El colágeno es parte de una familia de proteínas llamadas estructurales, generalmente en forma fibrilar . Está presente en la matriz extracelular de organismos animales . Estas proteínas tienen la función de dar a los tejidos resistencia mecánica al estiramiento.
Es la proteína más abundante en el reino animal, representando una cuarta parte de la masa proteica de los mamíferos ya que está presente en huesos, cartílagos, intersticio pulmonar , músculos y paredes de vasos. Es secretado por las células del tejido conectivo y tiene una masa molecular de 300 k Da .
A diferencia de la elastina que también se encuentra en el tejido conectivo, el colágeno es inextensible y resiste bien la tracción. Existen diferentes tipos de colágeno según el órgano considerado. En particular, es fundamental para el proceso de curación.
Desde un punto de vista industrial y económico, el colágeno constituye la materia prima que permite la producción de gelatina .
Los bioquímicos de hoy conocen más de 100.000 proteínas . Estas moléculas están involucradas en muchos procesos. Algunos están en el corazón de la inmunología . Otros tienen actividad enzimática esencial para el buen funcionamiento de la maquinaria celular. Otros más forman los receptores de membrana a través de los cuales las células interactúan con el entorno circundante. Finalmente, algunos participan en la estructuración de organizaciones . Este es el caso del colágeno , una proteína esencial en los tejidos conectivos de los animales.
Las proteínas se dividen en dos categorías. Las proteínas funcionales implicadas en procesos bioquímicos (enzimología, inmunología, receptores de membrana, etc.). Las proteínas estructurales están dando forma a las organizaciones que contribuyen a su estructura. Entre estos, el colágeno es particularmente representativo. Esta proteína fibrosa es, con mucho, la más abundante en todos los mamíferos : representa una cuarta parte de sus proteínas, o aproximadamente el 5% de su masa.
El colágeno es una proteína formada por tres cadenas alfa polipeptídicas asociadas. Estas cadenas están unidas por enlaces de hidrógeno entre hidroxilisina e hidroxiprolina y enlaces covalentes. Una cadena alfa está formada por 1055 aminoácidos. Se pueden combinar de diferentes formas, deberíamos hablar estrictamente de colágeno y no de colágeno. Cada tipo de colágeno tiene su propia estructura y se encuentra en órganos específicos. Por ejemplo, el colágeno tipo I participa en la formación de piel , tendones , huesos y córnea , mientras que el tipo III se encuentra en el sistema cardiovascular .
| Tipo | Descripción | Gen (s) | Nubes |
| I | 90% del colágeno de un vertebrado . Constituye la estructura del hueso (a comparar con los refuerzos del hormigón armado) y, más generalmente, de los tejidos conectivos ordinarios. Se encuentra en huesos, piel, tendones, córnea y órganos internos. | COL1A1, COL1A2 | Osteogénesis imperfecta , síndrome de Ehlers-Danlos |
| II | Forma finas fibrillas en la sustancia fundamental del cartílago hialino (con colágenos IX, X y XI) en el núcleo pulposo del disco intervertebral y en el cuerpo vítreo del ojo. | COL2A1 | - |
| III | Es constitutivo de las fibras de reticulina que se encuentran en una proporción significativa en los tejidos hematopoyéticos . Como colágeno, se encuentra en particular en el músculo esquelético y en las paredes de los vasos sanguíneos. Las fibras son argirofílicas y NO positivas | COL3A1 | Síndrome de Ehlers-Danlos , enfermedad de Dupuytren |
| IV | Específico de las láminas basales , constituye un plano o red 3D. No tiene rayas bajo microscopía electrónica . Gracias a su estructura, puede tener una función de filtración, en particular en los riñones. | COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6 | nefropatías por anomalía del colágeno IV , síndrome de Goodpasture |
