Fenómenos de resistencia rodenticidas (veneno de rata o) se han observado desde mediados XX XX siglo. Incluso se relacionan con anticoagulantes muy potentes (también llamados “ antivitamina K ”) muy potentes como la bromadiolona , que a su vez reemplazó a los raticidas a los que se habían adaptado varias poblaciones de roedores (a menudo en unas pocas décadas). Esta resistencia es preocupante, tanto por cuestiones económicas, sanitarias, sociales y medioambientales. Los investigadores están tratando de comprender mejor los mecanismos de esta resistencia para encontrar soluciones.
La resistencia se ha desarrollado al menos desde que los anticoagulantes se han utilizado como veneno para ratas y souricidas para reemplazar otros productos que son demasiado tóxicos y, a menudo, no degradables.
Estos anticoagulantes químicos ( coumaphene , Cumacloro , cumatetralilo , bromadiolona , difenacoum ...) y -1,3-diona indan ( clorofacinona , diphacinone , difenacoum ...) parecían constituir un buen compromiso entre eficacia, coste y seguridad para los seres humanos.
Todos estos productos fueron inicialmente muy efectivos y se suponía que todos los roedores eran particularmente sensibles a ellos, debido al pequeño volumen de sangre y la alta frecuencia cardíaca que los caracteriza.
Sin embargo, en todo el mundo se observan con regularidad cepas resistentes de roedores.
Las resistencias fisiológicas adaptativas a los raticidas (comparables a la resistencia a los antibióticos) se sospechaba de los roedores "salvajes" y "cercanos al hombre" desde los años cincuenta o sesenta . A nivel local, luego en regiones enteras, los usuarios se enfrentaron a una pérdida de efectividad de un producto. Sin embargo, el veneno parecía correctamente aplicado desde el punto de vista de los objetivos, lugares y dosis, y los cebos obviamente se consumieron realmente (por lo tanto, no fue una adaptación por pérdida de palatabilidad del veneno para los roedores en cuestión).
Uno de los primeros casos de adaptación definitiva de una rata a un veneno para ratas se describió en Escocia en 1958 . Al mismo tiempo, se hizo una observación idéntica en ratones. En 1960, una publicación trataba de la resistencia de las ratas pardas al cumafeno . Otros signos de adaptaciones de las ratas aparecieron en la década de 1960. Se sospecharon fenómenos similares en las granjas de Estados Unidos también en la década de 1960.
Estas resistencias se confirmaron claramente en 1971. Esta información preocupó a la OMS, que en 1971 propuso un protocolo para evaluar la sensibilidad de las ratas a los anticoagulantes raticidas.
Algunos autores especulan que en realidad solo se puede observar una parte del fenómeno y que el uso masivo de anticoagulantes a lo largo de 50 años está en el origen de resistencias que llegan hasta el 50 al 60% de las poblaciones estudiadas (de ratas, fenómeno menos explorado en ratones).
Nuevas publicaciones muestran entonces efectivamente que las poblaciones resistentes están presentes en Bélgica (2003, 1984), en Dinamarca en 1995 (rata parda, rata negra y ratón), en Finlandia en ratones, en Francia en ratas pardas, ratas negras y ratones, en 1995 y 2005, en Alemania en ratas pardas, ratas negras y ratones en 1995, en 2001 y 2005, en Inglaterra en ratas pardas, ratas negras y ratones en 2001 y 1995, en Italia en ratas pardas en 1980, en Nueva Zelanda en ratones y ratas pardas en 1994, en Suecia en ratones en 1984, en Suiza en ratones en 1981. Estas ratas o ratones eran resistentes a warfarina, cumatetralilo, bromadiolona y, más débilmente, difenacum.
