| Irinotecan | |
| Identificación | |
|---|---|
| Nombre IUPAC |
( S ) -4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi- 3,14-dioxo1 H pirano [1,4'bipiperidine] -1'-carboxilato de etilo [3 '4' : 6.7] -indolizino [1,2-b] quinolin- 9-ilo |
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100,219,260 |
| Código ATC | L01 |
| DrugBank | APRD00579 |
| PubChem | 3750 |
| Sonrisas |
CC [C @] 3 (O) C = 4C = C5c6nc7ccc (OC (= O) N1CCC (CC1) N2CCCCC2) cc7c (CC) c6CN5C (= O) C = 4COC3 = O , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C33H38N4O6 / c1-3-22-23-16-21 (43-32 (40) 36-14-10-20 (11-15-36) 35-12-6-5- 7-13-35) 8-9-27 (23) 34-29-24 (22) 18-37-28 (29) 17-26-25 (30 (37) 38) 19-42-31 (39) 33 (26,41) 4-2 / h8-9,16-17,20,41H, 3-7,10-15,18-19H2,1-2H3 / t33- / m0 / s1 |
| Propiedades químicas | |
| Fórmula bruta |
C 33 H 38 N 4 O 6 [Isómeros] |
| Masa molar | 586.678 ± 0.0317 g / mol C 67.56%, H 6.53%, N 9.55%, O 16.36%, |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | N / A |
| Metabolismo | hepático |
| Vida media de elimin. | 6 a 12 horas |
| Excreción | |
| Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
El irinotecán (Campto) es un fármaco contra el cáncer que se utiliza en el tratamiento del cáncer colorrectal .
El irinotecán es un profármaco cuyo metabolito activo inhibe la topoisomerasa 1 induciendo roturas del ADN preferiblemente en células cancerosas.
La primera autorización de comercialización se obtuvo en Francia en 1995.
Como parte de un gran programa patrocinado por el Instituto Nacional Estadounidense del Cáncer sobre productos de origen natural, en 1958 ME Wall en asociación con Jonathan Hartwel identifica in vitro la acción anticancerígena de un extracto alcohólico de hojas obtenidas de un árbol utilizado en la medicina tradicional china: Camptotheca acuminata . La identificación de la fracción activa de la planta por MC Wani permite el aislamiento de un alcaloide con actividad anticancerosa llamado camptotecina .
Se llevaron a cabo estudios preclínicos con camptotecina en ratones que demostraron actividad biológica en modelos de leucemia. Los primeros estudios clínicos se iniciaron y luego se interrumpieron a principios de la década de 1970 debido a una toxicidad excesiva. Sólo cuando se identificó la diana molecular de la camptotecina en 1985 ( topoisomerasa 1) se reavivó el interés por esta familia de compuestos. Se han sintetizado nuevas moléculas análogas como topotecan e irinotecan (CPT-11). Este último compuesto es el resultado de colaboraciones de investigación entre la empresa japonesa Yakult Honsha Co. y la Universidad Showa con sede en Tokio. Una alianza entre Yakult Honsha Co. y Daiichi Pharmaceutical permitió entonces el desarrollo de la molécula y obtuvo su autorización de comercialización en Japón (1994), Francia (1995) y Estados Unidos (1996).
Desde la introducción del 5-fluorouracilo en 1957, la llegada a mediados de la década de 1990 del irinotecán y el oxaliplatino ha aumentado la eficacia de la quimioterapia en esta indicación.
Primera linea de tratamientoIrinotecán está indicado en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) / ácido folínico , bevacizumab , cetuximab (si el tumor no ha mutado el estado de KRAS) o capecitabina .
Segunda línea de tratamientoEl irinotecán está indicado como monoterapia tras el fracaso del tratamiento con 5-FU / ácido folínico.