| V | Localizado en tejidos conectivos, se asocia con el tipo I | COL5A1, COL5A2, COL5A3 | Síndrome de Ehlers-Danlos |
| VI | Localizado en tejidos conectivos, se asocia con el tipo I | COL6A1, COL6A2, COL6A3 | Miopatía de Bethlem , dermatitis atópica |
| VII | Constituyente de la lámina basal . Forma fibrillas que permiten que la lámina basal se adhiera al tejido conectivo subyacente. | COL7A1 | Epidermólisis ampollosa distrófica |
| VIII | Localizado en células endoteliales. | COL8A1, COL8A2 | Distrofia corneal posterior polimórfica |
| IX | Localizado en cartílago, asociado con colágeno tipo II | COL9A1, COL9A2, COL9A3 | Displasias poliepifisarias |
| X | Localizado en cartílago hipertrofiado y mineralizado. | COL10A1 | - |
| XI | Localizado en el cartílago. | COL11A1, COL11A2 | - |
| XII | Interactúa con los tipos I y III. | COL12A1 | - |
| XIII | - | COL13A1 | - |
| XIV | - | COL14A1 | - |
| XV | Disperso; cerca de la lámina basal de los músculos. | COL15A1 | - |
| XVI | - | COL16A1 | - |
| XVII | También llamada BPAG2, es una proteína transmembrana que se adhiere a la capa basal de los hemidesmosomas , en particular en la epidermis . Las fibras de colágeno de tipo XVII están dispuestas en paralelo a las integrinas α6β4. Por tanto, estas dos proteínas permiten reforzar el anclaje de la lámina basal. | COL17A1 | Penfigoide ampolloso |
| XVIII | Colágeno de "unión de anclaje". Es uno de los colágenos que se encuentran en la capa fibrilar de las membranas basales. Precursor de la endostatina , cuando se escinde la parte C-Terminal | COL18A1 | - |
| XIX | - | COL19A1 | - |
| XX | - | COL20A1 | - |
| XXI | - | COL21A1 | - |
| XXII | - | COL22A1 | - |
| XXIII | - | COL23A1 | - |
| XXIV | - | COL24A1 | - |
| XXV | - | COL25A1 | - |
| XXVII | - | COL27A1 | - |
| XXVIII | Se parece mucho al tipo VI. | COL28A1 | - |
Cuando el colágeno se hidroliza parcialmente , las tres hebras de tropocolágeno se descomponen. Forman así gelatina, un producto muy utilizado en la industria alimentaria. La gelatina también se ha utilizado en la industria farmacéutica, en cosmética y en fotografía. El colágeno y la gelatina se consideran proteínas de mala calidad nutricional porque no tienen todos los aminoácidos en proporciones adecuadas.
El término colágeno significa "productor de pegamento " (el nombre proviene de la palabra griega kolla que significa "pegamento"). Las propiedades del colágeno fueron utilizadas por los egipcios en el 2000 a. C. AD nativos americanos lo utilizó para V ª siglo. El pegamento más antiguo conocido está hecho de colágeno y data del 6000 a. C. C. Al principio del XXI ° siglo, se utiliza en productos de belleza o como un aditivo en algunos alimentos .
El tropocolágeno es la unidad fundamental del colágeno y corresponde a una molécula asimétrica de 280 nm de largo y 1,5 nm de diámetro. Es una glicoproteína formada por el enrollamiento de tres hélices α izquierdas , portadores de carbohidratos (glucosa, galactosa), superenrollados en una hélice derecha. Los aminoácidos consisten en un tercio de glicina , un cuarto de prolina , hidroxilisina y 4- hidroxiprolina . Hay varios tipos moleculares de cadenas α . Estas cadenas están formadas por secuencias repetidas de tres aminoácidos, el primero de los cuales, la glicina, se repite en toda la molécula. Los carbohidratos están unidos a la hidroxilisina. El enrollamiento de las tres cadenas α da como resultado la constitución de la molécula de tropocolágeno, cuya cohesión está asegurada por enlaces de hidrógeno entre la glicina y la hidroxiprolina.
El análisis de la composición de una molécula de tropocolágeno revela muchas peculiaridades. Los bioquímicos han demostrado que un tercio de los residuos son residuos de glicina , que es característico de las proteínas estructurales. Otro dato singular, más del 10% de los residuos son prolina. Finalmente, se observa la presencia de dos aminoácidos inusuales, 4-hidroxiprolina (Hyp) y 5-hidroxilisina (Hyl).
