| Maraviroc | |
| Identificación | |
|---|---|
| Nombre IUPAC | 4,4-difluoro-N - {(1 S ) -3- [3- (3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il] -1-fenilpropil} ciclohexanocarboxamida |
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100,124,927 |
| Código ATC | J05 |
| DrugBank | DB04835 |
| Sonrisas |
[H] [C @] 12CC [C @] ([H]) (CC (C1) N1C (C) = NN = C1C (C) C) N2CC [C @ H] (NC (= O) C1CCC (F ) (F) CC1) C1 = CC = CC = C1 , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C29H41F2N5O / c1-19 (2) 27-34-33-20 (3) 36 (27) 25-17-23-9-10-24 (18-25) 35 (23) 16-13-26 (21-7-5-4-6-8-21) 32-28 (37) 22-11-14-29 (30.31) 15-12-22 / h4-8.19, 22-26H, 9-18H2,1-3H3, (H, 32,37) / t23-, 24 +, 25 ?, 26- / m0 / s1 Entrada: GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBBE Estándar. InChI: InChI = 1S / C29H41F2N5O / c1-19 (2) 27-34-33-20 (3) 36 (27) 25-17-23-9-10-24 (18-25) 35 (23) 16-13-26 (21-7-5-4-6-8-21) 32-28 (37) 22-11-14-29 (30.31) 15-12-22 / h4-8.19, 22-26H, 9-18H2,1-3H3, (H, 32,37) / t23-, 24 +, 25 ?, 26- / m0 / s1 Est. InChIKey: GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N |
| Propiedades químicas | |
| Fórmula bruta |
C 29 H 41 F 2 N 5 O [Isómeros] |
| Masa molar | 513.6655 ± 0.0274 g / mol C 67.81%, H 8.05%, F 7.4%, N 13.63%, O 3.11%, |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 23% |
| Metabolismo | hepático |
| Vida media de elimin. | 4 p.m. |
| Consideraciones terapéuticas | |
| Ruta de administración | oral |
| Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
El maraviroc es un antagonista competitivo del receptor CCR5 . Se utiliza para prevenir la entrada del virus VIH-1 en sus células diana. En resumen, se une al CCR5 celular para evitar su unión a la gp120 viral, lo que evita la fusión necesaria para la entrada del virus. Se comercializa con el nombre de Selzentry y Celsentri (fuera de Estados Unidos). Está disponible en Francia desde18 de septiembre de 2007en forma de tableta de 150 mg y 300 mg con el nombre comercial de Celsentri, una marca comercial francesa registrada por Pfizer en el Instituto Nacional de Propiedad Industrial (INPI). Está incluido en la Lista I de sustancias venenosas y su prescripción está restringida a la medicina hospitalaria. La venta está reservada a la Farmacia Hospitalaria con posible retrocesión al público. Es el primer fármaco en el mercado que se dirige a un componente de la célula huésped en lugar del virus en sí. Es una buena alternativa para personas infectadas resistentes a otro tipo de moléculas. Su alto potencial antiviral y su acción prolongada sobre los receptores lo convierten en un fármaco prometedor.
En 1984, los investigadores descubrieron que el virus del VIH usaba el receptor CD4 para ingresar a su célula diana. Después de algunos experimentos, notaron que la unión del virus a este receptor no era suficiente para que el virus ingresara a la célula. Unos años más tarde, descubrieron la asociación con un correceptor (ya sea CCR5 o CXCR4). Estas dos interacciones son necesarias para la infección de la célula diana. Dado que existe una mutación natural en CCR5 en la población que protege a las personas contra la infección, las compañías farmacéuticas han investigado este objetivo. Maraviroc fue descubierto por científicos de la empresa Pfizer . Exploraron su biblioteca de moléculas en busca de un compuesto que se uniera a CCR5. Salieron con un compuesto llamado imidazopiridina (Reino Unido 107,543). Posteriormente, realizaron diversas manipulaciones de este compuesto para que sea más específico de CCR5, que tenga mejor biodisponibilidad para que la molécula se tome por vía oral y que se absorba mejor, en definitiva que sea más eficaz. Una de las moléculas que obtuvieron fue maraviroc (UK-427,857). Este compuesto tiene un peso molecular de 514 g / mol , es moderadamente lipofílico y es básico. Después de varios estudios clínicos, maraviroc fue aprobado enagosto 2007por la Federación Estadounidense de Alimentos y Medicamentos ( FDA ).
Lo que ha puesto a los antagonistas del receptor CCR5 como maraviroc en el camino es la mutación natural que se encuentra en la población caucásica. Se encuentra del 15 al 20% en el estado heterocigoto en esta población y en el 1% en el estado homocigoto . Esta mutación confiere resistencia a cepas de VIH-1 que utilizan CCR5 como correceptor. De hecho, esta mutación es una deleción de 32 nucleótidos que da como resultado una proteína CCR5 truncada que no se expresará en la superficie de las células que normalmente expresan este receptor. Por lo tanto, el estado homocigoto confiere una gran protección contra la infección incluso si pueden ocurrir ciertas excepciones. La mutación heterocigota (por otro lado) hace que la enfermedad progrese más lentamente.
