Daxx

Daxx , proteína 6 asociada al dominio de muerte , es una proteína identificada por primera vez en 1997 por Yang et al. del Departamento de Biología del Instituto de Tecnología de Massachusetts en los Estados Unidos en la revista Science . Se dieron cuenta de que Daxx estaba interactuando con FasR y su dominio de la muerte . En esta investigación, el gen se clonó a partir del ratón. Hoy sabemos que es una proteína presente en varios mamíferos, incluidos los humanos. Su gen es DAXX ubicado en el cromosoma 6 humano .

Descripción

• La proteína Daxx (o BING 2) es una molécula que contiene 740 aminoácidos . Contiene una secuencia de localización nuclear (NSL). Su síntesis tiene lugar en el citoplasma , pero se reubica rápidamente en el núcleo por transporte nuclear. La concentración de Daxx en el núcleo es mayor que en el citoplasma. Se localiza a nivel de la matriz nuclear con los cuerpos nucleares de la LMP (leucemia promielocítica). La exportina es una de las proteínas que le ayuda a salir del núcleo durante determinadas señales (estrés oxidativo).

• Su estructura rica en ácido glutámico le confiere una propiedad ácida con un pI de 4,9. El gen Daxx contiene 8 exones , el primero de los cuales no codifica. La fluorescencia de hibridación in situ y el uso de células híbridas somáticas han identificado el gen Daxx humano en el cromosoma 6 en la región p21.3. Es una región que contiene los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad y genes involucrados en enfermedades autoinmunes . Dos sitios principales de fosforilación (Lys 630 y 631) están involucrados en el fenómeno de sumoilación .

Deberes principales

Apoptosis

• La primera función descubierta para la proteína Daxx es inducir la vía de apoptosis por la proteína FasR a nivel del citoplasma. Se ha demostrado que su sobreexpresión potencia la apoptosis inducida por Fas y activa JNK (c-Jun-N-terminal quinasa). Daxx está calificado como una proteína proapoptótica y se encuentra aguas abajo de Fas. Es su región C-terminal la que interactúa con el dominio de muerte de Fas (DD). Además, no está fijo en la misma región que FADD. Daxx activa un carril diferente al de FADD, pero los dos funcionan juntos.

• La vía FADD implica un proceso dependiente de caspasas más rápido . La vía Daxx activa una vía más lenta que no interviene directamente sobre las caspasas. En ausencia de FADD en las líneas celulares, Daxx no puede compensar esta falta. Se ha demostrado que Daxx interactúa directamente con la proteína quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) antes de activar la proteína JNK.

• La proteína nuclear Hsp27 , en su forma dimérica fosforilada, previene la formación del complejo Daxx-ASK1 en el citoplasma. En su ausencia, Fas no puede activar el camino de Daxx. Hsp27 se adhiere a Daxx, evitando que salga del núcleo hacia el citoplasma.

• Daxx y ASK1 intervienen a nivel de JNK (c-Jun N-Terminal quinasa). Este último también participa en la regulación de la proliferación celular. Su activación conduce a la inhibición de la proteína Bcl-2 que es un inhibidor de la apoptosis. Bcl-2 bloquea en particular la actividad de la proteína Bax . Este levantamiento de la inhibición permite la formación de poros en las mitocondrias y promueve la liberación del citocromo c . El citocromo c es una molécula muy tóxica para la célula. Cuando se une a la proteína Apaf, se produce una proteólisis de la caspasa iniciadora 8. La vía de la caspasa se desencadena y conduce a la fragmentación del ADN y , finalmente, a la muerte celular por apoptosis . La activación de JNK no es un paso esencial en la inducción de la muerte celular programada por Fas. [1] Su inhibición tiene poco efecto sobre la apoptosis (vía FADD presente).

Regulación de la transcripción

• Por la presencia de una secuencia de localización nuclear (NSL), Daxx interactúa en el núcleo. La sobreexpresión de la proteína MSP58 provoca su secuestro allí. Esta consecuencia conduce a un aumento en la represión de la transcripción de genes .

• La proteína Daxx, en asociación con la proteína DMAP1, permite la represión de la expresión del receptor de glucocorticoides en el núcleo. Su unión con factores de transcripción lo convierte en un correpresor de transcripción. Inhibe la expresión de ciertos genes. Este es el caso, entre otros, de Pax3, ETS1 , E2F1 y p53 . Daxx también regularía la transcripción de genes implicados en la cascada de activación de caspasa .

Otras funciones

• Se reconoce que Daxx puede unirse a ASV integrasa, una proteína presente en ASV ( virus del sarcoma aviar ). Esta asociación suprime la replicación viral . Actúa de forma similar con la proteína viral pp71. Por tanto, Daxx juega un papel en la defensa celular contra infecciones virales. Mantendría la estabilidad del genoma frente a la integración extrínseca en el ADN celular.

