Enfermedad del jarabe de arce

Advertencia médica

La enfermedad de la orina con jarabe de arce ( MSUD , decarboxilasa cetoácida por deficiencia o MSUD para el síndrome de orina con jarabe de arce inglés ) es una enfermedad genética congénita que se transmite como un rasgo autosómico recesivo. Incluye varias formas en las que el cuerpo no puede descomponer correctamente ciertos aminoácidos, como la leucina , la isoleucina y la valina .

El complejo deficiente 3-metil-2-oxobutanoato deshidrogenasa hace que estos aminoácidos se acumulen en el cuerpo a niveles tóxicos. Cuando la enfermedad no se trata, provoca daño cerebral y degeneración progresiva del sistema nervioso.

Etiología

La enfermedad se debe a una mutación de los genes BCKDHA y MSUD1 localizados en el cromosoma 19 y / o una mutación del gen DLD , LAD y PHE3 localizados en el cromosoma 7 . Estos genes producen proteínas que trabajan juntas como un complejo de 3-metil-2-oxobutanoato deshidrogenasa . Este complejo es esencial para metabolizar la leucina, isoleucina y valina, tres aminoácidos que se encuentran en varios tipos de alimentos (especialmente alimentos ricos en proteínas, como carne y huevos). Las mutaciones en cualquiera de estos genes reducen o anulan la actividad metabólica de este complejo de enzimas y así evitan la degradación normal de leucina, isoleucina y valina. En consecuencia, estos aminoácidos y sus productos secundarios, los metabolitos se acumulan en el organismo, en particular 2-cetoisocaproato, 2-cetoisovalerato y 2-ceto-3-metilvalerato. Dado que los niveles altos de estas sustancias son tóxicos para el cerebro y otros órganos, esta acumulación conduce a problemas médicos graves asociados con la enfermedad del jarabe de arce.

Epidemiología

La prevalencia de leuquinosis es de un caso por cada 225.000 nacimientos. Afecta indiferentemente a hombres y mujeres independientemente de su origen étnico. Se observan tasas más altas en poblaciones donde los matrimonios consanguíneos son mayores, particularmente en las comunidades menonitas de América del Norte, donde la incidencia estimada es del orden de un caso por 150 nacimientos viables.

Síntomas

En los niños no tratados, esta enfermedad se manifiesta desde los primeros días de vida con un olor típico a jarabe de arce en la cera . Los aminoácidos no metabolizados se encuentran en altas concentraciones en la sangre y se eliminan en la orina dándole un olor típico a jarabe de arce después de varios días. La consecuencia metabólica es un aumento en los cetoácidos séricos que resulta en cetosis y acidosis metabólica, un aumento en la metabolización de la glucosa que mejora la cetosis y un aumento en la concentración plasmática de leucina tóxica para el cerebro.

En la forma aguda, el bebé muestra alteraciones de la conciencia, negativa a beber, aumento de peso lento, vómitos y signos neurológicos de intoxicación. La evolución sin tratamiento se caracteriza por un empeoramiento del cuadro clínico que tiende a un coma profundo seguido de la muerte del lactante. La forma subaguda, de revelación posterior, se caracteriza por una disminución de la comida en 2 a 3 días, aparición de una encefalopatía que conduce a retraso mental, alucinaciones, pérdida de memoria, hipotonía mayor que puede conducir a letargo (dificultad para despertar), opistótonos. , problemas respiratorios, espasmos, convulsiones seguidas de coma y paro respiratorio entre 7 y 10 días. El infante que presenta la forma subaguda y que no se hace cargo rápidamente tiene un pronóstico muy desfavorable ya que muere en los primeros meses de vida.

La forma intermitente, la segunda forma más común de leuquinosis, puede ocurrir a cualquier edad y se presenta con episodios recurrentes de cetoacidosis. Los niños que desarrollan esta forma tienden a crecer normalmente, pero muestran los signos clásicos de leuquinosis si se produce una descompensación.

