Ácido acetilsalicílico | |
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![]() ![]() Molécula de ácido acetilsalicílico. |
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Identificación | |
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Nombre IUPAC | Ácido 2-acetiloxibenzoico |
Sinónimos |
Aspirina |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.000.059 |
N o EC | 200-064-1 |
N o RTECS | VO0700000 |
Código ATC | A01 , B01 , N02 |
DrugBank | DB00945 |
PubChem | 2244 |
CHEBI | 15365 |
Sonrisas |
CC (= O) OC1 = CC = CC = C1C (= O) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1S / C9H8O4 / c1-6 (10) 13-8-5-3-2-4-7 (8) 9 (11) 12 / h2-5H, 1H3, (H, 11.12) InChIKey : BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N |
Apariencia | cristales de incoloros a blancos o polvo cristalino blanco, con un olor característico |
Propiedades químicas | |
Fórmula |
C 9 H 8 O 4 [Isómeros] |
Masa molar | 180.1574 ± 0.009 g / mol C 60%, H 4.48%, O 35.52%, |
pKa | 3,5 |
Propiedades físicas | |
T ° fusión | 135 ° C |
T ° hirviendo | Se descompone por debajo del punto de ebullición a 140 ° C |
Solubilidad |
2,5 g · l -1 (agua, 15 ° C ), 4,6 g · l -1 (agua, 25 ° C ), |
Densidad | 1,4 g · cm -3 |
punto de inflamabilidad | 131,2 ° C |
Presión de vapor saturante | 0,0165 Pa a 25 ° C |
Cristalografía | |
Clase de cristal o grupo espacial | P 21 / c |
Parámetros de malla |
a = 11,430 Å b = 6.591 Å |
Volumen | 854,23 Å 3 |
Propiedades ópticas | |
Índice de refracción | 1,55 |
Precauciones | |
SGH | |
![]() Atención H302, H315, H319, H335, P261, P305 + P351 + P338, H302 : Nocivo en caso de ingestión H315 : Provoca irritación cutánea H319 : Provoca irritación ocular grave H335 : Puede irritar el sistema respiratorio P261 : Evite respirar el polvo / humo / gas / niebla / vapores / aerosoles. P305 + P351 + P338 : En caso de contacto con los ojos: Enjuagar cuidadosamente con agua durante varios minutos. Quítese los lentes de contacto si la víctima los usa y se pueden quitar fácilmente. Continúe enjuagando. |
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WHMIS | |
![]() D2A, D2A : Material muy tóxico que provoca otros efectos tóxicos Divulgación al 0,1% según criterios de clasificación |
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Ecotoxicología | |
LogP | 1,19 |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60 - 90% dependiendo de la dosis |
Enlace proteico | 99,6% |
Metabolismo | Hepático |
Vida media de elimin. | 3,1 h (dosis <650 mg ) 5 h (dosis = 1 g ) 9 h (dosis = 2 g ) |
Excreción | |
Consideraciones terapéuticas | |
Clase terapéutica | Analgésico • Antipirético • Antiinflamatorio • Antiagregante plaquetario |
Ruta de administración | Oral, IV |
El embarazo | Contra-indicado en el 3 º trimestre |
Niños | No recomendado para niños de 3 a 12 años (riesgo de síndrome de Reye ) |
Precauciones | Toxicidad gástrica |
Compuestos relacionados | |
Isómero (s) | Ácido cafeico |
Otros compuestos | |
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |
El ácido acetilsalicílico ( AAS ), más conocido bajo el nombre comercial de aspirina, es el ingrediente activo de muchos medicamentos con propiedades analgésicas , antipiréticas y antiinflamatorias . También se utiliza como antiagregante plaquetario . Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo . Es un ácido débil , cuya base conjugada es el anión acetilsalicilato.
Es una de las drogas más consumidas del mundo.
El ácido acetilsalicílico se obtiene por acetilación del ácido salicílico . Su nombre proviene del latín salix, “ sauce ”, habiéndose aislado este ácido por primera vez en la corteza de esta esencia de árbol.