Los bioquímicos también han descubierto que la secuencia de aminoácidos que forman el tropocolágeno también es anormal. En otras palabras, la secuencia de aminoácidos no coincide con la que se encuentra habitualmente. De hecho, se observa que las glicinas se encuentran regularmente cada tres residuos. Por tanto, la estructura de la secuencia de aminoácidos del colágeno es (Gly - X - Y) n . Además, la secuencia suele incluir trillizos Gly - Pro - Hyp. Todas estas propiedades son únicas porque no se encuentran en la mayoría de las proteínas.
El colágeno puede tener diferentes orígenes: bovino, porcino, aviar o marino. Generalmente es la piel la que se utiliza para fabricar el colágeno que se utiliza en los complementos alimenticios. Después de someterse a hidrólisis, el colágeno se descompone en subfracciones de proteínas llamadas péptidos. Estos péptidos están compuestos a su vez por varios aminoácidos . Los péptidos de colágeno son ampliamente utilizados por la industria farmacéutica para crear complementos alimenticios cuyo objetivo es generalmente la regeneración de los tejidos conectivos y beneficios en la piel, uñas y cabello. Los deportistas utilizan péptidos de colágeno tipo I en particular para prevenir la tendinitis debida a la práctica deportiva intensiva. Los péptidos de colágeno marino (como el Naticol producido en Francia) están especialmente hidrolizados para garantizar estas propiedades funcionales. Además, el origen del pescado de los péptidos de colágeno es apreciado en todos los continentes.
Les grands cheptels de bétail se trouvent en Amérique du Sud et en Europe. Parmi les grands fabricants de gélatine bovine, Gelnex et Rousselot (Belgique) sont les leaders du marché avec notamment les peptides de collagène Peptan dont les propriétés cliniques ont fait l'objet de plusieurs recherches.Los dos aminoácidos hidroxilados, hidroxiprolina (Hyp) e hidroxilisina (Hyl) plantean naturalmente una pregunta: ¿ ocurre la hidroxilación antes o después de la síntesis de péptidos? Para responder a esto, los bioquímicos han buscado un aminoacil-tRNA que codifique uno u otro de estos aminoácidos. No habiendo encontrado ninguno, concluyeron que la hidroxilación de ciertos residuos de prolina y lisina es un proceso postraduccional. De hecho, dos enzimas catalizan esta reacción. Estos son respectivamente prolil hidroxilasa y lisina hidroxilasa . Ambos solo pueden actuar en presencia de ascorbato (o vitamina C ), que evita que el hierro ferroso (Fe 2+ ) contenido en su centro activo se inactive en forma de hierro férrico (Fe 3+ ). La deficiencia grave de ascorbato es la causa del escorbuto , una enfermedad causada por un defecto en la producción de colágeno, que da como resultado el debilitamiento de los tejidos. Los marineros, durante los viajes largos, a menudo eran víctimas del escorbuto, al no poder consumir frutas y verduras.
Los residuos de prolina capaces de hidroxilarse se encuentran necesariamente a la izquierda de un residuo de glicina . Los otros residuos no se pueden hidroxilar. Lo mismo ocurre con los residuos de lisina.
( extremo aminoterminal ) NH 3+ -… - Pro - Gly -… - COO - ( extremo carboxiterminal )
( extremo aminoterminal ) NH 3+ -… - Lys - Gly -… - COO - ( extremo carboxiterminal )
Muy raramente, algunos residuos de prolina se hidroxilan en el carbono 3 y no en el carbono 4 . La enzima responsable de esta hidroxilación no es la prolilhidroxilasa, y la hidroxilación no respeta las reglas que acabamos de definir.
Al estudiar la estructura del tropocolágeno, los bioquímicos también han demostrado que algunos residuos de hidroxilisina tienen residuos azucarados (2-glucosil-galactosa). El hecho de que el colágeno esté unido covalentemente a carbohidratos cortos lo convierte en una glicoproteína (a diferencia de los proteoglicanos , carbohidratos unidos a péptidos pequeños). La formación de un enlace covalente entre la galactosa y el grupo hidroxilo de un residuo hidroxilisina es catalizada por la galactosil transferasa; el de la glucosa usa glucosil transferasa.