Como se mencionó anteriormente, el VIH usa un correceptor para infectar células. Este correceptor puede ser de dos tipos: CCR5 o CXCR4. Son receptores de quimiocinas . Las quimiocinas son proteínas pequeñas y solubles que juegan un papel en la atracción de leucocitos en un gradiente de concentración durante la respuesta inflamatoria . Sus receptores se dividen en dos clases según la posición de las cisteínas (CC o CXC). El reconocimiento de estos receptores se realiza en el virus por una porción de la gp120 de la membrana viral llamada V3 que tiene unos 35 aminoácidos . Los virus CXCR4 se caracterizan por un aminoácido cargado positivamente en las posiciones 11 y / o 25 en este bucle V3, mientras que el virus CCR5 no. Según este bucle, el virus usa CCR5 o CXCR4 para la interacción con la célula y esto determina su tropismo. Es posible que la misma partícula viral utilice ambos receptores (tropismo mixto). En el caso de maraviroc, se une selectivamente al receptor CCR5. Por tanto, evita la entrada de virus de este tropismo. No tiene ningún efecto sobre el tropismo CXCR4 o los virus del tropismo mixto. Por tanto, es fundamental realizar la prueba de tropismo antes de añadir maraviroc al tratamiento. Además, maraviroc se usa solo contra el VIH-1. También se ha probado en varios subtipos de este virus y es eficaz tanto en el subtipo B como en los subtipos no B. Tampoco existe ninguna restricción sobre la ubicación geográfica del origen del virus.
La mayoría de los virus que se transmiten durante la infección por VIH son virus trópicos CCR5. Dominarán durante la mayor parte de la enfermedad. Son la población presente durante la fase asintomática. El tropismo CXCR4 aparecerá en aproximadamente el 60% de los casos de infección en las últimas etapas de la enfermedad. Por otro lado, no se puede asociar la presencia de este último tropismo con el agravamiento de la enfermedad. El laboratorio Monogram Biosciences en California ( Estados Unidos ) comercializa una prueba predictiva de la sensibilidad potencial de un paciente a varios tratamientos anti-VIH, incluido maraviroc (Trofile para pacientes con más de 1000 copias del virus en la sangre circulante y ADN Trofile para pacientes probados con VIH pero con una carga viral indetectable).
Las constantes mutaciones del virus, que dan como resultado la resistencia a las distintas moléculas del mercado, son un gran desafío para la ciencia. Desafortunadamente, maraviroc no es inmune a esta resistencia. La resistencia natural a maraviroc no está muy presente ya que tiene un amplio espectro de acción. Sin embargo, puede aparecer resistencia después del tratamiento. Hay dos mecanismos que utiliza el virus para producir mutaciones. La más utilizada es tener varias mutaciones en el bucle V3 de gp120 y en otras partes de esta misma proteína. Estas mutaciones resultarían en la entrada del virus por interacción con CCR5 incluso si maraviroc se une a él.
El segundo mecanismo sería el escape de maraviroc a través del cambio al tropismo CXCR4. De hecho, sería posible que CCR5 mutara haciendo varios cambios en su porción V3 de su gp120, lo que daría como resultado el reconocimiento de CXCR4 en lugar de CCR5. Esto disminuye su actividad viral. Sin embargo, no se sabe con qué frecuencia ocurre esto. Una de las dificultades proviene de la aparición del tropismo CXCR4 que existe en el curso normal de la infección en aproximadamente el 60% de los casos. Por tanto, es difícil ver una correlación entre la administración de maraviroc y el cambio en el tropismo por mutación de CCR5 a CXCR4. Es posible que los virus CXCR4 ya estén presentes pero en cantidades muy pequeñas para que no sean detectados por la prueba de tropismo y que estos virus sean seleccionados por maraviroc. En este momento, demasiados CXCR4 podrían hacer que el tratamiento falle. Durante los estudios clínicos (MOTIVATE 1 y 2), en las personas que recibieron maraviroc, en comparación con el grupo que recibió un placebo, el recuento de células CD4 fue mejor a pesar de que al final del ensayo había tropismos CXCR4. Además, en los que recibieron el tratamiento, hubo menos clones de CCR5. Esto indica la eficacia de maraviroc.
Los comprimidos son de forma ovalada, biconvexos y de color azul. Las tabletas contienen 150 mg o 300 mg de maraviroc.
La dosis habitual de maraviroc es de 300 mg dos veces al día. Estas recomendaciones se realizaron tras un estudio clínico (MOTIVATE 1 y 2) que demostró que es a esta dosis cuando la respuesta virológica es mejor. Se administrará la misma dosis a las personas que estén tomando otros tipos de antivirales. La dosis se ajusta dependiendo de los otros medicamentos que se estén administrando al mismo tiempo. La dosis se reducirá a 150 mg dos veces al día si se administra con un inhibidor de CYP3A4 , ya que el fármaco se metabolizará más lentamente y, por lo tanto, permanecerá activo en el organismo durante un período de tiempo más prolongado. Por el contrario, la dosis se incrementará a 600 mg dos veces al día si se administra con un inductor de CYP3A4 ya que el fármaco se metabolizará más rápido y por tanto no tendrá tiempo de hacer efecto. Los niños no han sido evaluados, por lo tanto, maraviroc no se les debe administrar.
