Etinilestradiol

El etinilestradiol o etinilestradiol (EE) es un derivado sintético del estradiol . Es el estrógeno activo por vía oral más utilizado en el mundo. Se encuentra en casi todas las formulaciones modernas de píldoras anticonceptivas combinadas .

El EE se excreta en la orina y las heces . Es un estrógeno sintético que, por tanto, se libera en la naturaleza sin que sepamos las consecuencias.

Acción farmacológica

El primer esteroide estrogénico sintético oralmente activo, el etinilestradiol, el 17α-etinil análogo del estradiol , fue sintetizado químicamente en 1938 por Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg en los laboratorios Schering en Berlín .

El etinilestradiol fue aprobado por la FDA en los Estados Unidos el25 de junio de 1943y comercializado por Schering-Plough con el nombre de Estinyl . La FDA retiró su autorización a Estinyl el4 de junio de 2004 a petición del laboratorio Schering, que había dejado de comercializarlo.

Aunque el estradiol se absorbe fácilmente cuando se toma por vía oral, el hígado también lo descompone rápidamente . La sustitución de hidrógeno en el carbono 17 de la molécula de estrano por un grupo etinilo ha demostrado que así se obtiene un estrógeno mucho más resistente a la degradación hepática y ha allanado el camino para el desarrollo de anticonceptivos orales.

El etinilestradiol se absorbe en el intestino delgado y alcanza su punto máximo en el suero aproximadamente 2 horas después. Sufre un extenso metabolismo en el hígado que involucra a la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

El etinilestradiol y sus metabolitos se excretan por la bilis . Debido a la circulación enterohepática , se observa un segundo pico varias horas después.

Existen grandes variaciones entre los individuos en el proceso de absorción general que pueden modificarse aún más con medicamentos (por ejemplo, antibióticos que afectan la circulación enterohepática o las enzimas hepáticas).

En el torrente sanguíneo, EE está casi completamente unido a la albúmina del plasma sanguíneo .

Su metabolismo se produce por hidroxilación del núcleo aromático y se excreta tanto en las heces como en la orina en forma de glucurónido y sulfato conjugados .

EE es hormonalmente activo al activar los receptores de estrógeno y, por lo tanto, es estrógeno. Encuentra su uso más común en combinaciones de estrógeno-progesterona utilizadas en preparaciones anticonceptivas. Con el tiempo, las cantidades de etinilestradiol utilizadas diariamente disminuyeron de 100  μg a 20  μg .

Las mismas contraindicaciones y precauciones que para otros medicamentos a base de estrógenos se aplican a EE.

El Estinyl era un fármaco cuyo único ingrediente activo EE utilizaba para calmar los síntomas de la menopausia y el hipogonadismo femenino.

Efectos sobre la vida silvestre

Un estudio informa que una exposición de 21 días a Gasterosteus aculeatus , una especie de pez que posee biomarcadores sensibles a la exposición hormonal , a una concentración de 170 ng / L de etinilestradiol da como resultado la inhibición de la producción de andrógeno , un índice néphrosomatique (NSI) y un índice somático ovárico (ISO) más bajo también más bajo. Estas variaciones pueden resultar en un trastorno de la función reproductiva. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de acción. También conviene recordar que estos resultados se obtuvieron en el contexto de bioensayos y que muchos otros factores relacionados con la complejidad de los balances que gobiernan los ambientes naturales pueden modificar la biodisponibilidad de este contaminante. También se hace hincapié en que este estudio utiliza una concentración de 170  ng / L, mientras que las concentraciones listadas aquí hay más en el orden de 5 - 25  ng / L .

El mismo estudio también demostró que los efectos de una concentración de 10 ng / L de estos contaminantes son más pronunciados en verano por el aumento de temperatura y el fotoperíodo ; dos factores que inciden considerablemente en la expresión del ARN mensajero de ciertos genes en concentraciones que se encuentran actualmente en aguas naturales.

Método de cuantificación de contaminantes

Extracción

Uno de los enfoques propuestos recientemente para aislar los estrógenos encontrados en aguas naturales propone una extracción en fase sólida en dos etapas; extracción en fase inversa seguida de filtración en fase polar. Este método tiene la ventaja de ser eficaz para el análisis de matrices complejas. Primero se introducen 250 mL de la muestra de agua en un cartucho C 18 preacondicionado con 5 mL de hexano seguido de 8 mL de metanol y 5 mL de agua milli-Q. A continuación, el cartucho se lava con 5 ml de una mezcla 1: 9 de metanol- agua y luego se seca con un chorro de nitrógeno durante 25 minutos al vacío. A continuación, el analito se eluye con 10 ml de metanol . A continuación, se evapora el disolvente para reconstituir el analito en un volumen de 8 ml de una mezcla de acetona - diclorometano 1: 9 . Se utiliza un segundo cartucho, esta vez polar (Florisil TM ), después de haber sido acondicionado con 5 mL de hexano seguido de 10 minutos de secado al aire. El filtrado se recoge directamente y luego se seca con un chorro de nitrógeno. La solución se reconstituye finalmente en 0,5 mL de metanol .