Más recientemente, el fenómeno ha sido mejor estudiado desde un punto de vista genético en Alemania, donde se considera preocupante en áreas de agricultura intensiva y cría de cerdos, donde en 2007 se estimó que 26.000 km 2 en el noroeste de Alemania (donde alrededor del 50% de las granjas de cerdos del país (o casi 15 millones de cerdos, siendo Alemania el mayor productor de cerdos de Europa) estaban ocupadas por cepas resistentes de ratas. En 2011, un estudio de la cepa de ratas resistentes (a la bromadiolona) detectada en Westfalia muestra que la mayoría de estas portan el marcador Y139C en el gen VKOR (ya identificado en 2004). De acuerdo con la prueba de resistencia a BCR , se encontró que entre el 50 y el 100% de las ratas estudiadas (dependiendo de las granjas de donde provenían) eran resistentes antes de las pruebas de campo. Y del 29 al 100% de las ratas (dependiendo de la granja) sobrevivieron realmente a los tratamientos con veneno para ratas.
En 2007, se encontraron poblaciones resistentes más al este de lo que se sospechaba, hasta la ciudad de Hannover . También se informaron fallos de desratización en ratones domésticos ( Mus musculus / domesticus ). En 2007 se propuso utilizar pruebas genéticas moleculares para mejorar la vigilancia de la resistencia a los anticoagulantes y proporcionar información más precisa a los controladores de plagas.
Esta resistencia parece estar expandiéndose por toda Europa, particularmente en las grandes instalaciones agrícolas y alimentarias (incluida la ganadería).
La aparición de cepas resistentes a los raticidas es motivo de preocupación para los gestores de riesgos para la salud por varias razones. En primer lugar, la rata es el vector de más de 45 zoonosis , entre ellas leptospirosis , peste , cólera , hantavirus , salmonelosis , pasteurelosis , disentería porcina , triquinosis , toxoplasmosis, etc.). Para marcar su territorio, dispersa su orina (que puede ser infecciosa), mientras que produce alrededor de 25.000 excrementos por año (un ratón produce 17.000).
La resistencia generalizada también sería catastrófica para la seguridad agroalimentaria (del 5 al 15% de los cultivos de cereales del mundo todavía son saqueados o ensuciados por roedores, principalmente por ratas (20 millones de t / año). Sin embargo, la mayoría de los roedores son muy prolíficos; sin depredadores, sin enfermedad, y en un contexto ideal, un par de ratas y sus sucesivas camadas podrían producir alrededor de 20 millones de individuos en tres años, y el ratón es aún más prolífico.encontrar comida abundante, a menudo con sobredosis de vitaminas y oligoelementos, a veces enriquecida con crecimiento hormonas y antibióticos, les ofrece un entorno muy favorable (incluida la vitamina K que les ayuda a resistir el veneno para ratas) El 80% de los graneros y el 89% de los graneros en Ontario tienen ratas y ratones.
A nivel local, las ratas también son responsables de algunos daños en los edificios (aislamiento en particular, pero también sistemas eléctricos o de ventilación, embalajes, tuberías de plástico, etc.). Este daño tiene costos humanos, sociales y de seguridad.
Finalmente, una resistencia adquirida genéticamente podría llevar a los controladores de plagas a usar venenos que son aún más peligrosos y que, si se usan incorrectamente, también pueden matar directa o indirectamente a un gran número de depredadores naturales de roedores, e incluso humanos.
Son posibles varios mecanismos que sin duda pueden sumar sus ventajas para los roedores.
La aversión de los roedores es una hipótesis plausible para los anticoagulantes de "primera generación", pero menos para los venenos recientes que no tienen un sabor desagradable detectable por el animal.
Tales aversiones solo pudieron demostrarse en laboratorios para ciertos anticoagulantes absorbidos en dosis no letales por la rata marrón).
Se les facilitaría:
Por otro lado, los anticoagulantes denominados de “segunda generación” ( difenacoum , bromadiolona , brodifacoum y flocoumafen ) son más potentes y están dotados de un efecto más persistente (varios meses, incluso después de una sola ingesta de alimentos); por lo tanto, un niño que ingirió accidentalmente un anticoagulante de segunda generación tuvo que ser tratado durante siete meses. Y un adulto que intentó suicidarse con un anticoagulante de segunda generación necesitaba 8 meses de tratamiento con vitamina K.
