La reacción de Ugi

En química orgánica , la reacción de Ugi es una reacción multicomponente que involucra una cetona o aldehído , amina , isonitrilo y ácido carboxílico para formar una bis- amida .

La reacción lleva el nombre de Ivar Karl Ugi , quien fue el primero en registrarla en 1959.

Características físicas

Reacción de Ugi.

La reacción es exotérmica y generalmente ocurre unos pocos minutos después de la adición del isonitrilo. Las altas concentraciones (0,5 M - 2,0 M) de reactivos dan los mejores rendimientos. De disolventes polares y apróticos como DMF funcionan bien, así como otros tipos como metanol y etanol . Esta reacción no catalizada tiene un alto rendimiento atómico  (en) , mientras que solo se pierde una molécula de agua , así como un alto rendimiento químico .

Siendo posiblemente los productos de la reacción análogos de proteínas  (en) , es objeto de varios intentos de enantioselectividad para obtener el producto deseado en mayor proporción que su imagen especular. Esto también tuvo éxito en 2018.

Reacción

Uno de los posibles mecanismos de reacción se ilustra a continuación:

Mecanismo de reacción hipotético de la reacción de Ugi.

La amina 1 y la cetona 2 forman la imina  (en) 3 con una pérdida equivalente a una molécula de agua. El intercambio de protones con ácido carboxílico 4 activa el ión iminio 5 para la adición nucleofílica de isonitrilo 6 con ión nitrilo 7 . A continuación, tiene lugar una segunda adición nucleófila con el anión de ácido carboxílico 8 . El paso final es una transposición de Mumm con la transferencia del grupo acilo R4 del oxígeno al nitrógeno . Todos los pasos son reversibles  (en) , excepto el reordenamiento de Mumm.

Se puede trazar un paralelo con la reacción Passerini  (en) (sin amina), en la que el isonitrilo reacciona directamente con el grupo carbonilo. Además, esta reacción puede competir con la reacción de Ugi y convertirse en una causa de impurezas.

Variaciones

El uso de compuestos en una reacción bifuncional (¿o 2 funciones?) Aumenta la diversidad de los productos obtenidos. De esta forma, varias combinaciones dan lugar a productos con interesantes estructuras químicas. La reacción de Ugi se utilizó en combinación con una reacción de Diels-Alder intramolecular en una síntesis? proceso ? en varias etapas alargadas. Una de las reacciones resultantes (¿o reacciones adecuadas?) Es la de Ugi-Smiles con el componente de ácido carboxílico que se reemplaza por un fenol. En esta reacción, el reordenamiento de Mumm es reemplazado por el de Smiles. ¿Otra combinación con un tratamiento diferente? es el que tiene la reacción de Buchwald-Hartwig. ¿En el de Ugi-Heck un emparejamiento? Diablos arilo ocurre en la segunda etapa.

Aplicaciones

La reacción de Ugi es una de las primeras reacciones químicas que se utilizará explícitamente para el desarrollo de bibliotecas químicas . Estas son configuraciones de compuestos que se pueden probar repetidamente. Utilizando principios de química combinatoria , la reacción de Ugi permite sintetizar una gran cantidad de compuestos en una sola reacción, mediante la combinación de una variedad de cetonas (o aldehídos), aminas, isocianuros y ácidos carboxílicos. Estas bibliotecas químicas se pueden utilizar con enzimas u organismos vivos para sintetizar nuevas sustancias farmacéuticas .

Por tanto, la reacción de Ugi puede dar, en combinación con la reacción de Heck , isoquinolina . También puede producir indinavir de la marca Crixivan. También puede conducir a la fabricación de anestésicos como lidocaína y bupivacaína .

En octubre 2020, los investigadores están analizando varias series de reacciones Ugi como parte de la búsqueda de tratamientos para COVID-19 .

