Amyline

Amyline
Imagen ilustrativa del artículo Amyline
Principales características
Nombre aprobado polipéptido amiloide de los islotes
Sinónimos IAPP
Función receptor de hormonas
Homo sapiens
Lugar 12 ' 21.3521.38
Adelante 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq ( ARNm ) NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( proteína ) NP_000406 , NP_001316130
Juntos ENSG00000121351

La amilina, o IAPP (polipéptido amiloide de los islotes) , es una hormona peptídica de 37 aminoácidos. Es co-secretada con insulina por las células β pancreáticas en una proporción de aproximadamente 100 insulina por amilina). La amilina desempeña un papel en la regulación del azúcar en sangre al ralentizar el vaciado gástrico y promover la saciedad, evitando así picos posprandiales de azúcar en sangre.

IAPP se procesa a partir de una secuencia codificante de 89 residuos. Proamylin (proIAPP) se produce en pancreáticas beta células ( beta células ) como un 67 amino ácido pro-péptido de 7404 Dalton y se somete a post-translacional modificaciones , incluyendo la escisión de la proteasa a la amilina productos.

Regulación

Dado que la amina y la insulina son producidas por las células β pancreáticas, la función alterada de las células β (debido a la lipotoxicidad y la glucotoxicidad) afectará tanto a la producción como a la liberación de insulina y IAPP.

Funciones

La amilina juega un papel en la función endocrina del páncreas y contribuye al control glucémico. El péptido se secreta desde los islotes pancreáticos al torrente sanguíneo y es eliminado por las peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina.

La función metabólica de la amilina está bien caracterizada como inhibidor de la aparición de nutrientes [particularmente glucosa] en el plasma. Por lo tanto, funciona como un socio sinérgico de la insulina , con la que se cosecreta de las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto general es reducir la velocidad de aparición de glucosa en la sangre después de una comida; esto se logra mediante la desaceleración coordinada del vaciamiento gástrico, la inhibición de la secreción digestiva [ácido del estómago, enzimas pancreáticas y eyección de bilis] y una reducción resultante en la ingesta de alimentos. La aparición de nueva glucosa en sangre se reduce inhibiendo la secreción de la hormona gluconeogénica glucagón . Estas acciones, que se realizan principalmente a través de una parte del tronco encefálico sensible a la glucosa, la zona postrema , pueden revertirse durante la hipoglucemia. En conjunto, reducen la demanda total de insulina.

La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos ligados a la calcitonina y el péptido ligado al gen de la calcitonina .

Estructura

La forma humana de IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de cisteína 2 y 7. El terminal C amidado y el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina. IAPP puede formar fibrillas de amiloide in vitro . Durante la formación de fibrillas, las estructuras prefibrilares son extremadamente tóxicas para cultivos de células beta e insulomas. Las estructuras de fibras amiloides posteriores también parecen tener un efecto citotóxico sobre los cultivos celulares. Los estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no necesariamente la forma más tóxica de proteína / péptidos amiloides en general. Un péptido que no fibrila (segmentos 1-19 de amilina humana) es tan tóxico como el péptido completo, a diferencia del mismo segmento de amilina en ratas. La espectroscopia de RMN de estado sólido también ha demostrado que el segmento 20-29 de la amilina humana fragmenta las membranas. Las ratas y los ratones tienen seis sustituciones (tres de las cuales son sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas amiloides, pero con un efecto incompleto como lo demuestra su propensión a formar fibrillas amiloides in vitro . La amilina de rata no es tóxica para las células beta cuando se sobreexpresa en roedores transgénicos.

Historia

La IAPP fue identificada de forma independiente por dos grupos como el componente principal de los depósitos de amiloide asociados con la diabetes en 1987.

Significación clínica

ProIAPP se ha relacionado con la diabetes tipo 2 y la pérdida de células β de los islotes pancreáticos. La formación de amiloide en los islotes, iniciada por la agregación de proIAPP, puede contribuir a esta pérdida progresiva de células β de los islotes. Se cree que la proIAPP forma los primeros gránulos que permiten que la IAPP se agregue y forme un amiloide que puede conducir a la apoptosis de las células β.

La IAPP se secreta conjuntamente con la insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 da como resultado una mayor demanda de producción de insulina que da como resultado la secreción de proinsulina. ProIAPP se secreta simultáneamente, sin embargo, las enzimas que convierten estas moléculas precursoras en insulina e IAPP, respectivamente, no pueden mantenerse al día con los altos niveles de secreción, lo que finalmente conduce a la acumulación de proIAPP.

En particular, el procesamiento alterado de proIAPP que ocurre en el sitio de escisión N-terminal es un factor clave en el inicio de amiloide. La modificación postraduccional de proIAPP se produce tanto en el extremo carboxi como en el extremo amino; sin embargo, el procesamiento del extremo amino se produce más tarde en la vía de secreción . Esta podría ser una de las razones por las que es más probable que se someta a un tratamiento deficiente en condiciones en las que la secreción tiene una gran demanda. Por lo tanto, las condiciones de la diabetes tipo 2 (concentraciones elevadas de glucosa y una mayor demanda de insulina y secreción de IAPP) podrían conducir a un procesamiento N-terminal deficiente de proIAPP. La proIAPP no tratada puede servir entonces como un núcleo en el que la IAPP puede acumularse y formar amiloide.

La formación de amiloide podría ser un mediador importante de la apoptosis, o muerte celular programada, en las células β de los islotes. Inicialmente, proIAPP se agrega en vesículas secretoras dentro de la célula. ProIAPP actúa como una semilla, recolectando el IAPP maduro en las vesículas, formando un amiloide intracelular. Cuando se liberan las vesículas, el amiloide crece porque acumula aún más IAPP fuera de la célula. El efecto general es una cascada de apoptosis iniciada por la entrada de iones en las células β.

En resumen, el procesamiento N-terminal alterado de proIAPP es un factor importante que inicia la formación de amiloide y la muerte de las células β. Estos depósitos de amiloide son características patológicas del páncreas en la diabetes tipo 2. Sin embargo, todavía no está claro si la formación de amiloide está involucrada o simplemente es una consecuencia de la diabetes tipo 2. No obstante, está claro que la formación de amiloide reduce el trabajo de las células β en los pacientes. con diabetes tipo 2. Esto sugiere que la reparación del tratamiento con proIAPP podría ayudar a prevenir la muerte de las células β, lo que ofrece esperanza como posible enfoque terapéutico para la diabetes tipo 2.

Los depósitos de amiloide derivados del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP o amilina) se encuentran comúnmente en los islotes pancreáticos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o con cáncer de insulinoma . Si bien la asociación de la amilina con el desarrollo de diabetes tipo 2 se conoce desde hace algún tiempo, su papel directo como causa ha sido más difícil de establecer. Hallazgos recientes sugieren que la amilina, como el beta-amiloide relacionado (Abeta) asociado con la enfermedad de Alzheimer , puede inducir la muerte celular apoptótica en las células beta productoras de insulina , un efecto que puede ser relevante para el desarrollo.

Finalmente, un estudio proteómico de 2010 mostró que la amilina humana comparte objetivos de toxicidad comunes con el beta-amiloide , lo que demuestra que la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer comparten mecanismos de toxicidad comunes.

Receptores

Parece haber al menos tres complejos de receptores distintos a los que se une la amilina con fuerte afinidad. Los tres complejos contienen básicamente el receptor de calcitonina, más una de las tres proteínas que modifican la actividad del receptor, RAMP1, RAMP2 o RAMP3.

Artículos relacionados

Notas y referencias

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