Los roedores tienen una fuerte actividad social y parecen mostrar capacidades de adaptación excepcionales. En algunos casos, las conductas de evitación parecen evidentes (como ante las trampas mecánicas).
Se supone que estas ratas gradualmente se volvieron resistentes a ciertos raticidas ( "primera" y "segunda generación" (resistencia observada a dosis hasta 10 veces más altas que las dosis normalmente letales) luego del contacto repetido con estos productos combinados con selección natural .
Un estudio mostró que el Inglés en la década de 1990, en el área de estudio, brodifacoum y flocoumafene permanecieron tan eficaz en zonas de resistencia y la no resistencia, mientras que difenacum y bromadiolona habían perdido su eficacia allí.).
En este caso, la cantidad de cereal almacenada en las granjas también pareció jugar un papel (¿más ratas bien alimentadas y menos apetito por el cebo?), Al igual que la proximidad de poblaciones de fuentes resistentes (que se extendieron a áreas donde no hay resistencia. ya que se envenenan los roedores no resistentes) (Cf. teoría fuente-sumidero ).
La asimilación regular de pequeñas dosis por algunas ratas podría por tanto actuar como factor de selección de cepas resistentes (mutación del gen VKORC1), pero de forma diferenciada según los territorios y los productos. La captura o escasez de roedores depredadores naturales (mamíferos carnívoros, rapaces, serpientes) también podría promover la propagación y proliferación de roedores.
También se demostró (en 1993, en ratones y tres cepas resistentes de ratas de laboratorio ) que la vitamina K3 añadida a la alimentación de los animales de granja (aves, cerdos, etc.), muy popular entre las ratas, estaba en cantidad suficiente para tener un efecto antídoto significativa contra ciertos rata intoxicaciones ( difenacoum , bromadiolona , brodifacoum y flocoumafene ). Este efecto fue marcado a 5 mg / kg de alimento, pero desapareció por debajo de un umbral ubicado en 1 a 2 mg (para las cepas de ratas utilizadas en este experimento).
Estas ratas todavía no parecen resistir los llamados rodenticidas de tercera generación ( difethialone , difacoum ).
En Francia se identificó un gen mutante (Y139F) y, posteriormente, se identificaron otras cinco mutaciones en Europa.
Recientemente, en 2012, se observó en Henley-on-Thames un brote de ratas mutadas genéticamente resistentes a los venenos anticoagulantes . Estas ratas son resistentes a los venenos utilizados por las autoridades locales, así como por las empresas de control de ratas, agricultores, cazadores o guardabosques. Se han encontrado en granjas donde son comunes, debido a la abundancia de alimentos ricos y concentrados. Pero también se ha encontrado en áreas urbanas alrededor del río Oxfordshire (donde tres cuartas partes de las ratas ahora son resistentes). Estas ratas pueden haber emigrado de partes de Berkshire y Hampshire. Un análisis genético de muestras de las colas de cientos de ratas permitió mapear la población portadora del gen de resistencia, mostrando su presencia en las afueras de áreas urbanas (Henley y dos pueblos en Berkshire; Caversham y Sonning en particular). La población de ratas se estima en alrededor de 10,5 millones de individuos en Gran Bretaña.
La resistencia puede combinar dos aspectos, hereditario (genético), ligado a una presión de selección ante un uso muy o demasiado generalizado de veneno para ratas, y / o resistencia conductual adquirida (el animal evita el cebo ) y / o fisiológica.
Los médicos han utilizado anticoagulantes en sus pacientes durante mucho tiempo.
En el pasado, colocaron sanguijuelas medicinales . Hoy en día, utilizan con bastante frecuencia moléculas idénticas a las que utilizan ciertos venenos para ratas. Por tanto, los investigadores tuvieron la idea de buscar posibles fenómenos de resistencia en humanos para comprender mejor su origen o identificar genes de resistencia.
