Las células madre neurales son cepas celulares , multipotentes y capaces de autorrenovarse, cuyo potencial de diferenciación está restringido a los tipos de células neurales, que incluyen:
Durante la embriogénesis , estas células madre neurales se encuentran en el área ventricular del tubo neural .
Generan todos los tipos de células que necesita el sistema nervioso central (excepto la microglía ), a través de un proceso llamado neurogénesis .
A diferencia de lo que se pensaba al principio del XX ° siglo, la neurogénesis no se produce sólo durante el desarrollo embrionario y la adolescencia, pero sigue evolucionando fisiológicamente durante la vida adulta. Un receptor nuclear huérfano , "TLX" juega un papel en la persistencia y proliferación de células madre neurales adultas reprimiendo su diferenciación a un fenotipo glial.
En los mamíferos, se sabe que solo dos regiones del cerebro mantienen las células madre neurales adultas:
En ratas de laboratorio , los estudios han demostrado el papel de estas células madre neurales en ciertos procesos de memoria , depresión y olfato (memorización de olores).
También se cree que hay células madre neurales en el sistema nervioso periférico adulto.
Muchas esperanzas médicas se basan en la presencia de células madre neurales en las líneas gliales y neuronales en adultos, en particular la de combatir enfermedades neurodegenerativas ( enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson ) o la de facilitar la regeneración neuronal después de una lesión ( lesión neurológica o isquemia). ).
Las células madre neurales se estudian principalmente in vitro , utilizando un sistema de cultivo llamado prueba de neuroesfera que fue desarrollado por Reynolds y Weiss. Las células se extraen de una zona potencialmente neurogénica (o se purifican usando marcadores de superficie o modificaciones genéticas) y se colocan en cultivo en presencia de factores de crecimiento (por ejemplo, EGF, FGF). Las células luego forman:
Las neuroesferas formadas consisten en poblaciones heterogéneas, que incluyen células madre neurales que se dividen lentamente (1 a 5%) y una gran mayoría de células progenitoras que se dividen rápidamente y que son positivas para nestina. El número total de estos progenitores (que se dividen lenta y rápidamente) determina el tamaño de las neuroesferas. Por tanto, una disparidad en el tamaño de las esferas entre dos poblaciones de diferentes orígenes puede reflejar diferencias en las características de proliferación, supervivencia y / o diferenciación. Por ejemplo, la deleción de la integrina β1 no previene la formación de neuroesferas pero reduce significativamente su tamaño: de hecho, la ausencia de integrina β1 aumenta la muerte celular y disminuye la proliferación.
Las propiedades de autorrenovación y multipotencia de las células madre neurales han sido definidas principalmente por este sistema de neuroesferas:
Sin embargo, esta caracterización in vitro tiene limitaciones y es mucho más difícil demostrar la cepa celular in vivo .
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) son factores de crecimiento para las células madre y progenitoras in vitro , pero se necesitan otros factores sintetizados por las células madre y progenitoras en cultivo para la expansión.
Todo el sistema nervioso se deriva del neuroectodermo, una de las capas embrionarias que se especifica durante la neurulación. Forma un neuroepitelio pseudoestratificado que rodea los futuros ventrículos cerebrales cuando se cierra el tubo neural . Las células madre neurales se encuentran en la base de este folleto, en el borde de los ventrículos. Comienzan a tener actividad neurogénica muy temprano, alrededor de E9-10 (día de desarrollo embrionario) en ratones, y adquieren propiedades de la glía radial : están en contacto con las superficies apical y ventricular pero su cuerpo celular permanece en la zona del ventrículo que limita los ventrículos. . A medida que la corteza se engrosa, la extensión apical se alarga y le da a la célula esta morfología polarizada radial. La glía radial se caracteriza por la expresión de varios marcadores moleculares, algunos de los cuales son específicos del linaje glial ( por ejemplo: GLAST, BLBP, Nestin, Vimentin, RC1 RC2 y, a veces, incluso GFAP). Es cuando las células neuroepiteliales se transforman en glía radial que se vuelven neurogénicas y pasan de la división simétrica proliferativa a la división asimétrica neurogénica. Las células de la glía radial generan la mayoría de las células neuronales y gliales en el sistema nervioso central.
Una de las peculiaridades de la división neurogénica es la migración nuclear intercinética . El cuerpo celular de la célula se mueve a lo largo de la extensión radial según la fase del ciclo celular. Las razones de este fenómeno aún no se conocen, pero podrían estar relacionadas con la regulación de la exposición a factores de diferenciación o proliferación (p. Ej., Vía Notch) o con la optimización del espacio en la zona ventricular.
La glía radial puede generar directamente células diferenciadas destinadas a convertirse en neuronas: neuroblastos. Estos neuroblastos migran a lo largo de la extensión radial de la célula que los generó. Luego llenarán la corteza al diferenciarse en una neurona posmitótica. La glía radial también puede generar un precursor proliferativo intermedio que se diferenciará en neuronas después de varios ciclos de división rápida, aumentando así el número de neuronas generadas.
Toda la actividad neurogénica está estrictamente controlada para generar el número correcto de neuronas. La actividad neurogénica y luego gliogénica se regularía en función del tiempo y el espacio para generar el tipo correcto de neurona en el lugar correcto. Este control se llevaría a cabo mediante actividades morfogénicas y programas transcripcionales específicos de cada parte del cerebro y la médula espinal. Una de las preguntas aún sin respuesta es saber si cada glía radial tiene la posibilidad de generar todas las diversas poblaciones gliales y neuronales o si existen diferentes poblaciones de glía radial con un potencial limitado cada una.
Ya en 1960 , la formación de nuevas neuronas en parte del hipocampo se sospechaba durante la vida posnatal y en adultos jóvenes , en particular por Altman y Das en 1965. Alrededor de 1970 , André Gernez y sus colaboradores afirmaron que la neurogénesis continúa existiendo después nacimiento . Sin embargo, no se aprovechó la importancia de estos resultados y el tema siguió siendo controvertido durante casi veinte años.
En 1989 , el equipo de Sally Temple describió la existencia de progenitores multipotentes capaces de autorrenovarse en la zona subventricular del cerebro de los ratones. En 1992 , Reynolds y Weiss fueron los primeros en aislar células madre y progenitoras neurales de una disección "burda" del cuerpo estriado , que contiene la región subventricular , de cerebros de ratones adultos. En el mismo año, el equipo de Constance Cepko y Evan Y. Snyder fueron los primeros en aislar células multipotentes del cerebelo de ratones, transfectarlas con el oncogén v-myc y reimplantarlas en un cerebro recién nacido. Su trabajo allanó el camino para la posibilidad de generar nuevas células neuronales en el cerebro a partir de células madre. En 1998 , Elizabeth Gould de la Universidad de Princeton demostró neurogénesis en una parte específica del hipocampo de mono adulto. Este mismo fenómeno es observado por el equipo de Freg Gage del Instituto Salk en California en humanos . Desde entonces, se han aislado células madre y progenitoras de otras regiones del sistema nervioso central, incluida la médula espinal , en varias especies, incluidos los humanos.