El nombre de aspirina proviene de Aspirina registrada como marca en6 de marzo de 1899por la empresa Bayer en Berlín . La marca se formó a partir de lo siguiente:
La patente de EE. UU. Solicitada 1 st 08 1898 se concede el 27 de febrero de 1900 (Patente de EE. UU. No. 644,077) por un período de validez de 17 años con una fecha de vencimiento el 27 de febrero de 1917.
La corteza de sauce se conoce al menos desde la antigüedad por sus propiedades curativas. La mención de decocciones de hojas de sauce se encontró en un papiro egipcio ya en 1550 a. C. AD ( papiro de Ebers ). El médico griego Hipócrates ( 460 - 377 aC ) ya recomendaba una preparación a partir de corteza de sauce blanco para aliviar dolores y fiebres . Asimismo, el médico y farmacólogo griego Dioscórides (25-90 d.C.) recomendó su uso para el dolor de oído en su Matière Médica ( De materia medica ) en el siglo I.
En 1763, El pastor Edward Stone presentó un informe a la Royal Society of Medicine sobre el uso terapéutico de las decocciones de corteza de sauce blanco contra la fiebre. En 1828, el farmacólogo alemán Johann Andreas Buchner extrajo ácido salicílico de la corteza del sauce ( Salix alba ). En1829, Pierre-Joseph Leroux , farmacéutico francés, intenta, después de hervir polvo de corteza de sauce blanco en agua, concentrar su preparación; esto da como resultado cristales solubles que él llama salicilina (de salix ).
Luego, los científicos alemanes purifican esta sustancia activa, uno de los derivados se identifica como sustancia activa. Este derivado toma el nombre de ácido salicílico . Entre los derivados de la salicilina, surgieron en esta época otros fármacos de la familia de las salicilaceas.
En 1835, Carl Löwig muestra que el ácido espírico, extraído de la reina de los prados , es químicamente idéntico al ácido salicílico. De los extractos naturales, se aísla el salicilato de sodio , que luego se convierte en el fármaco comúnmente utilizado para el dolor y la inflamación. Esta preparación ayuda a bajar la fiebre y aliviar el dolor articular y el reumatismo, pero causa acidez de estómago severa. En1839, a partir de la salicilina, el italiano Raffaele Piria prepara ácido salicílico, que recomienda utilizar como desinfectante de la luz intestinal, especialmente en la fiebre tifoidea .
En 1853, El químico de Estrasburgo Charles Frédéric Gerhardt sintetiza ácido acetilsalicílico (mediante el tratamiento del salicilato de sodio con cloruro de acetilo ), al que llama ácido acetosalicílico, y presenta una patente. Sin embargo, su compuesto es impuro y lábil al calor. El científico murió tres años después y su trabajo cayó en el olvido.
En 1859, Kolbe logra la síntesis total de ácido salicílico . Las propiedades antipiréticas del ácido salicílico están demostradas por Swiss Carl Buss en1875. Usado ampliamente, pero principalmente como fármaco antirreumático en la década de 1890, sabe muy mal. En1877, Germain Sée ofrece salicilato de sodio como antipirético. Marceli Nencki se prepara de1880un derivado del ácido salicílico y fenol llamado Salol, que sin presentar propiedades farmacológicas superiores a los fármacos existentes en ese momento, tiene un sabor más agradable. Este producto es objeto de gran entusiasmo popular.
Fue Felix Hoffmann , un químico alemán que, tras obtener su doctorado en farmacia en Munich en 1890, obtuvo su doctorado en química en22 de junio de 1893. Se incorporó a los Laboratorios Bayer en Elberfeld ( Alemania ) como asistente de laboratorio en1894.
La 10 de agosto de 1897en Leverkusen , retomando el trabajo anterior de Gerhardt, encontró una manera de sintetizar ácido acetilsalicílico en una forma estable utilizable para aplicaciones médicas. Transmitió sus resultados a su jefe Heinrich Dreser (en) , jefe del departamento farmacéutico y químico de Bayer desde 1896. Este último probó el producto en el corazón de una rana, su animal de laboratorio favorito, y no obtuvo resultados convincentes. Hoffmann está convencido del interés de la molécula (hay una leyenda que indica que Hoffmann la usó para tratar a su padre, que padecía reumatismo crónico y hasta entonces tomaba salicilato de sodio, un fármaco antirreumático según el cuerpo médico de la Belle Époque ). Hoffmann le da el fármaco a sus amigos médicos y dentistas, que lo prueban con éxito en sus pacientes durante dos años: las pruebas revelan un efecto analgésico y menos tóxico para el estómago que el salicilato de sodio, cuando Hoffmann acetila el ácido salicílico para producir ácido acetilsalicílico.