La resistencia (innata o adquirida) a los tratamientos médicos anticoagulantes basados en las mismas moléculas que ciertos venenos para ratas es muy rara en los seres humanos, pero existe. En al menos algunos casos, se han documentado.
El primer caso observado data de 1961. En el segundo caso se ha planteado la hipótesis de que un paciente podría volverse "resistente" a dos anticoagulantes después de haber estado expuesto a ellos durante un período prolongado. Estos eran derivados de cumarina e indanodiona en este caso, y el análisis de sangre mostró que el paciente había tomado estos medicamentos correctamente. En este paciente, la dosis (oral) tuvo que aumentarse hasta casi cuadriplicarse en 200 días para lograr el mismo efecto. Si no ha habido interacción con otro fármaco que tenga virtud de antídoto, las explicaciones podrían ser, por ejemplo, una malabsorción (inhibición de la absorción intestinal ) del producto, como se demostró en un paciente que desarrolló resistencia a la warfarina (2/3 de la dosis oral). la dosis ya no se absorbió, mientras que durante 2 años la terapia había sido normalmente eficaz). En este caso, el paciente también era resistente al dicumarol , pero se demostró que la fenindiona era activa y / o parte del producto fue destruida por el metabolismo (posiblemente por la flora intestinal , o han intervenido otros factores poco claros. genético, puede ser significativo, pero temporal (dura solo unos meses, por ejemplo en el caso de un paciente masculino de 62 años (que ha resistido, temporalmente, hasta 3 veces la dosis normalmente activa), descrito en 1993 . El paciente necesitó 60 mg / día de warfarina para tener un efecto anticoagulante correspondiente al obtenido con una dosis de 2,5 a 10 mg / día , considerándose el máximo de 15 mg / d en hombres adultos. Ningún factor dietético o intestinal pareció para poder explicar esta anomalía. En una de las dos hermanas de este paciente (hombre, negra, 30 años), se observó la misma resistencia, pero no en su hermana ni en 15 sujetos negros evaluados para la misma El producto como "grupo de control". Por tanto, la explicación aquí parece ser genética y familiar.
Se han identificado otros casos familiares).
En dos casos de resistencia genética se sugirió la presencia de un receptor anormal de una enzima y tener una fuerte afinidad por la vitamina K, lo que podría explicar (en estos 2 casos) un efecto inhibidor de los anticoagulantes.
Un hipotiroidismo también parece inhibir los efectos de ciertos anticoagulantes. Varios casos de resistencia aparente se debieron de hecho a una ingesta no detectada de vitamina K oa una dieta demasiado líquida.
El nivel de resistencia se mide mediante una prueba internacional ("índice internacional normalizado" (o índice internacional normalizado , INR) basado en una respuesta sanguínea ( respuesta de coagulación sanguínea basada en "BCR").
Las ratas se consideran resistentes cuando soportan una dosis de veneno 2,5 veces superior a la normal y esta resistencia se transmite a las generaciones posteriores (de lo contrario hablamos de simple "variabilidad metabólica", y no de "resistencia").
Se podrían usar otros venenos, pero actualmente están prohibidos debido a su toxicidad ambiental o para los humanos.
A juzgar por lo que ha sucedido en el ámbito de la resistencia a los antibióticos en microbios o con cierta resistencia de los insectos a los insecticidas, la resistencia adquirida por selección genética, cuando se ha generalizado o difundido ampliamente, no puede superarse con un ligero aumento de la dosis. En mosquitos, piojos, cucarachas u otros insectos llamados "dañinos" y ampliamente expuestos a insecticidas, después de algunas décadas de exposición y adaptación, a menudo es necesario un aumento de varios miles de veces la dosis para matarlos.
Estas dosis son entonces mucho más dañinas para los ecosistemas y los seres humanos, así como para los depredadores naturales de estos insectos, que por tanto pueden seguir adaptándose.
Las soluciones mencionadas en la literatura son otras alternativas a inventar, la combinación de varias estrategias de control, cambiándolas regularmente, o el uso racionalizado de alternativas “no tóxicas” existentes.