La conformación espacial del tropocolágeno es la de un cilindro helicoidal de tres bandas de 300 nm de largo y 1,5 nm de diámetro. Por tanto, esta proteína no tiene la forma globular clásica de proteínas funcionales. Es un tallo largo y delgado. Cada banda del cilindro es una cadena polipeptídica que a su vez está doblada en una hélice; las tres cadenas forman una trenza particularmente resistente. De hecho, se necesita una carga de 10 kg para romper una fibra de colágeno con un diámetro de un milímetro.
Hemos dicho que cada cadena polipeptídica se retuerce en una hélice . Esta estructura secundaria no está relacionada con la hélice alfa . Este es otro tipo de estructura secundaria. Esta es una hélice izquierda, cuyo devanado resulta de la repulsión de los anillos de pirrolidina de los numerosos residuos de prolina. Los anillos de pirrolidina se repelen entre sí debido a su fuerte impedimento estérico . La hélice obtenida es menos compacta que la hélice alfa (0,15 nm por residuo) ya que fue posible medir una distancia de 0,29 nm por residuo. Finalmente, a diferencia de las hélices alfa, no se observan puentes de hidrógeno intracatenarios. Sin embargo, existen puentes de hidrógeno entre cadenas. Los puentes de hidrógeno involucran residuos de glicina (donantes de protones) y grupos carboxilo (aceptores de protones). Cuando las cadenas se cruzan, es necesario reducir el impedimento estérico. Esto es posible gracias a la presencia de residuos de glicina, el aminoácido menos saturado. Las otras cadenas laterales se rechazan fuera de la estructura de triple hélice.
Cuando se calienta una solución de tropocolágeno, se observa un colapso repentino de la estructura helicoidal a una temperatura determinada, denominada T m ( temperatura de fusión o temperatura de fusión en terminología inglesa). Este experimento muestra que los puentes de hidrógeno aseguran el mantenimiento de la estructura de triple hélice. Estas interacciones débiles (es decir, no covalentes) son lo suficientemente numerosas como para modificar significativamente el comportamiento de la molécula. Esto no debería sorprendernos: la fibroína , una proteína estructural de la seda producida por las arañas, debe su elasticidad y resistencia a la existencia de un gran número de puentes de hidrógeno que constituyen interacciones cooperativas. Asimismo, las propiedades únicas del agua, en particular su punto de ebullición "anormalmente" alto, son la consecuencia directa de la existencia de numerosos puentes de hidrógeno. La medición de la temperatura de fusión T m es posible por el hecho de que marca un cambio en la viscosidad de la solución y una modificación de la dispersión óptica rotatoria (DRO).
Las hidroxilaciones observadas sobre el colágeno ofrecen una ganancia en estabilidad. Por tanto, su número varía según el tipo de tejido y la temperatura corporal. Algunos tejidos muestran una mayor tasa de hidroxilación que otros. Este es particularmente el caso de la placenta y la piel.
| Pro y Hyp (‰) | Temperatura de fusión (° C) | Temperatura corporal (° C) | |
| Piel de becerro | 232 | 39 | 37 |
| Piel de tiburon | 191 | 29 | 24 al 28 |
| Bacalao | 155 | dieciséis | 10 a 14 |
El colágeno no tiene cabida en las células mismas; por eso su síntesis se realiza a partir de un precursor presente en las células, el procolágeno. Este consiste en hebras mucho más largas, alargadas por estructuras polipeptídicas adicionales, de 15 kDa en el lado amino-terminal y 30 kDa en el lado carboxi-terminal. Estas estructuras son comunes y se denominan propéptidos. En el extremo carboxi-terminal hay puentes disulfuro entre cadenas con un papel estabilizador. Los puentes son intracatenarios en el extremo amino terminal.