• Se ha demostrado que Daxx interactúa con ciertas proteínas, incluida la histona deactilasa II y la proteína DEK asociada a la cromatina. Participaría en la estructura de la cromatina y explicaría en parte su capacidad para suprimir la transcripción .

Patologías asociadas

• La peptidil-prolil isomerasa Pin 1 se sobreexpresa en gliomas malignos humanos (tumores en el sistema nervioso). A una concentración normal, Pin 1 provoca la supervivencia celular al proteger la célula contra la respuesta apoptótica mediada por Daxx. La sobreexpresión de Pin 1 inhibe la acción celular de Daxx a nivel de apoptosis . Fosforila una región de Daxx y provoca su rápida degradación a través de la vía ubiquitina - proteasoma .

• Daxx podría ser una nueva estrategia terapéutica y tratar ciertos cánceres relacionados con una mutación de FADD. La infección con el virus rM51R-M induciría una mayor respuesta apoptótica a través de la vía Daxx. Los datos mostraron que a pesar de la ausencia de FADD, las células lograron causar su propia muerte celular. Este virus podría ser una ventaja en un tratamiento que combine varias técnicas, incluidos los medicamentos quimioterapéuticos. La teoría de que la vía Daxx no puede activarse en ausencia de FADD puede cuestionarse.

• Se ha descubierto que una proteína protege contra la apoptosis inducida por Daxx y ASK1. Es el DJ-1 el que permite el secuestro de Daxx en el núcleo e impide su acción en el citoplasma con ASK1. Durante una mutación encontrada en la enfermedad de Parkinson , DJ1 ya no puede interactuar con Daxx o proteger la célula del complejo Daxx-ASK1. Esto promueve la apopotosis de las neuronas dopaminérgicas.

Datos interesantes

• Es posible afirmar que Daxx es una proteína multifuncional que interactúa y regula varias proteínas nucleares y citoplasmáticas tanto a nivel de transcripción como de apoptosis . Su activación no es inducida solo por la vía de FasR . También sería sensible a los rayos UV , a la estimulación por TGF- beta, a la ausencia de glucosa o al estrés oxidativo .

• La participación de Daxx en la vía apoptótica inducida por Fas no está universalmente aceptada. Puede observarse un aumento de la apoptosis en embriones de ratón tras la invalidación de la actividad de Daxx. Además, la alteración del gen Daxx en ratones ha mostrado muerte temprana en el embrión y apoptosis extensa. Esto trae la posibilidad de que Daxx pueda desempeñar un papel antiapoptótico (supervivencia celular) durante el desarrollo embrionario.

Notas y referencias

1. proteína asociada a la muerte 6; Daxx, OMIM
2. Akihide Ryo, Un papel supresor de la prolil-isomerasa PIN1 en la apoptosis celular mediada por la proteína Daxx asociada a la muerte, JBC online
3. Julie Desbarats et al,. Muerte Fas-Más allá de: un papel regenerativo para Fas en el sistema nervioso, la apoptosis , vol. 8, no 6, 2003, pág.  551-562
4. Croxton et al., Daxx reprime la expresión de un subconjunto de genes antiapoptóticos Regulado por Nuclear Factor-B, la investigación del cáncer
5. Yuko Murakami et al., Expresión Ets-1 dependiente de factor de crecimiento endotelial vascular receptores se activa por asociado-Latencia antígeno nuclear de Herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi mediante la interacción con Daxx , JCB línea
6. Dominique Labie et al., Múltiples facetas del gen ATRX: desde α-talasemia con retraso mental hasta síndromes mieloproliferativos , John Libbey Eurotext
7. Ryuta Muromoto et al., Sumoilación de represión Daxx Regula IFN-crecimiento inducido de linfocitos B y la hormona mediada por el receptor de transactivación , The Journal of Immunology
8. Jang Luna-Sol et al., Modificación de Daxx por pequeño ubiquitina relacionada modificador-1 , BBRC, 295 (2002), p.  495-500
9. RA Knight, Daxx es necesario para la muerte celular inducida por estrés y la activación de JNK , Nature
10. J. Charrette, Steve, et al., Inhibición de Daxx-apoptosis mediada por proteína de choque térmico 27 , Pubmed
11. Young-Gyu KO et al., La quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis controla la función proapoptótica de la proteína asociada a la muerte (Daxx) en el citoplasma , Jbc Online
12. Jin-zhong Chen et al., DAXX interactúa con la integrasa del fago ΦC31 e inhibe la recombinación , Pubmed online
13. F. GADDY, Daniel y DOUGLAS S. Lyles, El virus de la estomatitis vesicular oncolítica induce la apoptosis a través de la señalización a través de PKR, Fas y Daxx , Pubmed online