Protocolo de laboratorio de Felix Hoffmann del 10 de agosto de 1897
En 1898, el Dr. Dreser hizo probar la sustancia en un grupo de 50 pacientes en un hospital de Halle ( Sajonia-Anhalt ).
Luego comenzó la producción industrial del fármaco ácido acetilsalicílico por parte de Bayer, quien desarrolló una nueva forma de sintetizar la molécula, y observó que la acetilación de la molécula la hacía menos irritante en el tracto digestivo . La patente y la marca comercial de la aspirina se registraron en6 de marzo de 1899por la empresa Bayer bajo el nombre de Aspirina .
Fue el Dr. Kurt Witthauer (de) , internista jefe de Diakoniewerk Halle (de) , quien publicó los resultados del primer ensayo clínico de aspirina enAbril 1899.
Inicialmente, la aspirina está disponible en forma de polvo en las farmacias: se llenan pequeñas bolsas de papel con 500 mg de polvo cada una y se administran al paciente. Al año siguiente, se lanzó la tableta de aspirina que contiene 500 mg de ácido acetilsalicílico, lo que la convierte en una de las primeras preparaciones de tabletas en el mundo. La preparación llegó a Francia en 1908 y fue comercializada por la Compañía Química de las fábricas de Rhône .
Aspirina Bayer (1899)
Portada del primer informe clínico del Dr. Kurt Witthauer sobre la aspirina (1899)
Presentación farmacológica de la aspirina, por el Dr. Heinrich Dreser (1899)
Anuncio de 1923 en Francia ( L'Illustration )
En 1949, El supervisor directo de Hoffmann, Arthur Eichengrün (en) publica un artículo reclamando la autoría del descubrimiento. Esta afirmación es ignorada por los historiadores de la ciencia hasta que1999, fecha en la que la investigación de Walter Sneader de la Universidad de Strathclyde , en Glasgow , concluye que efectivamente fue Eichengrün quien tuvo la idea de sintetizar el ácido acetilsalicílico. Bayer, en un comunicado de prensa, refuta esta teoría, pero la polémica permanece abierta.
El mecanismo de acción de la molécula no se aclara hasta mucho más tarde. En1971, John Vane y Priscilla Piper descubren la acción inhibidora de la aspirina sobre las prostaglandinas . Vane y los bioquímicos suecos Bengt Samuelsson y Sune Karl Bergström reciben el Premio Nobel de Medicina enmil novecientos ochenta y dospor este descubrimiento. El objetivo preciso de la molécula, la ciclooxigenasa , se aisló en1976.
Desde 1967, se han demostrado las propiedades antiplaquetarias del ácido acetilsalicílico. El primer estudio clínico que demuestra eficacia en las enfermedades cardiovasculares data de1978.
Después de la Primera Guerra Mundial , el Tratado de Versalles estipuló que la marca y el proceso de fabricación pasaron al dominio público en varios países ( Francia , Estados Unidos , etc. ) pero no en otros (como Canadá ).
Después de que Estados Unidos entró en la guerra contra Alemania en Abril de 1917La Oficina de Administración de la propiedad extranjera (en) se apoderó de la propiedad estadounidense de Bayer. Dos años más tarde, el nombre de Bayer y las marcas registradas en Estados Unidos y Canadá fueron subastados y comprados por la empresa farmacéutica Sterling Products Company (en) , más tarde Sterling Winthrop , por valor de $ 5,3 millones.
En los Estados Unidos la marca fue anulada parcialmente por una decisión judicial de 1921 porque Bayer no había utilizado correctamente el nombre de su propio producto y había autorizado durante años el uso del término "aspirina" por parte de otros fabricantes sin defender sus derechos de propiedad intelectual . Una nota en rojo "Authentic" ( Genuine ), apareció en las cajas y apareció en la publicidad de tabletas de aspirina de Bayer poco después de la decisión de 1921.
