Doxorrubicina

Doxorrubicina
estructura química de la doxorrubicina
Identificación
Nombre IUPAC	(8S, 10S) -10- (4-amino-5-hidroxi-6-metil-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -6,8,11-trihidroxi-8- (2-hidroxiacetil) -1- metoxi-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona
N o CAS	23214-92-8
N o ECHA	100,041,344
N o CE	245-495-6
Código ATC	L01 DB01
Sonrisas	OCC (= O) [C @@] 4 (O) C [C @ H] (O [C @ H] 1C [C @ H] (N) [C @ H] (O) [C @ H] ( C) O1) c5c (O) c3C (= O) c2c (OC) cccc2C (= O) c3c (O) c5C4 PubChem , vista 3D
InChI	InChI: vista 3D InChI = 1 / C27H29NO11 / c1-10-22 (31) 13 (28) 6-17 (38-10) 39-15-8-27 (36.16 (30) 9-29) 7- 12- 19 (15) 26 (35) 21-20 (24 (12) 33) 23 (32) 11-4-3-5-14 (37-2) 18 (11) 25 (21) 34 / h3-5, 10,13,15,17,22,29,31,33,35-36H, 6-9,28H2,1-2H3 / t10-, 13-, 15-, 17-, 22 +, 27- / m0 / s1
Propiedades químicas
Fórmula bruta	C 27 H 29 N O 11   [Isómeros]
Masa molar	543.5193 ± 0.0271  g / mol C 59.66%, H 5.38%, N 2.58%, O 32.38%,
Precauciones
Clasificación IARC
Grupo 2A: probablemente cancerígeno para los seres humanos
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	(oral) - 5%
Consideraciones terapéuticas
Ruta de administración	intravenoso
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario.

La doxorrubicina , también conocida como adriamicina o hidroxidaunorrubicina , es un medicamento contra el cáncer que se usa en la quimioterapia del cáncer .

Esta molécula pertenece a la familia de las antraciclinas y es producida por bacterias del género Streptomyces . Entre las moléculas utilizadas en quimioterapia, forma parte de los antibióticos antineoplásicos.

Al igual que otras antraciclinas, hay un agente intercalante que entra en el espacio entre los pares de bases del ADN . Además, estas moléculas son inhibidores de las topoisomerasas de ADN de tipo II, enzimas involucradas en el mantenimiento de la estructura tridimensional del ADN durante los fenómenos de transcripción y replicación. Los complejos de hebra de ADN / topoisomerasa se estabilizarán evitando así la replicación del ADN.

Histórico

En 1963, dos grupos de científicos franceses que trabajaban en Rhône-Poulenc en Vitry-sur-Seine y científicos italianos que trabajaban en Milán en Farmitalia, una empresa conjunta entre Montecatini y Rhône-Poulenc, aislada independientemente de dos cepas diferentes de  Streptomyces ( cerulorubidus  y  peucetius ) rubidomicina Una rubidomicina denominada por los franceses por su color rubí y daunomicina por los italianos, nombres que luego se fusionaron en 1968 en daunorrubicina . En 1980, se patentó la síntesis de doxorrubicina a partir de daunorrubicina.

Mecanismo de acción y destino en el cuerpo.

Mecanismo de acción

La doxorrubicina, como todas las antraciclinas, puede intercalarse entre dos pares de bases de ADN, preferiblemente entre dos bases GC después de la formación de enlaces de hidrógeno específicos entre la doxorrubicina y la guanina.

Farmacocinética

La curva de eliminación plasmática del producto es trifásica con una fase inicial rápida con una vida media de aproximadamente 5 minutos y una fase terminal lenta con una vida media de aproximadamente 36 horas. La doxorrubicina se elimina principalmente por excreción biliar en forma de producto inalterado y metabolitos (40 a 50% de la dosis en 7 días). La excreción urinaria es insignificante (aproximadamente el 10% de la dosis, principalmente como producto inalterado).

La glicoproteína P disminuye la actividad de la doxorrubicina eliminándola activamente de las células tumorales.

Indicaciones, dosis e información práctica

Las indicaciones de las antraciclinas son principalmente leucemias y linfomas. La doxorrubicina también se usa en el tratamiento de sarcomas óseos (osteosarcoma y sarcoma de Ewing) en combinación con otros fármacos antineoplásicos.

Indicaciones

La doxorrubicina se usa en:

• carcinomas de mama;
• sarcomas de huesos y tejidos blandos;
• Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin;
• tumores sólidos en niños;
• cáncer de pulmón;
• leucemias agudas y crónicas;
• cánceres de vejiga, ovario, estómago.

Dosis

La dosis promedio es de 40 a 75  mg · m -2  por ciclo.

Cada ciclo está separado del anterior por un intervalo de tres a cuatro semanas. Los ciclos se repiten hasta una dosis total máxima de 550  mg · m -2 .

Informaciones prácticas

La dosis de doxorrubicina se administra durante un mínimo de 3 a 5 minutos a través del tubo de una infusión intravenosa de solución isotónica de cloruro de sodio o solución de glucosa al 5%:

•  o todos a la vez;
•  ya sea dos veces durante el día;
•  o repartir en 2 o 3 días.