La biodisponibilidad de una dosis de 100 mg es del 23%. Se necesitan alrededor de 0,5 a 4 horas para que maraviroc alcance su concentración máxima en plasma. Este medicamento se puede tomar con o sin alimentos.
Su volumen de distribución es de 194 litros. Maraviroc tiene una afinidad moderada por la albúmina . Se une a aproximadamente el 76% de las proteínas plasmáticas humanas. Es aproximadamente el 10% de la concentración plasmática libre de líquido cefalorraquídeo según los datos recogidos en ratas.
Maraviroc es metabolizado principalmente por el hígado, más específicamente por el citocromo P450 (CYP3A4) que se encuentra allí. Los metabolitos resultantes no son activos contra el VIH.
La vida media de maraviroc es de aproximadamente 14 a 18 horas. El 20% del fármaco se encuentra en la orina y el 78% del fármaco se encuentra en las heces.
Maraviroc tiene una afinidad muy alta por los receptores CCR5 y, por lo tanto, causa muy pocos efectos secundarios. Los efectos secundarios más frecuentes son: diarrea , náuseas y dolor de cabeza . Todos fueron de intensidad leve a moderada. Los estudios clínicos (MOTIVATE 1 y 2, MERIT) no revelaron hepatotoxicidad. Sin demasiado impacto, aumenta las infecciones por virus del herpes , las infecciones del tracto respiratorio superior, la sinusitis y las infecciones por influenza en comparación con el grupo placebo . El bloqueo de los receptores CCR5 puede disminuir la inmunidad y aumentar el riesgo de desarrollo de tumores . Durante los estudios clínicos, se ha demostrado un desarrollo más sintomático de la fiebre del Nilo Occidental en personas con una mutación delta 32. Por lo tanto, se debe controlar el bloqueo de CCR5.
En este momento, dado que no hay una vacuna disponible en el mercado para controlar la enfermedad, hay tres formas posibles de reducir la transmisión del VIH. La primera forma es la que se ha descrito hasta ahora, es decir, el tratamiento de personas infectadas para disminuir el nivel de viriones en las secreciones. Se están realizando varios estudios para mejorar siempre las moléculas, para comprender plenamente sus mecanismos y sus efectos nocivos o indeseables. La segunda forma es la profilaxis posterior a la exposición, que se puede realizar con determinadas moléculas por vía oral. La tercera forma es la profilaxis previa a la exposición, es decir, antes de entrar en contacto con el virus. Puede realizarse por vía tópica (por ejemplo, con geles vaginales) o por vía oral.
Esta última forma es una posible vía de desarrollo de maraviroc. De hecho, se están realizando investigaciones para saber si maraviroc podría ser un buen fármaco para ser utilizado en la prevención por personas con riesgo de infección. La prueba se realizó en primates, por lo que se realizó un ensayo clínico en mujeres. Ellos recibieron 1 dosis de 300 mg de maraviroc dos veces al día en los días 1 a 6 y una dosis de 300 mg en la mañana del 7 ° día. Posteriormente, se recolectaron líquido cervicovaginal, tejido vaginal y plasma sanguíneo. Entre los 17 antivirales probados, se encontró que maraviroc tiene la concentración más alta en el líquido cervicovaginal. Además, esta concentración estaba disponible en el 50% de las mujeres una hora después de la administración y en el 100% de las mujeres dos horas después de la administración. También se ha demostrado que la unión a proteínas de maraviroc es 10 veces menor en el líquido cervicovaginal que en el plasma sanguíneo, lo que sugiere que maraviroc está disponible para efectos farmacológicos. Por otro lado, la afinidad con CCR5 no se demostró en este estudio. En resumen, la conclusión de este estudio es que maraviroc estuvo presente en altas concentraciones en el tracto genital de las mujeres.
Como se vio en la sección de tropismo, los virus que se transmiten de un individuo a otro son virus de tropismo CCR5. Por tanto, sería ventajoso seguir investigando en esta dirección y poder conducir a la administración de maraviroc para la prevención de la transmisión heterosexual.
El CCR5 tiene un papel probable en la progresión de la aterosclerosis . En un modelo animal de ateroma inducido por ritonavir , la adición de maraviroc permite ralentizar la progresión de las lesiones arteriales.
El intestino juega un papel fundamental en la inmunopatogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La disminución de los niveles de zonulina se correlaciona con una mayor mortalidad en pacientes con VIH. El tratamiento con maraviroc (antagonista del receptor CCR5) y raltegravir (inhibidor de la integrasa) aumenta la zonulina. Estos datos combinados sugieren que la vía de la zonulina en su función de inmunidad innata puede proteger contra la infección por VIH.