Bayer no recuperó sus derechos en Estados Unidos hasta 1994comprando el negocio de venta libre de Sterling Winthrop. Bayer se hizo cargo de los derechos del nombre y el logotipo de Bayer a partir de esa fecha y permitió que la empresa se beneficiara una vez más de las ventas en Estados Unidos de su producto más famoso.
Hoy en día, la aspirina es una marca genérica en muchos países. La aspirina, con una "A" mayúscula, sigue siendo una marca registrada de Bayer en Alemania, Canadá, México y más de 80 países, para el ácido acetilsalicílico en todos los mercados, pero utilizando envases y apariencias físicas diferentes para cada uno.
La aspirina tiene las siguientes propiedades farmacológicas :
La aspirina inhibe la producción de prostaglandinas y tromboxanos . La aspirina mediante una reacción química de acetilación inhibe irreversiblemente las enzimas ciclooxigenasa (COX1 y COX2), enzimas implicadas en la producción de prostaglandinas y tromboxanos. La aspirina es diferente de otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben reversiblemente esta enzima.
La aspirina reduce la fiebre ( antipirético ) al reducir la producción de prostaglandinas en el hipotálamo , que regula la temperatura corporal.
Reduce el dolor ( analgésico ) al bloquear la producción de hormonas responsables de los mensajes que se transmiten a los receptores del dolor en el cerebro , de ahí su eficacia sobre las migrañas y el dolor de diversos orígenes. Por el mismo modo de acción, reduce la inflamación (AINE) resultante de la dilatación vascular, como el golpe de calor, que no necesariamente va acompañada de quemaduras solares.
La aspirina actúa sobre las plaquetas de la sangre , inhibiendo la ciclooxigenasa , enzima que tiene un papel importante en la agregación plaquetaria, y esto, de forma permanente, es decir durante toda la vida de las plaquetas (entre siete y quince días). Por tanto, favorece la circulación y puede utilizarse para prevenir infartos ( del miocardio u otros órganos), al prevenir la formación de coágulos ( trombosis ).
El ácido acetilsalicílico podría tener una acción sobre el sistema inmunológico estimulando ligeramente (a dosis bajas) o por el contrario inhibiendo (a dosis altas) la producción de citocinas .
La aspirina se absorbe en el estómago y el duodeno . El factor de biodisponibilidad depende de la dosis: del 60% para menos de 500 mg al 90% para 1 go más por saturación de la hidrólisis hepática. Comer ciertos alimentos picantes parece reducir la tasa de absorción.
Para las formas farmacéuticas inmediatas, la concentración máxima se alcanza de 25 a 60 minutos después de la toma. Se puede alcanzar varias horas después para una forma gastrorresistente o de liberación modificada. La absorción puede verse muy alterada en las últimas formas, en particular en el paciente diabético.
Su vida media en sangre es de solo 15 a 20 minutos y de 2 a 4 horas para el ácido salicílico, que es un metabolito activo obtenido por hidrólisis .
La aspirina se ha utilizado durante más de cien años para aliviar el dolor, bajar la fiebre y tratar la inflamación.
En el caso muy concreto de la rinitis, sin embargo, se discute la conveniencia de su administración.
Enfermedades cardiovascularesEn pequeñas dosis (entre 75 y 300 mg / día según los estudios), las propiedades antiagregantes de la aspirina previenen eficazmente la formación de coágulos de sangre en los vasos sin provocar daños importantes en el organismo. El beneficio de esta ingesta ha sido probado en prevención secundaria, es decir, tras un primer accidente vascular y es muy recomendable en este caso. El beneficio supera significativamente el mayor riesgo de hemorragia en este caso. Sin embargo, no está probada su eficacia en la prevención de accidentes en arteritis de miembros inferiores .
Su uso en prevención primaria (es decir, incluso antes del inicio de una enfermedad vascular) sigue siendo más debatido: la efectividad parece ser parcial (disminución de infartos de miocardio pero tendencia a aumentar en accidentes vasculares de tipo hemorrágico cerebral ) y solo ha sido probado en poblaciones bien seleccionadas (médicos) o mujeres mayores de 45 años con una reducción moderada de los accidentes cerebrovasculares pero un efecto insignificante sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular. También se ha observado una mayor eficacia en mujeres que en hombres. Los resultados son más variados para otros estudios, aunque se realizaron en personas que se dice que tienen "alto riesgo" . En particular, no hay disminución de la mortalidad cardiovascular, con un mayor riesgo de hemorragia.