No es necesaria una infusión prolongada, ya que puede configurarse poco antes de la administración de doxorrubicina y detenerse unos minutos después.

Contraindicaciones, precauciones de uso y efectos adversos.

Contraindicaciones

Este medicamento está contraindicado en las siguientes situaciones:

•  embarazo y lactancia;
•  toxicidad cardíaca inducida por otra antraciclina o dosis acumulativas máximas obtenidas para otra antraciclina;
•  combinación con la vacuna contra la fiebre amarilla.

Este medicamento generalmente no se recomienda:

•  en sujetos con enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca establecida. La insuficiencia coronaria no es una contraindicación si está controlada y no se complica con un marcado deterioro de la función del ventrículo izquierdo;
•  en asociación con :
  • vacunas vivas atenuadas,
  • fenitoína o fosfenitoína.

Precauciones de empleo

Es fundamental reducir las dosis en sujetos con insuficiencia hepática grave (bilirrubina o transaminasas elevadas): en estos sujetos, de hecho, los niveles sanguíneos de doxorrubicina y la vida media plasmática de este producto están aumentados, por lo que aumentan los efectos secundarios. (luego administre de 15 a 30  mg · m -2 cada cuatro semanas).

La administración de la dosis en una sola inyección reduce significativamente la incidencia de estomatitis.

Espaciar los ciclos en un intervalo de tres o cuatro semanas permite la reparación de las células sanguíneas y las células inmunocompetentes.

El respeto de la dosis total máxima de 550  mg · m -2  limita la aparición de miocarditis congestiva.

Es obvio que no obstante es necesario monitorizar antes de cada ciclo, el hemograma y realizar una exploración cardíaca periódica con exploración clínica, ecografía y / o ventriculografía isotópica, especialmente en el caso de la radioterapia torácica.

La citólisis provoca hiperuricemia que debe controlarse y prevenirse.

Efectos indeseables

Es una de las cuatro moléculas del protocolo CHOP , pero debido a su cardiotoxicidad, no se usa en sujetos con antecedentes de enfermedad cardíaca:

• Toxicidad cardíaca aguda: que ocurre dentro de las 48 horas, pueden aparecer alteraciones en el ECG, la mayoría de las veces sin traducción clínica;
• Toxicidad cardíaca crónica: relacionada con la dosis acumulada administrada (si la dosis es superior a 550  mg · m -2 , que puede progresar a insuficiencia cardíaca congestiva);
• insuficiencia de la médula ósea (neutropenia, anemia, trombocitopenia);
• síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda secundaria al tratamiento (mayor incidencia de la esperada si se combina con inhibidores de topoisomerasa II de leucemia tipo LAM 2, LAM 3, LAM 4 después de una latencia de 1 a 3 años);
• extravasación con riesgo de necrosis;
• alopecia (90% de los casos), reversible al suspender el tratamiento;
• náuseas, vómitos, estomatitis;
• amenorrea, azoospermia;
• decoloración rojiza de la orina durante 48 horas.

Galénicos y nombres comerciales

La forma clásica de doxorrubicina tiene el nombre comercial de Adriamicina.

Fórmula liposomal

Doxil es doxorrubicina liposomal encapsulada y pegilada producida por el laboratorio Ben Venue en los Estados Unidos.

Myocet es doxorrubicina liposomal no pegilada producida por Enzon Pharmaceuticals para Cephalon.

Química

La solución de doxorrubicina es transparente y roja. Además, esta molécula tiene propiedades fluorescentes (excitación alrededor de 480  nm / verde - emisión alrededor de 595  nm / amarillo ). Gracias a estas propiedades colorimétricas, la doxorrubicina es un muy buen modelo de molécula terapéutica para la investigación. De hecho, el color rojo permite evaluar la concentración de la molécula diluida en solución mediante espectrofotometría UV (también posible por fluorescencia). La fluorescencia, por su parte, permite determinar la localización de la molécula en células vivas, por ejemplo mediante microscopía de fluorescencia.

Síntesis

Está hecho de daunorrubicina .

Diverso

Forma parte de la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (lista actualizada en abril de 2013).

Notas y referencias

1. masa molecular calculada de "  pesos atómicos de los elementos 2007  " en www.chem.qmul.ac.uk .
2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, "  Evaluations Globales de la Carcinogenicité pour l'Homme, Groupe 2A: Probablement Carcinogens pour les Humans  " , en http://monographs.iarc.fr , IARC,16 de enero de 2009(consultado el 22 de agosto de 2009 )
3. Arcamone F, Penco S. y Vicario GP. (1980). La patente de EE.UU. n o  4.211.864. Washington, DC: Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU. en worldwide.espacenet.com
4. (en) Karukstis KK, EH Thompson, JA Whiles, Rosenfeld RJ, "  Descifrando la firma de fluorescencia Daunomicina y doxorrubicina  " , Química biofísica , vol.  73, n o  3,1998, p.  249-263. ( PMID  9700924 )
5. (in) Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS, lista 18 , abril de 2013

enlaces externos

• Página específica en la base de datos de productos farmacéuticos (Canadá)
• Compendio suizo de medicamentos: especialidades que contienen doxorrubicina
• Página específica en el Directorio comentado de medicamentos , del Centro Belga de Información Farmacoterapéutica
• Página específica sobre Vidal .fr