Existe una forma intermedia, más rara, en la que los pacientes tienen una actividad de la enzima BCKD entre el 3 y el 30% de la actividad normal. Los síntomas no son visibles de inmediato y pueden ocurrir en cualquier momento de la vida. La forma sensible a la tiamina es excepcional, se caracteriza por la normalización de los niveles de leucina en pocos días gracias a la administración de tiamina.

Por último, existe una forma muy rara de leuquinosis "deficiente en E3" en la que los pacientes tienen deficiencias metabólicas enzimáticas adicionales.

Diagnóstico

En todas estas formas, el diagnóstico se basa en la elevación plasmática y urinaria de leucina , isoleucina y valina , con presencia de aloisoleucina, que a veces se observa sólo durante los ataques en las formas intermitentes.

Es posible el diagnóstico prenatal.

La descompensación metabólica se evalúa de inmediato mediante medición de glucosa en sangre, estado de signos vitales, estabilidad cardiovascular, estado de hidratación, presencia de fiebre con posibles signos de infección, estado neurológico con búsqueda de signos de hipertensión intracraneal.

En segundo lugar, las pruebas de laboratorio se centrarán en:

• por la sangre
  • pH sanguíneo y gases en sangre,
  • a los niveles de electrolitos, glucosa, CO 2,
  • el estado de la función renal (BUN, creatinina),
  • a la concentración plasmática de aminoácidos (aumento de la concentración de leucina, isoleucina y valina; la presencia de aloisoleucina es patognomónica de leucina);
• para la orina:
  • buscar cuerpos cetónicos,
  • buscar ácidos orgánicos,
  • Prueba DNPH (si es posible),
  • cultivo microbiológico de orina (si está indicado).

Tratamiento

El tratamiento de urgencia de la forma aguda se basa en la depuración exógena (diálisis, hemofiltración) y / o endógena (dieta alta en calorías sin aminoácidos ramificados que debe continuarse de por vida).

El tratamiento a largo plazo consiste en una dieta estrictamente limitada en aminoácidos ramificados o por la administración conjunta de productos específicos, ricos en aminoácidos para asegurar el aporte proteico y pobre en leucina , isoleucina y valina (el aporte de estos aminoácidos en la dieta debe ser igual a su grado de eliminación por el organismo).

Cualquier desviación significativa, incluso breve, puede conducir a una descompensación aguda, que a veces es fatal cuando se combina con hipertensión intracraneal y daño a los ganglios basales.

Bibliografía

• (en) Herencia mendeliana en línea en el hombre, OMIM (TM). Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD. Número MIM: 248600 [1]
• (en) Kevin A Strauss, Erik G Puffenberger, D Holmes Morton, Maple Syrup Urine Disease In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (base de datos en línea). Copyright, Universidad de Washington, Seattle. 1993-2006 [2]
• (en) Love-Gregory LD, Dyer JA, Grasela J, Hillman RE, Phillips CL. "La homocigosidad y alta frecuencia de esta mutación en la comunidad menonita y su prevalencia en pacientes con MSUD heterocigotos compuestos no menonitas es de importancia" J Inherit Metab Dis. Junio ​​de 2001; 24 (3): 393-403.
• Virginie Deverson-Otwinoski, Ninon Petit Panda Mignon , Asociación de editores Les Feux Follets

enlaces externos

• (en) Biblioteca Nacional de Medicina. Referencia casera de la genética, enfermedad de la orina del jarabe de arce
• Sitio de información en francés sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos
• Les enfants du jardin, una asociación nacional de apoyo a los padres de niños que padecen enfermedades metabólicas hereditarias y que reciben dietas especiales y, en particular, leuquinosis.

Notas y referencias

1. (in) Carleton SM, DS Peck, Grasela J Dietiker KL, CL Phillips, "  Pruebas de portadores de ADN y detección de recién nacidos para la enfermedad de la orina con jarabe de arce en comunidades menonitas del viejo orden  " , Genet Test Mol Biomarkers , vol.  14, n o  22010, p.  205-8. ( PMID  20136525 , DOI  10.1089 / gtmb.2009.0107 )
2. En presentación de diapositivas en el sitio web del autor
3. Ninon Petit Panda Mignon en la biblioteca municipal de Lyon