A pesar de la falta de evidencia sólida, las recomendaciones médicas recomiendan el uso de aspirina para la prevención primaria en los llamados pacientes de “alto riesgo” .
La “resistencia a la aspirina” se describe en algunos pacientes, lo que da lugar a una agregación antiplaquetaria insuficiente y afectaría a alrededor del 5% de los pacientes, con un riesgo teórico mayor de infarto. Esta resistencia estaría más relacionada con la forma gastrorresistente de presentación de la aspirina, lo que provocaría una absorción retardada o reducida que con la propia molécula.
Riesgo reducido de cáncerUna gran cantidad de datos experimentales, así como varios estudios epidemiológicos retrospectivos, concluyeron que pequeñas dosis de aspirina en la quimioprevención podrían disminuir el riesgo de contraer ciertos tipos de cáncer , incluidos los del hígado . Los estudios experimentales lo demuestran para varios tipos de cáncer, como el de colon, mama, próstata, boca, garganta, esófago, estómago y pulmón ( células no pequeñas ). Los estudios epidemiológicos muestran que es la mortalidad por cánceres digestivos la que más disminuiría.
Aproximadamente veinte estudios de carcinogénesis en ratas y ratones apoyan este efecto protector. Varios ensayos clínicos muestran que pequeñas dosis de aspirina disminuyen modestamente la recurrencia de pólipos intestinales y la incidencia de cánceres de colon , principalmente si expresan la enzima ciclooxigenasa de tipo 2 (que es aproximadamente dos tercios de dichos cánceres). Sin embargo, dado que es probable que las dosis indicadas causen hemorragia gástrica o intestinal, actualmente no se recomienda el uso de aspirina para la prevención del cáncer .
El embarazoEn pequeñas dosis, en mujeres embarazadas, tomar aspirina reduce el riesgo de prematuridad , al menos en países con acceso limitado a la atención.
Tomar aspirina a 75 mg / día aumentaría la eficiencia de la fertilización in vitro al mejorar la vascularización del útero .
La ingesta diaria de aspirina en dosis bajas (entre 100 y 150 mg según el estudio) reduciría significativamente el riesgo de desarrollar preeclampsia durante el embarazo para las mujeres en riesgo. Esta enfermedad, también llamada toxemia del embarazo , es una de las principales causas de muerte materna, hasta en un 20%. La aspirina, que tiene el efecto de diluir la sangre, reduce la hipertensión y los peligros asociados con ella. Sin embargo, parece que la aspirina debe comenzar temprano en el embarazo para prevenir la formación de anomalías en las arterias intrauterinas que serán la causa de la preeclampsia.
Sus efectos secundarios son principalmente trastornos gástricos (ejemplo: gastritis o incluso hemorragia digestiva en caso de una dosis alta) y alergias (que pueden provocar angioedema ). Ciertas presentaciones de aspirina, conocidas como “entéricas” disminuyen la absorción de la molécula a nivel del estómago, alegando una protección de este último, pero que no ha sido demostrada en absoluto.
En términos generales, la aspirina inhibe la agregación plaquetaria. Por tanto, se debe tener en cuenta el riesgo de hemorragia, especialmente si ya existe una prescripción de anticoagulantes.
Por tanto, está totalmente contraindicado en personas que padecen hemofilia . Obviamente, no se recomienda en caso de una herida al inicio de la cicatrización.
La aspirina debe usarse con precaución en bebés y niños, porque en sobredosis (por encima de 50 mg por kg por día) es neurotóxica . Además, puede provocar la aparición del síndrome de Reye en casos de varicela o gripe . La aspirina también puede causar el síndrome de Lyell (síndrome inducido por fármacos ) que provoca la destrucción de los queratinocitos, desprendimiento dérmico y daño a las membranas mucosas.
El corazón , en el tratamiento a largo plazo en pequeñas dosis debido a su efecto inhibidor de la agregación , puede estar expuesto a efectos secundarios. Sin embargo, el beneficio del tratamiento sigue siendo mucho mayor que el riesgo, lo que justifica su prescripción.
