Dopamina beta-hidroxilasa

La dopamina beta-hidroxilasa ( DBH ), también conocida como dopamina beta-monooxigenasa es una enzima ( EC 1.14.17.1 ), que en los seres humanos está codificada por el gen DBH . La dopamina beta-hidroxilasa cataliza la reacción química :

La dopamina se convierte en noradrenalina por la dopamina, la enzima β-hidroxilasa. El ácido ascórbico actúa como cofactor.

Los tres sustratos de esta enzima son 3,4-dihydroxyphenethylamine , ascorbato , y O 2 , mientras que los tres productos son norepinefrina , deshidroascorbato , y H 2 O .

El DBH es una proteína de 290 kDa de peso que contiene cobre oxigenasa compuesta de cuatro subunidades idénticas, y su actividad requiere ascorbato como cofactor .

Es la única enzima involucrada en la síntesis de pequeñas moléculas de neurotransmisores que se une a la membrana, lo que convierte a la noradrenalina en el único transmisor conocido que se sintetiza en el interior de las vesículas. Se expresa en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas del sistema nervioso central y periférico, así como en las células cromafines de la médula suprarrenal.

Según las observaciones de lo que sucede cuando no hay sustrato u oxígeno, los siguientes pasos parecen constituir la reacción de hidroxilación.

En ausencia de oxígeno, la dopamina u otros sustratos de la enzima y la mezcla de enzima reducida produjeron ascorbato y deshidroascorbato. La exposición de la reducción de la enzima al oxígeno y la dopamina da como resultado la oxidación de la enzima y la formación de norepinefrina y la recaptación de agua, y este paso no requiere ascorbato.

Aunque los detalles del mecanismo de DBH aún no se han confirmado, DHP es el homólogo de otra enzima, la peptidilglicina α-hidroxilación monooxigenasa (PHM). Debido a que DBH y PHM comparten las mismas estructuras, es posible modelar el mecanismo DHP en base a lo que se conoce sobre el mecanismo PHM.

Especificidad del sustrato

La dopamina beta hidroxilasa cataliza la hidroxilación no solo de la dopamina, sino también de otros derivados de feniletilamina cuando están disponibles. El requisito mínimo parece ser un anillo de benceno con uno o dos carbonos de cadena lateral que terminan en un grupo amino.

Significación clínica

El DBH contribuye principalmente a la acción de las catecolaminas y al rastro de amina de la biosíntesis. También participa en el metabolismo de xenobióticos relacionados con estas sustancias, por ejemplo, la enzima DBH humana cataliza la beta-hidroxilación de anfetamina y para-hidroxianfetamina, la producción de noradrenalina y para-hidroxinorefedrina respectivamente.

El DHP ha sido implicado como un factor correlativo en condiciones asociadas con la toma de decisiones y dependencia de drogas , por ejemplo, alcoholismo y tabaquismo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad , esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer . La DHP inadecuada se denomina deficiencia de dopamina beta hidroxilasa.

Estructura

Debido a que es difícil obtener estabilidad cristalina a partir de la dopamina beta hidroxilasa, su estructura cristalina aún no se ha resuelto. Sin embargo, está disponible una homología de modelo basada en la secuencia primaria y la comparación de los PHM.

Referencias

  1. (En) RA Rush y LB Geffen , "  dopamina beta-hidroxilasa en la salud y la enfermedad  " , revisiones críticas en ciencias de laboratorio clínico , vol.  12, n o  3,1980, p.  241–77 ( PMID  6998654 , DOI  10.3109 / 10408368009108731 )
  2. (en) S. Kaufman , "  El mecanismo de acción de la dopamina beta-hidroxilasa.  " , Avances en Química , vol.  77, capítulo 73,1968, p.  172-176 ( DOI  10.1021 / ba-1968-0077.ch073 )
  3. "  Un estudio de resonancia paramagnética de electrones de 3,4-dihidroxifeniletilamina beta-hidroxilasa  ", The Journal of Biological Chemistry , vol.  241, n o  10,Mayo de 1966, p.  2256–9 ( PMID  4287853 )
  4. “  Nuevos conocimientos sobre las monooxigenasas de cobre y la amidación de péptidos: estructura, mecanismo y función  ”, Cellular and Molecular Life Sciences , vol.  57, sin huesos  8-9,agosto 2000, p.  1236–59 ( PMID  11028916 , DOI  10.1007 / pl00000763 )
  5. (in) Glennon RA (sección sobre agentes relacionados con la anfetamina estimulantes de fenilisopropilamina), Principios de química medicinal de Foye , Filadelfia, EE. UU., Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins,2013, 1520  p. ( ISBN  978-1-60913-345-0 , leer en línea )

    “El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetaminas está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de anfetamina por DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina. "

  6. Taylor KB, “  Dopamina-beta-hidroxilasa. Curso estereoquímico de la reacción  ”, J. Biol. Chem. , vol.  249, n o  2Enero de 1974, p.  454–458 ( PMID  4809526 , leído en línea , consultado el 6 de noviembre de 2014 ) :

    La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-R y la producción de 1-norefedrina, (2S, 1R) -2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de d-anfetamina. "
  7. "  Dopamina-β-hidroxilasa de suero humano. Relación con la hipertensión y la actividad simpática  ”, Circ. Res. , vol.  32, n o  5,Mayo de 1973, p.  594–599 ( PMID  4713201 , DOI  10.1161 / 01.RES.32.5.594 ) :

    “Los sujetos con niveles excepcionalmente bajos de actividad de la dopamina-β-hidroxilasa en suero mostraron una función cardiovascular normal y una β-hidroxilación normal de un sustrato sintético administrado, la hidroxianfetamina. "
  8. “  El polimorfismo funcional del gen de la dopamina β-hidroxilasa se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos inducidos por disulfiram en pacientes dependientes del alcohol  ”, Journal of Clinical Psychopharmacology , vol.  32, n o  4,Agosto 2012, p.  578–80 ( PMID  22760354 , DOI  10.1097 / jcp.0b013e31825ddbe6 )
  9. “  Asociación entre el polimorfismo de la dopamina beta hidroxilasa rs5320 y el comportamiento del tabaquismo en ancianos japoneses  ”, Journal of Human Genetics , vol.  57, n o  6,junio 2012, p.  385–90 ( PMID  22513716 , DOI  10.1038 / jhg.2012.40 )
  10. "  Análisis de polimorfismos en el gen de la dopamina beta hidroxilasa: asociación con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños indios  ", Indian Pediatrics , vol.  42, n o  2Febrero de 2005, p.  123–9 ( PMID  15767706 )
  11. “  Análisis de vinculación de la actividad plasmática de la dopamina β-hidroxilasa en familias de pacientes con esquizofrenia  ”, Human Genetics , vol.  130, n o  5,noviembre 2011, p.  635–43 ( PMID  21509519 , DOI  10.1007 / s00439-011-0989-6 )
  12. “  El polimorfismo de la dopamina β-hidroxilasa -1021C / T está asociado con el riesgo de enfermedad de Alzheimer en el Proyecto Epistasis  ”, BMC Medical Genetics , vol.  11, n o  161,2010, p.  162 ( PMID  21070631 , DOI  10.1186 / 1471-2350-11-162 )
  13. “  estructural de la dopamina β-hidroxilasa, un fármaco diana para rasgos complejos y significado funcional de los polimorfismos exónicos de un solo nucleótido  ”, PLOS ONE , vol.  6, n o  10,2011, e26509 ( PMID  22028891 , PMCID  3197665 , DOI  10.1371 / journal.pone.0026509 )