El irinotecán también se puede utilizar en combinación con 5-FU y oxaliplatino (protocolo FOLFIRINOX , FOLFOXIRI) y con 5-FU / ácido folínico (protocolo FOLFIRI ).
Según CercleFinance.com , el 17 de junio de 2020, “ Ipsen anuncia que ha obtenido la designación“ Fast Track ”de la FDA para el irinotecán liposomal (ONIVYDE) como tratamiento combinado de primera línea para el cáncer de páncreas metastásico. " .
El irinotecán es un profármaco activado por la carboxilesterasa preferentemente en el tejido tumoral a un metabolito activo, SN-38 que inhibe la topoisomerasa 1. La inhibición de la topoisomerasa I provoca roturas del ADN monocatenario que bloquean la replicación del ADN.
El irinotecán tiene más propiedades solubles en agua que el SN-38, su metabolito activo lo hace fácilmente utilizable por vía intravenosa.
Existe una amplia variabilidad interindividual en las concentraciones del metabolito activo SN-38 y el patrón de eliminación es bifásico o trifásico. Esta variabilidad depende en parte del polimorfismo de UGTA1.
El metabolito activo SN-38 se inactiva por glucuronidación por la uridina difosfato glucoronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) y se elimina por excreción biliar y renal. El aclaramiento renal de eliminación se reduce en un 40% en pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el límite superior de la normalidad.
Se han desarrollado modelos de cronoterapia basados en estudios en animales que sugieren una administración nocturna preferencial, esta última reduce los efectos indeseables asociados y conduce a una mejor eficacia terapéutica, en particular en humanos. Se involucran varios parámetros como el sexo y la expresión de ciertos genes ligados al reloj interno.
El irinotecán puede causar náuseas / vómitos, diarrea aguda o tardía y neutropenia . La molécula es alopeciante y puede causar un síndrome de tipo colinérgico que cede bajo atropina. La diarrea asociada con irinotecán es grave y clínicamente significativa, y a veces provoca una deshidratación grave que requiere hospitalización o ingreso en una unidad de cuidados intensivos. Esta diarrea severa está asociada con la composición de la microbiota intestinal . De hecho, aunque se administra por vía intravenosa, el metabolito activo del irinotecán (que se llama más simplemente: "SN-38") es metabolizado por el hígado por glucuronidación y luego eliminado a través de la bilis. Una vez en los intestinos, el SN-38 conjugado con glucurónido puede ser absorbido por β-glucuronidasas bacterianas en la flora intestinal que separan la molécula de glucosa del SN-38. Por tanto, SN-38 está nuevamente en forma activa y puede, entonces, inducir su actividad citotóxica sobre los enterocitos causando, luego, diarrea severa. Más recientemente (2008), se demostró que la administración de irinotecán modifica la microbiota intestinal aumentando así el nivel de bacterias productoras de β-glucuronidasas (E. coli, Staphylococcus spp., Clostridium spp) que, por ejemplo, es el vínculo causal, como el aumenta la toxicidad intestinal del irinotecán. Por tanto, las perspectivas de esta investigación se centran en el descubrimiento de inhibidores de la β-glucuronidasa , así como en el uso de estas enzimas como biomarcadores de la toxicidad intestinal del irinotecán.
- En combinación con 5-fluorouracilo / ácido folínico: ensayo de fase III
- En combinación con cetuximab: EMR 62202013
- En combinación con cetuximab tras el fracaso del tratamiento citotóxico basado en irinotecán: Estudio EMR 62202007 e IMCL CP02 9923.
- En combinación con bevacizumab: estudio AVF2107g
- En combinación con capecitabina: estudio de fase III (CAIRO)
Dos ensayos de fase III mostraron que, frente a la atención de apoyo o frente a la infusión de 5-FU, aumentaron la mediana de supervivencia (9,2 frente a 6,5 meses) y (10,8 frente a 8,5 meses), así como los porcentajes de supervivencia. 45% vs 32%) con la preservación asociada de la calidad de vida.