En personas con úlcera gástrica, la aspirina puede causar hemorragia digestiva al inhibir la síntesis de prostaglandinas , sustancias protectoras del revestimiento del estómago.
Durante el embarazo , se puede tomar ad hoc durante los dos primeros trimestres (en particular en combinación con heparina para prevenir el riesgo de aborto espontáneo durante el síndrome antifosfolípido ). Entonces, el uso de aspirina está contraindicado en el tercer trimestre: en el feto a partir del sexto mes, este tipo de fármaco ejerce efectos vasoconstrictores en los riñones y puede provocar insuficiencia renal o incluso trastornos de los riñones, del sistema cardiopulmonar.
Este medicamento pasa a la leche, pero debido a la vida media de eliminación muy corta, generalmente se permite el uso de este medicamento durante la lactancia para uso a corto plazo (unos pocos días).
Si existe riesgo de dengue , el uso de medicamentos a base de aspirina está muy mal visto, dado el riesgo de aparición de la forma hemorrágica de la enfermedad. Este aviso debe acompañar, en Brasil , cualquier publicidad del producto.
En las personas con síndrome de Widal , tomar aspirina puede causar dificultades respiratorias, incluido un ataque de asma .
Además, se ha informado que tomar aspirina (como medicamentos antiinflamatorios o antibióticos, medicamentos ototóxicos ) causa pérdida de audición o la aparición de tinnitus . Como anécdota, durante la pandemia de gripe española (hacia 1919), dosis muy elevadas de aspirina recomendadas en ese momento (más de 8 g en 24 h) podrían haber contribuido a un aumento de la mortalidad y la gravedad de los síntomas.
El ácido acetilsalicílico es el nombre común internacional del ácido 2- (acetiloxi) benzoico (de acuerdo con las normas de la IUPAC ).
A lo largo de los años, también se le llamó ácido 2-acetiloxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, acetilsalicilato, ácido orto-acetilsalicílico, ácido orto-acetiloxibenzoico o acetosal.
Las farmacopeas europea (Ph. Eur.), Estadounidense (USP) y japonesa describen métodos para identificar y analizar el ácido acetilsalicílico destinado a medicamentos.
La síntesis inicial de Gerhardt descrita en 1853 fue mejorada en 1975. Es bastante simple y consiste en la esterificación de la función hidroxilo del ácido salicílico con anhídrido acético , en un medio ácido . El ácido acetilsalicílico y el ácido acético se obtienen como subproducto (la síntesis de ácido salicílico tiene lugar por reacción de Kolbe ).
La purificación se puede realizar de dos formas: por recristalización en acetona (según patente de Monsanto de 1959), por recristalización en un disolvente mixto etanol / agua 1: 2,5 o por un proceso que implementa una destilación (patente de Norwich Pharma de 1966 ). El producto purificado tiene forma de cristales blancos en forma de aguja.
Una prueba de cloruro de hierro (III) FeCl 3se puede utilizar para determinar la posible presencia de ácido salicílico sin reaccionar. El cloruro de hierro (III) reacciona con el grupo OH fenol y da lugar a una coloración roja del producto.
Es una de las drogas de mayor consumo en el mundo, con un consumo anual estimado de 40.000 to el equivalente a 120.000 millones de comprimidos de 300 mg . En 2008, el 85% de la producción de ácido acetilsalicílico se realizó en Langreo en España , en una planta química de la multinacional Bayer . Desde allí se envía a todo el mundo donde se incorpora a muchos otros preparativos.
En Francia, 237 medicamentos en el mercado contienen aspirina. Anualmente se consumen 1.500 t de aspirina. Sabiendo que una tableta contiene 500 mg , cada francés consume una media de sesenta tabletas de aspirina al año.
Compite con el paracetamol , otro analgésico y antipirético pero desprovisto de efectos gástricos (la aspirina promueve úlceras como otros antiinflamatorios no esteroideos ). Por otro lado, el paracetamol tiene efectos nocivos irreversibles sobre el hígado a dosis muy altas. El ácido acetilsalicílico sigue siendo un agente antiplaquetario de referencia.
La aspirina forma parte de la Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada en noviembre de 2015).