Notas y referencias

  1. (de) Ugi I, Meyr R, Fetzer U, Steinbrückner C, “  Versuche mit Isonitrilen  ” , Angew. Chem. , vol.  71, n o  11,1959, p.  386 ( DOI  10.1002 / angel.19590711110 )
  2. (de) Ugi I, Steinbrückner C, “  Über ein neues Kondensations-Prinzip  ” , Angew. Chem. , vol.  72, sin huesos  7-8,1960, p.  267–268 ( DOI  10.1002 / ange.19600720709 )
  3. (en) Ugi, I., "  La adición α de iones y aniones de imonio a isocianuros acompañados de reacciones secundarias  " , Angewandte Chemie International Edition en inglés , vol.  1, n o  1,1962, p.  8-21 ( DOI  10.1002 / anie.196200081 )
  4. (en) Boltjes A, Liu M, Liu H, Dömling A, "  Ugi Multicomponent Reaction  " , Org. Synth. , vol.  94,2017, p.  54–65 ( DOI  10.15227 / orgsyn.094.0054 , leer en línea )
  5. (en) Ugi I, Lohberger S, Karl R, Comprehensive Organic Synthesis , vol.  2, Oxford, Pérgamo,1991, 1083–1109  pág. ( ISBN  0-08-040593-2 ) , "Las reacciones de Passerini y Ugi"
  6. (en) Ugi I, Werner B Dömling A, "  La química de los isocianuros, sus reacciones de componentes múltiples y sus bibliotecas  " , Moléculas , vol.  8,2003, p.  53–66 ( DOI  10.3390 / 80100053 , S2CID  53949436 , leer en línea )
  7. (en) Banfi L, R Riva, Organic Reactions , vol.  65 años, Wiley,2005( ISBN  0-471-68260-8 ) , "La reacción de Passerini")
  8. (in) Tempest PA, "  Avances recientes en la generación de heterociclo usando la reacción de condensación Ugi de múltiples componentes eficiente  " , Current Opinion in Drug Discovery & Development , vol.  8, n o  6,noviembre 2005, p.  776–88 ( PMID  16312152 )
  9. (in) Ugi I Heck S, "  Las reacciones multicomponente y sus bibliotecas para la química natural y preparativa  " , Química combinatoria y detección de alto rendimiento , vol.  4, n o  1,Febrero de 2001, p.  1–34 ( PMID  11281825 , DOI  10.2174 / 1386207013331291 )
  10. (in) Bienayme H Hulme C Oddon G, Schmitt P, "  Maximización de la eficiencia sintética: las transformaciones de múltiples componentes abren el camino  " , Química , vol.  6, n o  18,Septiembre de 2000, p.  3321–9 ( PMID  11039522 , DOI  10.1002 / 1521-3765 (20000915) 6:18 <3321 :: AID-CHEM3321> 3.0.CO; 2-A )
  11. (en) Dömling A Ugi I, "  Reacciones multicomponente con isocianuros  " , Angewandte Chemie , vol.  39, n o  18,Septiembre de 2000, p.  3168–3210 ( PMID  11028061 , DOI  10.1002 / 1521-3773 (20000915) 39:18 <3168 :: AID-ANIE3168> 3.0.CO; 2-U )
  12. (en) Wang Q, Wang DX, MX Wang, Zhu J, "  Aún sin conquistar: reacciones enantioselectivas de Ugi y Passerini multicomponente  " , Cuentas de la investigación química , vol.  51, n o  5,Mayo de 2018, p.  1290-1300 ( PMID  29708723 , DOI  10.1021 / acs.accounts.8b00105 )
  13. (en) Zhang J, Yu P, Li SY, Sun H, Cheung SH, Wang JJ, KN Houk, Tan B, "  Reacción Ugi de cuatro componentes catalizada por ácido fosfórico asimétrico  " , Science , vol.  361, n o  6407,septiembre 2018, eaas8707 ( PMID  30213886 , DOI  10.1126 / science.aas8707 )
  14. (en) Dinamarca SE, Fan Y, "  Adiciones catalíticas, enantioselectivas de alfa isocianuros de reacciones catalizadas por base de Lewis desviación de Passerini  " , The Journal of Organic Chemistry , vol.  70, n o  24,noviembre 2005, p.  9667–76 ( PMID  16292793 , DOI  10.1021 / jo050549m )
  15. (en) Xiang Z, Luo T, Lu K, Cui J, Shi X, R Fathi, Chen J, Yang Z, "  Síntesis concisa de isoquinolina a través de las reacciones Ugi y Heck  " , Organic Letters , vol.  6, n o  18,Septiembre de 2004, p.  3155–8 ( PMID  15330611 , DOI  10.1021 / ol048791n )
  16. (in) Rossen K Pye PJ DiMichele LM RP Volante, Reider PJ, "  Un enfoque de hidrogenación asimétrica eficiente para la síntesis del intermedio de piperazina Crixivan  " , Tetrahedron Letters , vol.  39, n o  38,1998, p.  6823–6826 ( DOI  10.1016 / S0040-4039 (98) 01484-1 )
  17. (en) "  Covid Moonshot Sprint 4  " ,20 octubre 2020