Una extracción alternativa utiliza un soporte sólido impreso molecularmente. El polímero utilizado para este fin se prepara a partir de ácido metacrílico como monómero funcional, dimetacrilato de etilenglicol como monómero conector y acetonitrilo o tolueno como agente poroso.

Otra publicación propone en cambio extraer etinilestradiol de una fase sólida con propiedades magnéticas . Esta fase sólida es de hecho microperlas de FeO4 recubiertas con ácido poli ( divinilbenceno -co-metacrílico) que adsorbe específicamente compuestos inhibidores endocrinos. A partir de esta propiedad, es posible lavar los analitos en agua milli-Q por su atracción a un imán y luego eluirlos en metanol .

Separación

La cromatografía líquida en fase inversa C 18 parece ser la metodología más común para separar compuestos del núcleo esteroideo. Lo siguiente es representativo de las condiciones utilizadas. Para una columna de la marca Symmetry-C 18 ( 150  mm x 2,0  mm , DI, 5  μm , Waters), se utiliza un gradiente lineal de agua / metanol a una velocidad de flujo de 0,2 ml / min a 40  ° C de acuerdo con las siguientes indicaciones: de 0 a 10 minutos, el gradiente es 80:20; 50:50 de 10 a 25 minutos; 30:70 entre 25 y 40 minutos para lograr una proporción de 20:80 entre 40 y 45 minutos. En estas condiciones, el etinilestradiol tiene un tiempo de retención de 32,68 minutos entre una mezcla de estrógenos (naturales y sintéticos) y sus metabolitos .

Un segundo artículo propuso recientemente una metodología LC / MS con SPE (extracción en fase sólida) en línea. Esto significa que la muestra se inyecta directamente en el sistema para ser preconcentrada allí. Este método tiene la ventaja de ser muy rápido en comparación con otros métodos, es decir en 15 minutos. Los resultados también son prometedores; hay un límite de detección de 2,7 ng / L para un volumen de inyección de 3 ml y la ventaja de un cartucho SPE reutilizable.

Detección

Sin embargo, en las condiciones citadas anteriormente, el etinilestradiol eluye en un intervalo compartido con otros compuestos. Es este problema el que se evita con el uso de espectrometría de masas . De hecho, el etinilestradiol que tiene una relación masa / carga de 295 [MH] - (modo negativo) que no está asociado con ningún otro componente de la mezcla de estrógenos, entonces es posible cuantificarlo.

Para sortear el problema de la especificidad, también es posible utilizar la espectrometría de masas en tándem. También debe tenerse en cuenta que una metodología que utiliza cromatografía de gases a menudo se enumera en la literatura. Sin embargo, requiere un paso de derivatización adicional.

Cuantificaciones enumeradas

La siguiente tabla muestra las concentraciones de etinilestradiol enumeradas por diferentes grupos de investigación en todo el mundo. Se puede observar que varios métodos utilizados hasta ahora no permiten obtener límites de detección suficientemente bajos para evaluar la presencia del compuesto en aguas superficiales. La variabilidad de las concentraciones enumeradas no solo está marcada por la variación en el consumo de este estrógeno sintético sino también por la distancia del sitio de muestreo a la fuente de descarga de agua tratada por las ciudades. Con todo, las concentraciones determinadas permiten establecer su presencia en aguas superficiales y por tanto la importancia de establecer su toxicidad en estos niveles de concentración en la fauna.

Subtítulo:

Cromatografía líquida LC

Espectrometría de masas en tándem MS / MS

Ionización por nebulización ESI

Ionización química APCI a presión atmosférica

Cromatografía de gases de alta resolución HRGC

Ionización NCI en modo negativo

Extracción líquido-líquido LLE

Cromatografía de gases GC

N / D No detectado

CU Consumo urbano

# Evaluación basada únicamente en la densidad de población

Diverso

El etiniloestradiol forma parte de la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada enabril 2013).

Ver también

• Dietilestilbestrol

enlaces externos

• Compendio suizo de medicamentos: especialidades que contienen etinilestradiol

Referencias

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