 aminoácidos | ||||||||||||||||||
| Enlaces accesibles desde GeneCards y HUGO . | |||||||||||||||||||
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El gen BRCA1 (abreviatura de cáncer de mama 1 ) es un gen humano descubierto en 1990 por Mary-Claire King , que pertenece a una clase de genes supresores de tumores , que mantienen la integridad genómica para prevenir la proliferación incontrolada de células de mama .
La proteína BRCA1 es multifactorial: participa en la reparación del daño del ADN , ubiquitinación , regulación transcripcional , así como en otras funciones. Se han implicado variaciones en el gen en varios cánceres hereditarios, como el de mama , ovario y próstata .
Funciones y mecanismo de acción
Estructura
El gen BRCA1 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 17 en la banda 21 , entre los pares de bases 38,449,843 y 38,530,933.
Este gen, compuesto por 22 exones, codifica, a través de un ARN mensajero , una proteína compuesta por 1.863 aminoácidos .
Reparación de ADN
La proteína BRCA1 participa directamente en la reparación del ADN dañado. En el núcleo de muchos tipos de células normales, se piensa que la proteína BRCA1 para interactuar con el RAD51 proteína durante la reparación de ADN doble filamento se rompe , aunque todavía se están investigando los detalles y la importancia de esta interacción. Tema de debate. Estas roturas pueden ser causadas por radiación natural u otras exposiciones, pero también ocurren cuando los cromosomas intercambian material genético durante un tipo particular de división celular que crea espermatozoides y ovocitos : la meiosis . La proteína BRCA2 , que tiene una función similar a la de BRCA1, también interactúa con la proteína RAD51. Al actuar sobre la reparación del daño del ADN , estas tres proteínas juegan un papel en el mantenimiento de la estabilidad del genoma humano.
La proteína BRCA1 se une directamente al ADN . Esta capacidad para unirse al ADN contribuye a su capacidad para inhibir la actividad nucleasa del complejo proteico Mre11-Rad50-Nbs1 (en) (MRN) o de la proteína Mre11 sola. Esta propiedad puede explicar por qué BRCA1 permite una reparación más fiel del ADN por parte del sistema NHEJ . BRCA1 también permite que γ-H2AX (una histona fosforilada en la serina -139) localice focos de reparación en el ADN de doble hebra, lo que indica que puede desempeñar un papel en el reclutamiento de factores de reparación.
Transcripción
Se ha demostrado que el BRCA1 asociado con la holoenzima ARN polimerasa II humana puede purificar extractos de cultivos HeLa , lo que implica que es un componente de la holoenzima . Sin embargo, investigaciones posteriores contradijeron esta hipótesis al mostrar que el complejo principal que contiene la proteína BRCA1 en las células HeLa es un complejo de 2 megadalton que contiene los complejos de proteínas SWI / SNF (en) que sirven para remodelar la cromatina . Se ha demostrado que la unión artificial de la proteína BRCA1 a la cromatina desconcentra la heterocromatina, aunque la presencia del complejo SWI / SNF no es necesaria para esta función. BRCA1 está en combinación con la subunidad NELF-B ( COBRA1 (in) ) de la NELF proteína compleja (en) (elongación transcripcional negativo complejo o N egative EL ongation F actor de ).
Otros roles
La investigación sugiere que los genes de las proteínas BRCA1 y BRCA2 regulan la actividad de otros genes y juegan un papel crucial en el desarrollo embrionario. La proteína BRCA1 probablemente interactúa con muchas otras proteínas, incluidos los supresores de tumores y los organismos que regulan el ciclo de división celular.
Mutaciones y cáncer de mama
Ciertas variaciones en el gen BRCA1 conducen a un mayor riesgo de cáncer de mama. Los investigadores han identificado más de 600 mutaciones en el gen BRCA1, muchas de las cuales están asociadas con un mayor riesgo de cáncer.
Estas mutaciones pueden ser cambios en uno o en un pequeño número de pares de bases de ADN . Estas mutaciones pueden identificarse mediante PCR y secuenciación de ADN .
En algunos casos, se modifican grandes segmentos de ADN . Estas modificaciones pueden ser una deleción o una duplicación de uno o más exones del gen. Los métodos convencionales de detección de mutaciones (secuenciación) son incapaces de revelar estas mutaciones y se deben utilizar otros métodos para analizarlas: PCR cuantitativa , MLPA ( amplificación de sonda dependiente de ligamiento múltiple ) y QMPSF ( PCR cuantitativa multiplex de fragmentos fluorescentes cortos ). Recientemente se han propuesto nuevos métodos: HDA (in) ( análisis heterodúplex ) por electroforesis multicapilar también el array CGH ( Comparative Genomic Hybridization-array ) basado en la hibridación comparativa del genoma, o el Molecular Combing que se basa en el mapeo físico de un gen "sano" y su comparación con el gen mutado estudiado.
Por lo general, un gen BRCA1 mutado da como resultado una proteína que no funciona correctamente porque es anormalmente corta. Los investigadores creen que las proteínas BRCA1 defectuosas no pueden bloquear las mutaciones que ocurren en otros genes. Estos defectos se acumularían y podrían permitir que las células se reproduzcan sin control para formar un tumor.
Además del cáncer de mama, las mutaciones en el gen BRCA1 también pueden aumentar el riesgo de cáncer de ovario y próstata . Además, las lesiones precancerosas ( displasia ) de las trompas de Falopio se han relacionado con mutaciones en los genes BRCA1.
Controversia sobre la patente genética
Los genes BRCA1 y BRCA2 fueron objeto de una solicitud de patente por la empresa Myriad durante 1980 ⇔ 1990 , siempre que éste, de hecho, el monopolio de las mutaciones en estos genes de prueba a expensas de muchos laboratorios universitarios. Sin embargo, las pruebas de Myriad se reconocen como imperfectas, pero la compañía rechazó las propuestas de varios institutos de investigación, bloqueando cualquier innovación que no provenga de su propio laboratorio, y desarrolló una nueva versión de su prueba, a un costo mayor, lo que permitió obtener ganancias sustanciales. La29 de marzo de 2010, un juez de la Corte Federal de Estados Unidos invalida parte de las patentes registradas sobre estos genes.
Notas y referencias
- (fr) Este artículo está tomado parcial o totalmente del artículo de Wikipedia en inglés titulado " BRCA1 " ( consulte la lista de autores ) .
- Los valores de la masa y el número de residuos indicados aquí son los de la proteína precursora resultante de la traducción del gen , antes de las modificaciones post-traduccionales , y pueden diferir significativamente de los valores correspondientes para el proteína funcional.
- (en) BRCA 1 .
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