Receptor de mineralocorticoides

Principales características
Receptor de mineralocorticoides

Símbolo	MR o MCR
Sinónimos	NR3C2
Lugar	4 '
Función	receptor nuclear
Distribución	Riñón , corazón , intestino , cerebro , tejido adiposo marrón , glándula sudorípara , glándula salival
Homo sapiens
Cromosoma y locus	4q31.1-4q31.2
Peso molecular	107 kDa
Adelante	4306
HUGO	7979
OMIM	600983
UniProt	P08235
RefSeq	NP_000892

El receptor de mineralocorticoides (MR) es una proteína de la superfamilia de receptores nucleares , una familia de receptores de esteroides , que se une a la aldosterona , que es la principal hormona mineralocorticoide , que regula, entre otras cosas, el equilibrio de hidróxido de sodio de los organismos a través de la expresión de genes específicos.

Estructura

El gen MR está localizado para humanos en el cromosoma 4, en la posición 4q31.1-4q31.2. Es un gen grande que se extiende más de 400 kb, compuesto por 10 exones y 8 intrones , los dos primeros exones no son codificantes. Los exones codifican una proteína de 984 aminoácidos con una masa molecular de 107 kDa. Esta proteína tiene la estructura clásica de los receptores nucleares :

un dominio N-terminal muy grande de 602 aa (o NTD), el más grande entre la familia de receptores de esteroides )
un dominio de dedo de zinc de unión al ADN clásico (o DBD )
una región de bisagra (o bisagra )
un dominio de unión a ligando (o LBD), en el extremo C-terminal de la proteína, que consta de 11 hélices α y una hoja β.

Mecanismo de acción

La MR es un receptor de esteroides presente en el citoplasma de las células que lo expresan. Inactivo, se une a proteínas chaperonas , como HSP90 e inmunofilinas , que lo mantienen en una conformación receptiva para su ligando. La aldosterona se difunde en las células, donde podrá unirse al dominio de unión del ligando de MR y provocar su translocación al núcleo celular . En el núcleo, la MR se unirá a elementos de respuesta específicos llamados GRE (para elementos sensibles a glucocorticoides ) y reclutará diferentes cofactores transcripcionales para configurar la maquinaria transcripcional ( ARN polimerasa ) para activar la expresión de los genes diana de la aldosterona.

Funciones

Entre los genes que son activados por la RM, se pueden mencionar los implicados en la reabsorción de sodio a nivel de la parte del tubo colector distal del riñón . De manera esquemática, la RM activa la expresión del gen que codifica ciertas subunidades del canal de sodio epitelial ( ENaC para el canal de sodio epitelial ) y la bomba de sodio-potasio que permitirá la reabsorción de sodio de la orina al plasma. La actividad de las proteínas ENaC también está regulada por una quinasa específica, SGK1 (para quinasa regulada en suero y glucocorticoides ), cuyo gen es inducido por MR y aldosterona. SGK1 juega un papel regulador central central en la reabsorción de sodio. La acción de la RM sobre la reabsorción renal de sodio es bastante similar a la absorción de sodio en el colon , e involucra a los mismos actores moleculares.

La RM también tiene un papel en el sistema nervioso central que no se comprende bien. Se expresa en el hipocampo y se cree que participa en la regulación de diferentes mecanismos celulares ( apoptosis , etc.) y fisiológicos (regulación de la presión arterial , apetito de sal, etc.).

En las células endoteliales de los grandes vasos, la RM activa la expresión de genes implicados en la regulación de la presión arterial . El MR tendría una acción sobre la expresión de genes que codifican las proteínas constituyentes de la matriz extracelular como ciertos colágenos .

La aldosterona, a través de MR, también participaría en la diferenciación del tejido de los adipocitos marrones y la expresión de proteínas de desacoplamiento (UCP) cruciales para la termogénesis en animales y recién nacidos (pero no en humanos adultos).

Fisiopatología

Las mutaciones inactivadoras en el gen que codifica la MR son responsables de una forma autosómica dominante de pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1) que se caracteriza por pérdidas importantes de sales en el recién nacido, lo que lleva a hiponatremia , hiperpotasemia , asociada con resistencia a mineralocorticoides . Esta patología, a menudo fatal, si no se diagnostica rápidamente, se puede tratar con simples compensaciones de sodio (varios gramos por día). La enfermedad se volverá asintomática en los adultos, quienes, sin embargo, mantendrán un fuerte apetito por la sal.

Las mutaciones activadoras parecen estar relacionadas con el desarrollo de hipertensión arterial crónica. Más documentado, una mutación en la parte de la MR que codifica la unión del ligando (LBD) está directamente asociada con la hipertensión importante inducida por el embarazo en las mujeres (potencialmente mórbida), la MR es activada ilícitamente por la progesterona . Esta misma mutación, en hombres o mujeres no embarazadas, parece ser responsable de la hipertensión moderada, por unión ilegítima de cortisona .

Con frecuencia, un síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides por el cual la MR será activada permanentemente por el cortisol , en lugar de la aldosterona , quizás debido a dos causas:
- Mutaciones inactivadoras de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (tipo 2) normalmente responsable de metabolizar el cortisol en cortisona .
- Envenenamiento por glicirricina o regaliz, que proviene de la raíz del regaliz o por flavonoides muy presentes en el pomelo por ejemplo. El regaliz también inhibe la acción de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (tipo 2) . Esta condición puede ocurrir generalmente por el consumo excesivo de regaliz, más frecuentemente por abuso de bebidas de anís ( pastis ...), o incluso jugo a base de pomelo.

Estas situaciones darán lugar a una retención excesiva de sodio que provocará hipertensión e hipopotasemia grave que puede provocar problemas cardíacos graves ( taquicardia ventricular y fibrilación ventricular ).

Farmacología