El tropocolágeno es un ensamblaje de tres proteínas de colágeno alfa (alfa1 - alfa1 - alfa2) en una hélice recta. Las fibras de tropocolágeno se ensamblan en una estructura llamada fibrilla de colágeno. El ensamblaje de varias fibrillas de colágeno forma la fibra de colágeno. Las fibrillas muestran alternancia de fase clara y oscura debido al espaciamiento y desplazamiento de las fibras de procolágeno.
Las tres cadenas de procolágeno se sintetizan y se transfieren al lumen del retículo endoplásmico (hablamos de translocación ). La región que contiene la triple hélice está flanqueada por un péptido señal y dos propéptidos aminoterminal y carboxiterminal. Estos ayudan en la maduración de la proteína.
Una vez en el retículo endoplásmico , el péptido señal se escinde. Luego viene la hidroxilación de varias prolinas y lisinas. El propéptido carboxiterminal se modifica mediante N-glicosilación, mientras que algunas hidroxilisinas están O-glicosiladas. Las diversas modificaciones postraduccionales y la formación de puentes disulfuro entre los propéptidos carboxiterminales de tres cadenas permiten entonces su alineación. La triple hélice luego se enrolla como una cremallera, hacia el extremo aminoterminal.
Finalmente, en el aparato de Golgi , la triple hélice está flanqueada por regiones no helicoidales. Luego, el procolágeno se libera al medio extracelular por exocitosis . Luego, una enzima, la procolágeno peptidasa , escinde los dos propéptidos, lo que permite la formación de tropocolágeno maduro. En última instancia, los haces de tropocolágeno se ensamblan cerca de la superficie celular, se interconectan y forman fibras de colágeno maduras.
Para formar fibras de colágeno maduras, los haces de tropocolágeno deben unirse. Varios procesos bioquímicos lo conducen. Por ejemplo, una enzima, lisil oxidasa , permite la sustitución de un grupo carbonilo por el grupo amina de un residuo de lisina, que es la causa de la formación de puentes espontáneos en varios haces de tropocolágeno. Por tanto, la reticulación de las moléculas se lleva a cabo mediante condensación aldólica .
Otro mecanismo es conectar tres regiones polipeptídicas mediante un entrecruzamiento de hidroxipiridinio (o hidroxipiridinolina ). Luego se forma una estructura de escalera que tiene una periodicidad de 680 Å , visible bajo microscopía electrónica. Las zonas desocupadas entre las diferentes moléculas de tropocolágeno se rellenan con la ayuda de un hidroxifosfato cálcico, hidroxiapatita , de fórmula Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 . La sucesión regular de tropocolágeno e hidroxiapatita está en el origen de la estriación visible al microscopio electrónico.
La degradación del colágeno es difícil y requiere enzimas especiales, colagenasas (de la familia de las metaloproteinasas de matriz ). Por ejemplo, las colagenasas de origen bacteriano (por ejemplo, Clostridium histoliticum , cuyo nombre de especie significa "destructor de tejidos") son capaces de escindir cada cadena de colágeno en más de doscientos puntos (entre los que X - Gly - Pro - Y). Otros organismos como los anfibios tienen colagenasas muy específicas capaces de hacer un solo corte en un sitio definido.
Además del escorbuto por deficiencia de vitamina C , que ya hemos mencionado, muchas enfermedades están relacionadas con defectos en la síntesis de colágeno, incluida la enfermedad ósea del vidrio .
En el síndrome de Ehlers-Danlos , el colágeno es deficiente.
En particular, debido a que se considera que presenta solo riesgos alérgicos muy bajos, el colágeno tiene muchos usos biomédicos y paramédicos . Se encuentra en particular en determinadas esponjas hemostáticas absorbibles.
El colágeno tipo I nativo y soluble ahora también se usa en cosméticos en todo el mundo.
Usando coordenadas atómicas almacenadas en el Protein Data Bank (PDB), el artista germano-estadounidense Julian Voss-Andreae hizo esculturas basadas en la estructura del colágeno y otras proteínas. En la obra Unraveling Collagen , las formas triangulares revelan las líneas dominantes de fuerza que evocan las construcciones de acero contemporáneas.